BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ
CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM
TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
-----***-----

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ
CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM
TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế
- GS.TSKH. Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch Học viện Quân y
- PGS.TS. Lê Văn Đông - Chủ nhiệm Bộ môn Độc học - Phóng xạ Quân sự, nguyên Phó Chủ
nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y
- PGS.TS. Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Dược Huế
- TS. Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế
- Quý Thầy Cô trong và ngoài Học viện Quân y
- Những người Thầy và các nhà Khoa học trong và ngoài nước
- TS. Nguyễn Văn Hòa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Công cộng - Trường Đại học Y - Dược Huế
- Quý đồng nghiệp cùng quý bệnh nhân đã trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào công trình này
Đã tận tình giúp đỡ, chỉ dẫn, hiệu chỉnh, cung cấp những tài liệu quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi
trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận án.
Đặc biệt, tôi xin tỏ lòng tri ân đến PGS.TS. Nguyễn Ngọc Minh - nguyên Giám đốc Trung
tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế và TS. Nguyễn Đặng Dũng - Chủ nhiệm Bộ
môn Miễn dịch - Học viện Quân y là hai Thầy hướng dẫn khoa học đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, thực hiện và hoàn thành Luận án.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thân trong gia đình, công ơn sinh thành
của cha mẹ, đặc biệt vô cùng biết ơn hai mẹ hiền, vợ và hai con đã hết lòng hy sinh, động viên và tạo mọi điều kiện
thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành Luận án.
Hà nội, ngày 12 tháng 9 năm 2014
Đồng Si˜ Sằng


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng
tôi, các số liệu và kết quả trình bày trong luận án này là trung
thực, chính xác và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.
Tác giả luận án

5

xét nghiệm theo dõi miễn dịch
1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA

8

CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT
1.2.1. Ảnh hƣởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm

8

toàn thân
1.2.2. Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

13

1.2.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

18

1.3. THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG

22

VIÊM
1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm

22


31

1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc

34

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

36

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

36

2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu

36

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

36

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ

36

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

37


63

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

64

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

64

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng

64

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

65

3.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ
MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
CẬN LÂM SÀNG

70


3.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

70

3.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

89

chứng đáp ứng viêm toàn thân
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

92

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

92

4.1.1. Đặc điểm lâm sàng

92

4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

95

4.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI

99

LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM
SÀNG
4.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

99

4.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

đáp ứng viêm toàn thân
KẾT LUẬN

126

KIẾN NGHỊ

128

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC (xin tham khảo ở file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục)


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt
1

BC

Bạch cầu

2

BCTT

Bạch cầu trung tính

Fresh frozen plasma (huyết tƣơng tƣơi đông lạnh)

8

GC

Glucocorticoid

9

I/R

Ischemia / reperfusion injury
(tổn thƣơng thiếu máu cục bộ / tái tƣới máu)

10

ICU

Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp cứu)

11

IL

Interleukin

12

IκB


MP

Methylprednisolone

18

NF-κB

Nuclear factor - κB

19

NKH

Nhiễm khuẩn huyết (sepsis)

20

OR

Odds ratios (tỷ suất chênh)


Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt
21

ROC


TNF

Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

27

TOF

Tetralogy of Fallot (tứ chứng Fallot)

28

Treg

Regulatory T cell (tế bào lympho T điều hòa)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên Bảng

Trang

1.1.

Các giai đoạn đáp ứng viêm

19

48

2.4.

Hệ thống điểm suy tạng

49

3.1.

Đặc điểm chung trƣớc phẫu thuật

64

3.2.

Đặc điểm chung trong phẫu thuật

65

3.3.

Phân suất tống máu thất trái trƣớc và sau phẫu thuật

65

3.4.

Các biến số hồng cầu trƣớc và sau phẫu thuật


71

3.10. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến

71

cứu (test U Mann Whitney)
3.11. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật (test Wilcoson)

72

3.12. IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật của các nhóm SIRS và MODS ở

74

nhóm tiến cứu
3.13. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 trƣớc phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

74

3.14. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

75

3.15. Đặc điểm chung về sốt ở nhóm tiến cứu

76


Bảng


83

suy tạng
3.23. Sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật

84

3.24. Máu và chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL)

84

3.25. Đặc điểm chảy máu sau phẫu thuật

85

3.26. Dẫn lƣu ngực sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

86

3.27. Hội chứng cung lƣợng tim thấp

86

3.28. Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

87

3.29. Thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và thời gian nằm viện


Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Tỷ lệ bệnh nhân tứ chứng Fallot theo giới

64

3.2.

Chiều hƣớng biến đổi IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu

72

thuật theo trung vị
3.3.

Phân nhóm nồng độ IL-6 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

73

3.4.

Phân nhóm nồng độ IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

73

3.5.


Các biến chứng liên quan đến SIRS

82

3.11.

Dẫn lƣu ngực 6 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

85

3.12.

Thời gian nằm hồi sức

88


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
1.1.

Tên sơ đồ
Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn

Trang
10

ngoài cơ thể và phẫu thuật
1.2.


Sự tiến triển của đáp ứng viêm

21

1.8.

Mô hình tổn thƣơng đối với SIRS, CARS và MODS

22

2.1.

Sơ đồ nghiên cứu

40

2.2.

Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lƣợng

57


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tứ chứng Fallot là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim bẩm sinh có
tím, chiếm tỷ lệ từ 3,5 - 7 % trong tất cả bệnh tim bẩm sinh. Nếu không đƣợc
điều trị, tứ chứng Fallot có thể dẫn đến nhiều biến chứng. Hiện nay, phẫu thuật

cấp cứu. Do đó, các liệu pháp hƣớng đến điều hoà hội chứng đáp ứng viêm
toàn thân hoặc ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù sẽ có lợi hơn
việc điều trị hội chứng suy đa tạng khi nó đã xảy ra [58], [107], [171], [199].
Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lƣợc điều trị bao gồm các
chiến lƣợc dựơc lý và kỹ thuật đã đƣợc khuyến cáo [46], [182]. Trong số các
thuốc, glucocorticoid là thuốc chống viêm đƣợc ƣu tiên chọn lựa, trong đó
dexamethasone và methylprednisolone là hai thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất.
Mặc dù sử dụng glucocorticoid trong phẫu thuật tim đang là vấn đề bàn cãi
nhƣng việc sử dụng glucocorticoid trƣớc phẫu thuật đã đƣợc chứng tỏ có tác
dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức năng tạng sau phẫu thuật và các
kết quả lâm sàng [38], [95], [130], [182].
Qua thực tế công tác, chúng tôi nhận thấy mặc dù đã có nhiều cải tiến
về kỹ thuật phẫu thuật và điều trị hậu phẫu nhƣng nhóm tứ chứng Fallot biểu
hiện chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trƣờng hợp [21], một số
trƣờng hợp theo dõi hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong. Vì vậy, để góp phần
dự phòng các biến chứng sau phẫu thuật ở bệnh nhân tứ chứng Fallot đƣợc
phẫu thuật sửa chữa toàn phần, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid
trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu
thuật sửa chữa toàn phần” với hai mục tiêu:
1. Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau
phẫu thuật sửa chữa toàn phần.
2. Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn
thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần.


3
CHƢƠNG 1


+ Cầm máu: mức độ bất thƣờng huyết học ở bệnh TBS có tím tỉ lệ với
mức độ đa hồng cầu, khi hematocrit > 60% thƣờng có bất thƣờng cầm máu.
Các rối loạn này có thể dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật [25], [119].
- Các bất thường khác: bệnh TOF còn nhiều bất thƣờng khác trên sinh
hóa, X quang, điện tâm đồ, ... [2], [42], [48].
1.1.1.4. Tiến triển tự nhiên của bệnh tứ chứng Fallot và điều trị
- Tiến triển tự nhiên: nếu không đƣợc điều trị, TOF có thể dẫn đến nhiều
biến chứng do hậu quả của shunt phải - trái và tỷ lệ tử vong cao do cơn thiếu
oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối [2], [42], [48].
- Điều trị:
+ Bệnh TOF có thể đƣợc điều trị bằng nội khoa, các thủ thuật nội tim
mạch, phẫu thuật tạm thời cầu nối chủ - phổi, ... Tuy nhiên, phẫu thuật sửa
chữa toàn phần là biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh TOF [2], [35], [157].
+ Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng của bệnh. Một số tác giả khuyến
cáo chỉ định phẫu thuật sửa chữa toàn phần ở mọi lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh.
Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối ƣu từ 3 - 6 tháng [35], [157].
+ Mục đích của phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF là đóng lỗ thông
liên thất và mở rộng đƣờng ra thất phải bằng miếng vá màng ngoài tim [42].
+ Phƣơng pháp phẫu thuật: mở thất phải là phƣơng pháp chuẩn, tuy
nhiên những cải tiến của đƣờng mở nhĩ phải/động mạch phổi đã mang lại hiệu
quả đối với những kết quả sớm và trung hạn (middle-term) và giảm các nguy
cơ dài hạn của đƣờng mở thất phải (hình 2 - phụ lục 2) [35], [42].
Việc chọn đƣờng phẫu thuật tùy vào đặc điểm bệnh nhân và quyết định
của phẫu thuật viên [25], [32]. Tuy nhiên, ngƣời ta đã nhấn mạnh điều quan
trọng là diễn biến kết quả theo thời gian và sẽ rõ hơn nếu theo dõi dài hạn vì


5
những kết quả ngay sau phẫu thuật không khác biệt về mặt thống kê giữa hai
phƣơng pháp phẫu thuật mặc dù phƣơng pháp mở nhĩ phải/động mạch phổi có

1.1.2.1. Đại cương về hệ miễn dịch
Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên và thích ứng tác động qua lại ở nhiều
mức độ và liên hệ mật thiết với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107].
Chấn thƣơng và đại phẫu nhƣ phẫu thuật tim mở có ảnh hƣởng nặng nề
đối với hệ MD, làm mất tính đồng bộ với biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng.
Sau pha tiền viêm đầu tiên là pha ức chế MD qua trung gian hệ MD thích ứng
[78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn
thƣơng và các yếu tố nội tại nhƣ tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78].
1.1.2.2. Đặc điểm miễn dịch ở bệnh tim bẩm sinh
- Đặc điểm miễn dịch trước phẫu thuật
+ Đặc điểm chung: trẻ bị TBS nhạy cảm với nhiễm trùng, nhất là
đƣờng hô hấp. Tế bào lympho T hỗ trợ (Th) giảm và tế bào T ức chế tăng ở
bệnh TBS. Tế bào B tăng ở nhóm TBS có tím [2], [48], [106].
+ Những thay đổi về cytokine ở bệnh tim: nồng độ interleukin (IL)-6
trƣớc phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn tuổi. Sự tổng hợp IL-6, yếu tố
hoại tử u (TNF)-α và IL-10 cũng nhƣ sự chuyển dịch vị trí yếu tố phiên mã
NF-κB trong cơ tim ở một số trẻ TBS cho thấy có sự hoạt hóa viêm cơ tim
trƣớc phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở ở trẻ sơ
sinh và trẻ lớn dƣờng nhƣ có cùng mức độ [33].
- Đặc điểm miễn dịch sau phẫu thuật
Trẻ phẫu thuật tim mở thƣờng bị cắt một phần hoặc toàn bộ tuyến ức
[25], [77], [110]. Đáp ứng MD dịch thể và tế bào bị ức chế sau hầu hết các thủ
thuật ngoại khoa. Phẫu thuật tim mở gây ra nhiều biến đổi MD hơn bất kỳ các
phẫu thuật khác do chấn thƣơng phẫu thuật nặng nề, THNCT và tình trạng ức
chế MD ở những bệnh nhân này [140].
+ Đặc điểm miễn dịch sớm sau phẫu thuật: ức chế MD tạm thời và mất
cân bằng Th1/Th2 với sự chuyển hƣớng Th2 [46]. Giảm globulin MD sau
phẫu thuật tim mở có thể do tạo phức hợp MD với nội độc tố máu hoặc do