1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN TUẤN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN,
ACID FOLIC VÀ VITAMIN B12 HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


2
HÀ NỘI - 2017
[1-17]
[33-47]

[18-32]

[48-64 ]
[65-82]
[83-98 ]
[74, 99-124]
[125-137]
[138-147]

MỤC LỤC

Ac
Accuracy (độ chính xác)
BN
Bệnh nhân
CBS
Cystathionin beta-synthase
CLVT
Cắt lớp vi tính
CMN
Chảy máu não
CS
Cộng sự
ĐQN
Đột quỵ não
ĐQNMN
Đột quỵ nhồi máu não
FMD
flow-mediated dilation
HA
Hcy
MRI
NHANES

(Sự giãn nở trung gian của dòng)
Huyết áp
Homocystein
Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)
National Health And Nutrition Examination Survay

NHEFS

Sp
SSDB

rối loạn thần kinh quốc gia)
Nhồi máu não
Negative Predictive Value (giá trị tiên đoán âm)
Positive Predictive Value (giá trị tiên đoán dương)
Sensitive (độ nhậy)
Số lượng
Specificity (độ đặc hiệu)
Saudi Stroke Data Bank

TB
TIA

(Ngân hàng dữ liệu đột quỵ Saudi)
Trung bình
Transient Ischemic Attack

TL
TOAST

(Cơn thiếu máu não cục bộ thoảng qua)
Tỷ lệ
Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treament


27.

UCSD

Tên biểu đồ

Trang


7
DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

ĐẶT VẤN ĐÊ
Đột quỵ não (ĐQN) gây tử vong đứng thứ ba sau bệnh tim mạch và ung
thư, là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế. Theo Go A.S. và CS (2013), hàng
năm ở Mỹ có 795.000 người bị đột quỵ, khoảng 610.000 bị đột quỵ lần đầu và
185.000 người bị đột quỵ tái diễn. Tỷ lệ tử vong do ĐQN năm 2009 là
38,9/100.000 dân, chi phí điều trị là 38,6 tỷ đô la Mỹ [73].
Đột quỵ não được chia thành hai thể lớn là đột quỵ nhồi máu não
(ĐQNMN) và đột quỵ chảy máu não (CMN). Đột quỵ NMN chiếm khoảng

[107], [138]. Ở Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcy
huyết tương trên bệnh nhân tim mạch và ĐQN. Tuy nhiên, chưa có nghiên
cứu nào đánh giá nồng độ acid folic, vitamin B12 huyết tương và mối tương


9
quan với Hcy ở bệnh nhân NMN. Để có căn cứ điều trị bổ sung acid folic và
vitamin B12 dự phòng ĐQN ở người Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu nồng độ
homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu
não” được thực hiện với ba mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhồi máu não
giai đoạn cấp.
2. Đánh giá nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương
ở bệnh nhân nhồi máu não và nhóm chứng.
3. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và
vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về đột quỵ não
1.1.1. Định nghĩa và phân loại đột quỵ não
1.1.1.1. Định nghĩa
Đột quỵ não hay còn gọi là tai biến mạch máu não là một hội chứng
thiếu sót chức năng não, thường là khu trú hơn lan tỏa, xảy ra đột ngột, tồn tại
quá 24 giờ hoặc gây tử vong, loại trừ nguyên nhân do chấn thương sọ não
[10], [34].


10
Đột quỵ nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bị

92,9% [30].
Nguyễn Văn Thắng (2007), nghiên cứu dịch tễ học tại Hà Tây cho thấy
tỷ lệ mới mắc 33,0/100.000 dân, tăng theo tuổi, nam 39,8/100.000 dân, nữ
giới 26,9/100.000 dân; tỷ lệ hiện mắc 169,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 15,125,5/100.000 dân [35].
Nghiên cứu về dịch tễ học tỉnh Khánh Hòa (2007-2008) của Trịnh Viết
Thắng (2011), kết quả: tuổi trung bình đột quỵ não là 64,95 ± 11,5; tỷ lệ hiện
mắc 294,7/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc là 96,2/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là
43,8/100.000 dân và tỷ lệ tử vong trên mắc đột quỵ não là 11,2% [36].
Nghiên cứu về dịch tễ học ĐQN tại Nghệ An của Dương Đình Chỉnh
(2012) cho thấy: tỷ lệ hiện mắc 355,9/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc bất kỳ là
459,4/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc năm 2007-2008 là 104,7/100.000 dân, tỷ lệ
tử vong là 65,1/100.000 dân và tỷ lệ tử vong trên mắc là 14,2% [5].


12
1.1.2.2. Dịch tễ học đột quỵ não ở nước ngoài
Nghiên cứu của Feigin V.L. và CS (2014), các tác giả đã sử dụng dữ liệu
từ nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2010 (Global Burden of
Diseases = GBD), để đưa ra dữ liệu về gánh nặng đột quỵ theo từng vùng và
toàn cầu trong giai đoạn 1990-2010. Tổng hợp từ 119 nghiên cứu (58 nghiên
cứu từ các nước có thu nhập cao và 61 từ các nước có thu nhập thấp và thu
nhập trung bình). Từ năm 1990 đến năm 2010, tỷ lệ mắc đột quỵ chuẩn hóa
theo tuổi giảm đáng kể 12% (95% CI 6-17%) ở các nước có thu nhập cao, và
tăng 12% (-3 đến 22%) ở quốc gia thu nhập thấp và thu nhập trung bình. Tỷ lệ
tử vong giảm đáng kể trong cả quốc gia có thu nhập cao (37%, 31-41%) và
những nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình (20%, 15-30%). Trong
năm 2010, con số tuyệt đối của những người bị đột quỵ lần đầu là 16,9 triệu,
người bị đột quỵ sống sót (33 triệu), tử vong liên quan đột quỵ (5,9 triệu).
Năm 2010, có 5,2 triệu (31%) người đột quỵ là ở trẻ em (tuổi
Tỷ lệ ở

Tỷ lệ ở

nam

nữ

Nga
Phần Lan

Thụy Điển

*Nguồn: theo Thorvaldsen P. và CS (1997) [132].

Theo Go A.S. và CS (2013), thống kê về bệnh tim mạch và ĐQN trên
người Mỹ, dữ liệu thống kê năm 2010 cho thấy có 6,8 triệu người Mỹ trên 20
tuổi bị đột quỵ, tỷ lệ hiện mắc giai đoạn 2007-2010 là 2,8%. Với tuổi trên 18
thì nam giới có 2,7% và nữ giới 2,6% tiền sử ĐQN. Đột quỵ NMN gặp tỷ lệ
87%, CMN là 10%, xuất huyết dưới nhện 3%; tỷ lệ NMN thầm lặng từ 6-


14
28%. Tỷ lệ hiện mắc bệnh ĐQNMN lần đầu ở người da trắng là 0,88/1000
người, người da đen là 1,91/1000 người và người gốc Tây Ban Nha là
1,49/1000 người. Tỷ lệ đột quỵ có XVĐM nội sọ ở người da đen cao hơn
người da trắng 5,85 lần; người gốc Tây Ban Nha cao hơn người da trắng 5,0
lần [73].
Đột quỵ não nằm trong 4 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong của các
nước ASEAN, tỷ lệ tử vong ở một số nước: Thái Lan tỷ lệ tử vong là

n=752

TL%

TL%

TL%

TL%

TL%

TL%

71,0

80,0

78,0

71,0

90,0

97,0

n=1000 n=500 n=454


15

16,0

19,0

13,0

23,0

18,0

27,0

16,0

Tắc mạch do tim

14,0

16,0

27,0

14,0

22,0

29,0

Không xác định


5,0

10,0

3,0

Loại đột quỵ

Nhồi máu ổ
khuyết

SSDB

UCSD Mayo

n=1000 n=500 n=454

*Nguồn: theo MehmetA.T. và CS (2004)[104]

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não
Yếu tố nguy cơ (risk factor) của ĐQN là những đặc điểm của một cá thể
hoặc một nhóm cá thể, có liên quan tới khả năng mắc đột quỵ cao hơn một cá thể
hoặc một nhóm cá thể khác không có các đặc điểm đó [6].
Việc phát hiện và khống chế các YTNC là một khâu chủ chốt trong chiến
lược dự phòng ĐQN. Tỷ lệ ĐQN tăng ở nhóm người có YTNC. Có thể tác động
lên các YTNC bằng chế độ ăn uống, tập luyện, tổ chức cuộc sống hợp lý, dùng
thuốc dự phòng. Các YTNC lại có tác dụng riêng rẽ từng YTNC hoặc phối


16

5. Giảm vận động
5. Rối loạn lipid máu
6. Chế độ ăn
6. Rối loạn đông máu
7. Tăng homocystein
7. Liệu pháp
8. Đái tháo đường
hormon
9. Migraine
10. Nhiễm khuẩn
8. Stress
11. Ngừng thở khi ngủ
9. Yếu tố kinh tế xã
12. Bệnh thận
hội
13. Bệnh động mạch
14. Bệnh khác
10. Sự tương tác
nhiều yếu tố khác
nhau.
*Nguồn: theo Lindgren A. (2014) [99]


17
Bảng 1.4: Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của đột quỵ
thiếu máu não trong cộng đồng

Yếu tố nguy cơ

Thường gặp (%)

Hẹp động mạch cảnh (50%)

2-8

2

Uống rượu say trên 5lần/ngày

2-5

1,6

1

5 – 17

Tăng huyết áp
Cholesterol máu > 6,2 mmol/L

Rung nhĩ

*Nguồn: theo Straus S.E. và CS (2002) [127]

Một số yếu tố nguy cơ chính có thể thay đổi được:
- Tăng huyết áp: tăng huyết áp (HA) được coi là nguy cơ hàng đầu trong
cơ chế bệnh sinh của đột quỵ não. Tăng HA lâu dài gây tổn thương thành
mạch, hình thành các mảng xơ vữa, tạo huyết khối tắc mạch, tạo thành các
phình nhỏ trong não, dễ gây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não và
các rối loạn khác. Nếu HA tâm thu 140-159 mmHg và HA tâm trương 90-94
mmHg thì 50% gia tăng nguy cơ đột quỵ não [18], [19]. Khi tăng HA tâm thu

RR là 2. Một nghiên cứu cho thấy hút thuốc lá có nguy cơ cao với đột quỵ
thiếu máu ở người trẻ và nguy cơ tăng hơn ở phụ nữ so với nam giới. Tăng
nguy cơ đột quỵ gấp hai lần với người hút thuốc lá nặng (hút >40 điếu thuốc/
ngày) so với người hút thuốc nhẹ (dưới 10 điếu thuốc/ ngày) [104], [116].
Cơ chế của đột quỵ liên quan đến thuốc lá thì phức tạp và đến nay còn


19
chưa hiểu biết đầy đủ. Nhưng cơ chế chính đó là làm phát triển xơ vữa động
mạch. Hút thuốc lá làm tăng triglicerid, giảm HDL-cholesterol; gốc tự do
trong khói thuốc lá gây hậu quả oxy hóa LDL-cholesterol từ đó tăng quá trình
xơ vữa động mạch. Mặt khác thuốc lá còn làm tăng sự kháng insulin [104].
- Rối loạn chuyển hoá lipid: có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa
lipid và đột quỵ não. Khi cholesterol tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên
20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm HDL-cholesterol cũng làm tăng
nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có ĐQN. Mức HDL-cholesterol thấp và
triglycerid cao kết hợp với tăng HA sẽ làm gia tăng gấp đôi nguy cơ ĐQN.
Nghiên cứu HHS (Helsinski Heart Study,1997) trên 4.081 người tuổi 40 đến
55 điều trị gemifibrozil và giả dược, theo dõi trong 5 năm thấy hạ lipid máu
làm giảm 34% đột quỵ não [19], [21].
- Bệnh tim: rung nhĩ là YTNC mạnh của đột quỵ não, nguy cơ độc lập
gấp 5 lần với mọi lứa tuổi. Tần suất rung nhĩ xuất hiện ở người trên 65 tuổi là
5,9%, sau 55 tuổi thì tỷ lệ rung nhĩ tăng gấp hai lần. Tỷ lệ đột quỵ phụ thuộc
vào sự tăng rung nhĩ, từ 1,5% ở tuổi 50-59 và tăng lên 23,5% ở lứa tuổi 8089. Tỷ lệ nhồi máu não do bệnh van tim từ 15-20%, các huyết khối từ tim gây
nghẽn mạch não là 15-20% [19], [73]. Thuốc chống đông Warfarin làm giảm
68% nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ. Tỷ lệ đột quỵ hàng năm là 4,5% ở nhóm
bệnh và nhóm sử dụng warfarin là 1,4%, như vậy giảm nguy cơ đột quỵ
xuống 3,1% với p
tả. Homocystein thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi đang điều trị


21
methionin. Đến năm 1962, homocystein đã được nhận diện trong nước tiểu ở
một vài đứa trẻ chậm phát triển tâm trí. Một vài năm sau đó, người ta đã xác
định Hcy tăng rất cao trong nước tiểu và trong máu ở những bệnh nhân bị
thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyền cystathionin beta-synthase (CBS). Các
bệnh nhân bị thiếu hụt về mặt di truyền này đã được xác định do động mạch
bị xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch. Trên 50% bệnh nhân này bị bệnh tim
mạch tái phát và khoảng 25% tử vong trước tuổi 30 [67], [92], [117].
Homocystein là một acid amin chứa lưu huỳnh mà không được sử dụng
để tổng hợp protein. Thực phẩm chỉ chứa dấu vết của Hcy. Homocystein được
hình thành khi các tế bào chuyển hóa acid amin thiết yếu methionin. Nồng độ
Hcy trong tế bào là ổn định và bất kỳ dư thừa nào đều được vận chuyển ra
huyết tương. Rối loạn trao đổi chất trong tế bào dẫn đến phần lớn tăng nồng
độ Hcy máu. Homocystein trong tế bào thoái dáng thành cysteine qua đường
chuyển sulfur, thực hiện chủ yếu trong các tế bào gan và thận [67], [70].
Năm 1969, McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhân
này, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh,
và sự biến đổi của cầm máu. Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hoá cobalamin
về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt CBS, xơ cứng động mạch là phổ biến
mặc dù huyết khối chỉ nổi bật trong giai đoạn cuối. Các nghiên cứu dịch tễ
học trong quần thể đã chứng minh có sự kết hợp phổ biến giữa tăng Hcy máu
trung bình với bệnh mạch máu [92], [131].
- Cấu trúc phân tử của homocystein:
Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh trong cấu trúc phân tử,
được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin. Trong máu, phần lớn
homocystein gắn với protein tạo thành protein-homocystein disulfid (trên
80%), phần còn lại là homocystein tự do (1 đến 2%). Một phần homocystein

ở động vật và người. Homocystein máu có thể làm suy giảm chức năng mạch
máu thông qua các cơ chế bao gồm stress oxy hoá hoặc thay đổi methyl của tế
bào. Mặc dù tăng Hcy máu trung bình có thể điều trị hiệu quả bằng cho uống
acid folic và vitamin nhóm B [53].

Sơ đồ 1.1: Tổn thương nội mạc do homocystein, chất bảo vệ oxyt nitơ
*Nguồn: theo Filip C. và CS (2012)[70].

(Hcy ức chế một số yếu tố tốt và kích thích một số yếu tố gây hại như ảnh
hưởng của quá trình huyết khối, co thắt mạch. Mô tả yếu tố hoạt động tổ chức
tPA, ADMA tương ứng với dimethyl Arginin không đối sứng)
Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc
mạch máu. Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do LDLcholesterol, các gốc tự do, tăng huyết áp, đái tháo đường, homocystein, hoặc
các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn nhân trong máu và lympho T dính
chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và thường di trú dưới
nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại thực
bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương
được gọi là giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá
hướng động từ các tế bào nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng


24
sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, từ đó hình thành
một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội mạc mạch máu bị tổn
thương và giải phóng các yếu tố hóa hướng động và tiếp tục phát triển vữa xơ.
Từ mảng tổn thương XVĐM có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể
gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ [50], [53],
[131].
LDL


viêm
- Trạng thái tiền
RL đông máu
- Trạng thái tiền
fibrin
- Giảm tính thấm

Đảo lộn chu
kỳ tế bào

Lão hóa sớm

Thoái hóa
mạch máu

Chết theo
chương trình

Sơ đồ 1.2: Quá trình rối loạn chức năng tế bào nội mô
*Nguồn: theo Goligorsky M. S. (2005)[74].

Adachi H. và CS (2000), muốn xem tăng Hcy máu có phải là một YTNC
độc lập gia tăng độ dày thành lớp áo trong, lớp áo giữa lan rộng ở động mạch
cảnh hay không? Đã tiến hành một cách ngẫu nhiên quần thể có thói quen ăn
uống khác nhau trong số 1.111 trường hợp (452 nam, 659 nữ), tuổi trung bình
(63 ± 10 năm), kết luận rằng tăng nồng độ Hcy máu TB của người Nhật ở
phía Tây là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành động mạch cảnh (bao


25