ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

Chuyên ngành

: Hóa Hữu Cơ

Mã số

: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng


3.1.4. Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene ..................................... - 32 3.1.5. Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và βnitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ. ....................................................................... - 33 -


2.1.6. Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene.................... - 34 3.2. Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde................... - 37 3.2.1. Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3carbaldehyde....................................................................................................... - 37
3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc
tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG).................................................... - 39 3.2.3. Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde........................ - 41 KẾT LUẬN .............................................................................................................. - 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... - 45 PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ .................................................................................... - 47 -


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
ESI: electron-spray ionization
EWG: electron withdrawing group
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
IR: phổ hồng ngoại
MS: phổ khối lượng
NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân
TLC: sắc ký lớp mỏng
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine

-7-


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Hình 1 – 2H-chromene
Hình 2 – Pichromene
Hình 3 – Precocene I & II
Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae
Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng
Hình 6 – Daurichchromenic acid
Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và
cinamaldehyde
Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid
Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde
Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3carbaldehyde


MỞ ĐẦU
2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn
hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1).

Hình 1. 2H-chromene
Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [14].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene còn được biết tới như là chất
chống ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là acid
daurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4]. Gần đây,
pichromene (hình2) cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị
bệnh ung thư máu [5]. Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa
sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và
triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng.

Hình 2. Pichromene
Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung
thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng
hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước
đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam. Nghiên cứu của tôi nhằm
mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho




hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp. Một tính chất quan trọng
của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham
gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học. Dưới đây là vài đại
điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó.

Hình 5. Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]
Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm
thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong


phòng thí nghiệm. Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6],
những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT 1A
cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7]. Năm 2003, Ishikawa và cộng
sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B
và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng
oxo-Michael nội phân tử [8]. Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã
tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên
cứu trong việc chống virus HIV [3]. Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid
liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9].

Hình 6. Daurichromenic acid
Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood,
pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã
được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu
các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Tiến hành thí
nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển
của tế bào ung thư mà không gây độc. So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống
ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt
hơn. Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư.

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với
các nhóm chức hút electron được tiến hành. Năm 1996, Kaye et al. thực hiện phản ứng
của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau. Tác giả cho rằng
cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman.
Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho
hiệu suất tốt hơn. Gần đây hơn, Ravichandranet al. thực hiện lại phản ứng trong nước,
tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được
chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11].

Sơ đồ 3. Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước
Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene.
B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là
pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với
nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12].

Sơ đồ 4. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ
Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al. có đưa ra một hướng tổng hợp
trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11]. Vài xúc tác acid và
base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất.
Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với


hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi. Phản ứng
này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão
hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử. Sản phẩm enamine được tạo thành
sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một
chromene bất đối.

Sơ đồ 5. Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson
Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al. và Wang et al.

mẫu ban đầu rất phức tạp.

Sơ đồ 8. Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene


1.2.4. Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines

Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng
hợp rất mới cho 2H-chromene[15]. Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành
bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone
trong dung môi không phân cực và không chứa proton. Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ
trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9).

Sơ đồ 9. Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt
1.2.5. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng
potassium vinyltrifluoroborate[16]. Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho
ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3. Phản ứng được thực
hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80 oC cho hiệu suất từ 50 đến
90% (sơ đồ 10).

Sơ đồ 10. Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate


1.2.6. Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3- dienoate

Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng
hơn.


với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 và TBAB dưới tác động của vi sóng
140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K 2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi
ba vào trong một khoảng thời gian ngắn. Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết
hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion
carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene).

Sơ đồ 12. Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việc sử dụng lò vi sóng
Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp 2,2dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng. Nguyên liệu ban đầu là 2,4-


dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản
ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ 13. Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng
1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác
1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran
Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu một
phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khử
điện hóa. Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khử
trong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate.
Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt
và có sự mở vòng. Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao.

Sơ đồ 14. Tổng hợp bằng điện hóa của 2, 2-dimethylchromene
1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene
Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện
từ chromene. Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho ra 2-bis(perfluoroalkyl)-2Hchromenes. Phản ứng loại này phụ thuộc rất nhiều vào kích cỡ nhóm R.


1.3. Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene


Sơ đồ 18. Phản ứng của hợp chất caronyl và 3-nitro-2H-chromene
Do có liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene dễ dàng tham gia các phản ứng
thế ở vị trí C3. Trong báo cáo của B.C.Das et al. [3+2] sự đóng vòng của 3-nitro-2phenyl-2H-chromene dưới xúc tác sodium azide cho ra đồng phân triazole (Sơ đồ 19)
[12]. Trong bài báo tương tự, sự chuyển hóa nhóm –CHO thành đồng phân triazole
cũng đã được đề cập tới.


Sơ đồ 19. Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene.
1.5. Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene
Như đã đề cập ở trên, 2H-chromene có nhiều trong các hợp chất chứa nhiều hoạt
tính sinh học quan trọng trong các lĩnh vực hóa sinh, điều chế thuốc, y tế và dược
phẩm. Ví dụ, daurichromenic acid [3] và calanolide A [8] có khả năng kháng lại virus
HIV. Pichromene được ứng dụng trong phòng chống bệnh ung thư máu. Tephrosine,
acronycine và calanone có tác dụng rất tốt trong ức chế các khối u ác tính. Robustic
acid, rottlerin và warangalone có tác dụng ức chế protein kinase [5]. Do đó, việc tổng
hợp 2H-chromene luôn được quan tâm và có một vị trí quan trọng trong hóa học hữu
cơ. Mặc dù đã có hàng ngàn bài báo cáo về tổng hợp các hợp chất này nhưng vẫn chưa
có một con đường chung tổng hợp chúng.
Pichromene và dẫn xuất hiện nay được coi là những chất chống ung thư máu rất
tốt. Vì vậy, việc tổng hợp chúng là rất cấp thiết trong việc giảm giá thành điều trị bệnh
ung thư máu ở Việt Nam cũng như các quốc gia khác. Nghiên cứu của tôi cũng nhằm
mục đích đưa ra một con đường tổng hợp chung 2H-chromene với có chứa các nhóm
hút electron EWG (-NO2, -CHO) ở vị trí C3 bằng các xúc tác hữu cơ.


Chương 2 – THỰC NGHIỆM
2.1. Nguyên liệu và phương pháp

- Tất cả các chất phản ứng (benzaldehyde và dẫn xuất, salicylaldehyde và dẫn xuất,