Header Page 1 of 148.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ KIM CHI

NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ
GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN
CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã số: 62.72.04.05
TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội, năm 2015

Footer Page 1 of 148.


Header Page 2 of 148.

Công trình được hoàn thành tại : …………………………………..
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung
Phản biện 1 : …………………………………………..
Phản biện 2 : …………………………………………..
Phản biện 3 : …………………………………………..
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp
tại : …………………………………………………...............

chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12.

3 
 

Footer Page 3 of 148.


Header Page 4 of 148.

4 
 

Footer Page 4 of 148.


Header Page 5 of 148.
A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM)
dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc
hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả
điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [2], [13]. Tại nhiều
nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid
(AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí,
được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như
nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … [1]. Với đặc tính diệt
khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi

2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
2.1 Mục tiêu của luận án
1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2.2. Nội dung luận án
- Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi với các
nội dung:
+ Xác định các thông số dược động học của AMK trên trẻ em
dưới 1 tuổi
+ Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy
cảm với AMK
+ Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
- Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại
bệnh viện Nhi Trung ương:
+ Đánh giá tính hiệu quả của qui trình TDM amikacin
+ Đánh giá tính an toàn của qui trình TDM amikacin
3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN
Trước thực tế vi khuẩn ngày càng phát triển tính kháng với
các kháng sinh trong đó có các AG, việc tăng liều dùng là rất cần
thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Song điều
quan trọng hơn là việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu
nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em. Luận án đã
áp dụng các nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói
riêng và có thể vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung
cho các AG hoặc các kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc
hiệu quả và an toàn.
2 
 


3 
 

Footer Page 7 of 148.


Header Page 8 of 148.
(TDM). Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến việc sử
dụng amikacin và TDM các kháng sinh nhóm AG ở trẻ em.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.

Bệnh nhân
Trẻ từ mới sinh cho tới 1 tuổi được chẩn đoán nhiễm khuẩn,

đang điều trị nội trú và có thời gian sử dụng AMK ≥ 3 ngày tại bệnh
viện Nhi Trung Ương.
Phân lớp để thử nghiệm:
- Trẻ sơ sinh (từ mới sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng và
có cân nặng ≥ 2,5kg.
- Trẻ từ 29 ngày đến 1 tuổi
2.1.2.

Vi khuẩn
Tất cả các chủng vi khuẩn được xác định kết quả cấy vi khuẩn

kỹ thuật EMIT (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), với
thuốc thử của hãng Siemens trên máy Beckman Coulter AU640, tiến
hành tại khoa Sinh hóa – bệnh viện Nhi TƯ.
Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t1/2) của AMK được
tính toán theo mô hình dược động học một ngăn tuyến tính bậc một
[4].
Nghiên cứu được tiến hành thông qua sự chấp thuận của HỘI
ĐỒNG ĐẠO ĐỨC - bệnh viện Nhi Trung Ương (xem phụ lục 4).
2.2.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp
nhạy cảm với AMK
Nghiên cứu cắt ngang trên 426 chủng vi khuẩn Gr (-) gây bệnh
thường gặp tại bệnh viện và có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với
amikacin được xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test.
Việc phân lập và xác định vi khuẩn gây bệnh và xác định MIC
AMK bằng phương pháp E-test được tiến hành theo các nguyên tắc
xét nghiệm vi sinh thường qui và được tiến hành tại khoa Vi sinh bệnh viện Nhi TƯ.
Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy cảm với amikacin: căn cứ
theo EUCAST 2011 [17]. Các vi khuẩn được đánh giá nhạy cảm với
amikacin nếu có MIC ≤ 8 µg/ml.
2.2.1.3. Xây dựng chế độ TDM amikacin bằng phương pháp mô
phỏng Monte Carlo
Sử dụng các thông số dược động học (ke, Vd) của bệnh nhân
để mô phỏng Cpeak tại mức liều TDM. Sử dụng dữ liệu Cpeak của bệnh
5 
 

Footer Page 9 of 148.


Header Page 10 of 148.

6 
 

Footer Page 10 of 148.


Header Page 11 of 148.
‐ Đánh giá tính hiệu quả của thử nghiệm TDM thông qua chỉ
số PTA và CFR theo phương pháp mô phỏng Monte Carlo. Error!
Reference source not found.
- Đánh giá tính an toàn của thử nghiệm TDM thông qua tỉ lệ
bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy (Ctrough < 2,5 µg/ml) và tỉ lệ bệnh
nhân xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận được xác định theo tiêu chuẩn
RIFLE [7].
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.

Xây dựng qui trình TDM AMK trên trẻ em dưới 1 tuổi

3.1.1.

Xác định các thông số dược động học của AMK

3.1.1.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân
Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân
1 tháng – 1 tuổi
Đặc điểm
Sơ sinh(N=32)
(N=43)
Tuổi

(N=32)

(N=43)

Cpeak

27,3 ± 7,8

32,2 ± 7,4

0,021

C6h

9,1 ± 3,7

5,0 ± 2,8

0,000

Nồng độ (µg/ml)

7 
 

Footer Page 11 of 148.

p




0,000

Vd (L/kg)

0,45 ± 0,12

0,34 ± 0,11

0,014

Cl (L/h. kg)
a:

0,09 (0,03 -

0,001b

0,13 ± 0,04

0,28)a

p

Trung vị (khoảng tin cậy 95%); b: test Mann–Whitney U.

Ke, Vd ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với ở trẻ sơ
sinh. Thời gian bán thải của AMK ở trẻ sơ sinh cao hơn hẳn so với ở
trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. Cl thể hiện sự dao động mạnh ở lớp trẻ sơ
sinh.

17
17
24

8 
 

Footer Page 12 of 148.

%
100,0
90,9
72,7
70,2
78,2
70,7

%
0,0
9,1
27,3
29,8
21,8
29,3

Tổng
5
33
33
57

3.1.2.2. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-)
Bảng 3.5. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (Vi khuẩn
A. baumannii

Nhạy (S)
N
%

Kháng (R)
N
%

20

66,7

10

33,3

30

E.cloaceae

21

87,5

3


37

92,5

3

7,5

40

Kleb. pneumoniae
Tổng

38
144

95,0
68,6

2
62

5,0
31,4

40
210

 


MIC90= 8 (µg/ml)
MIC50= 4 (µg/ml)

20.0

21.8
19.0

17.6
15.5
13.4

15.0

11.3

10.0
5.0

1.4

0.0
MIC=1 MIC=1.5 MIC=2 MIC=3 MIC=4 MIC=6 MIC=8

 

Hình 3.1. Phân bố MIC E-test của quần thể vi khuẩn Gr (-)
- Hầu hết (88,7%) các vi khuẩn có phân bố MIC từ 1- 6 µg/ml.
Phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 4 - 6 µg/ml.
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô

Ctrough
N
%
N
%
< 2,5 (µg/ml)

14

43,8

41

95,3

p

0,000
≥ 2,5 (µg/ml)
18
56,2
2
4,7
- Hầu hết (95,3%) trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có nồng độ đáy < 2,5
(µg/ml). Tuy nhiên, tỉ lệ này tương đối cao (56,2%) ở trẻ sơ sinh.
3.1.3.3. Mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị
  

 
Hình 3.3.Tỉ lệ đạt đích PTA tại các mức liều mô phỏng

A.baumanii
15,8
37,5
18,3
65,3
Serratia
14,8
44,5
20,9
79,5
E. cloaceae
44,2
61,4
54,5
81,5
K.pneumoniae
61,8
77,5
64,6
94,0
E.coli
75,4
92,2
84,8
99,4
Mức liều hiện tại (15mg/kg) cho CFR < 50% trên bệnh nhân.
Mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng 17%.
3.1.3.5. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
Bảng 3.8. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
TT


DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ
3.2.1.

Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.9. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
CT – 1
KCT – 2
Đặc điểm bệnh nhân
p
(N=103)
(N=90)
Lớp sơ sinh (N = 113)
Số lượng bệnh nhân

N=59

N=54

p

Tuổi (ngày)
7 (5-12)*
12 (9-15)*
0,798
Cân nặng (kg)
3,4 ± 0,5
3,3 ± 0,4
0,098

3.2.2.1. Kết quả nồng độ đỉnh (Cpeak)
Bảng 3.10. Nồng độ đỉnh amikacin giữa hai nhóm
Phân lớp
CT – 1
KCT – 2
(N=103)

(N=90)

Sơ sinh

44,7 ± 8,1

31,7 ± 7,0

Từ 1 tháng – 1 tuổi

49,5 ± 7,8

34,5 ± 6,2

 
 
14 
 

Footer Page 18 of 148.


Header Page 19 of 148.

55,8

48,3

S. marcescens

42,4

24,2

Vi khuẩn

A. baumannii
37,6
17,9
Tại mức liều dùng 20mg/kg:
- CFR trên trẻ sơ sinh ở nhóm CT – 1 là 68,2%, tăng 15% so
với mức liều 15mg/kg, đạt với hầu hết vi khuẩn E. coli (97,8%) và K.
pneumoniae (80,0%), đạt với hơn nửa số chủng E. cloacae. Tuy
nhiên, CFR vẫn thấp (< 50%) đối với S. marcescens và A. baumannii
(32,6 % – 42,4%).
3.2.2.3. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Bảng 3.12. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Vi khuẩn

Nhóm CT – 1
(N = 44)

Nhóm KCT – 2
(N = 36)


A. baumannii
68,8
26,5
Tại mức liều dùng 20mg/kg:
- CFR của lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi đạt với hầu hết số bệnh
nhân (87,9%), tăng 27,7% so với mức liều 15mg/kg. CFR đạt hoàn
15 
 

Footer Page 19 of 148.


Header Page 20 of 148.
toàn (100%) đối với vi khuẩn E. coli và gần hết (97,6%) đối với K.
pneumoniae, đạt ~ 80% với S. marcescens và E. cloacae và đạt với
hơn nửa số vi khuẩn A. baumannii (55,1%).
3.2.3. Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) AMK trên trẻ dưới 1 tuổi
Bảng 3.13. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân
Nhóm CT – 1
(N = 103)

Ctrough (µg/ml)

Nhóm KCT – 2
(N = 90)

N

%


86,4

33

91,7

1 tuổi

≥ 2,5

6

13,6

3

8,3

Sơ sinh

p

0,347
0,455

Tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy giữa nhóm CT-1 và
KCT-2 ở cả trẻ nhân sơ sinh và trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi là tương đương
nhau.
3.2.4. Kết quả Ctrough sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều


STT
 

Hình 3.4. Kết quả Ctrough sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều
- Tất cả các trường hợp bệnh nhân được can thiệp sau khi giãn
khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt
4.1.1.

Về các thông số dược động học của AMK ở trẻ dưới 1 tuổi

4.1.1.1. Về thể tích phân bố của AMK và nồng độ đỉnh
Các thông số dược động học của AG ở trẻ sơ sinh được báo cáo
qua các nghiên cứu trên thế giới rất dao động. Trong nghiên cứu của
chúng tôi, Vd trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh (0,45 ± 0,11 L/kg)
cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,34 ± 0,11 L/kg) và so
với người lớn (0,15 – 0,25 l/kg) [10], [12], [15], [16]. Vd của trẻ từ 1
tháng - 1 tuổi giảm xuống gần bằng ở người lớn 0,34 ± 0,11 (L/kg).
Thể tích phân bố cao là một chỉ báo quan trọng nói lên nồng
độ đỉnh của thuốc trong máu có thể thấp dẫn đến không đạt tác dụng
diệt khuẩn. Tại mức liều dùng 15mg/kg/ODD, Cpeak trung bình ở lớp
trẻ sơ sinh và ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi trong nghiên cứu của
chúng tôi dao động từ 28,3 ± 7,8g/ml đến 32,2 ± 7,4 g/ml. Với
17 
 

Footer Page 21 of 148.


Header Page 22 of 148.
Cpeak AMK trung bình trên quần thể trẻ < 1 tuổi đạt ~ 30 µg/ml,
chúng tôi thấy rằng khả năng đạt hiệu quả diệt khuẩn chỉ có thể tối
ưu trên những vi khuẩn có MIC AMK ≤ 3g/ml. Với những vi khuẩn
có MIC AMK > 3g/ml, để đạt đích nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn
cần phải nâng mức liều cao hơn mức liều hiện tại (15mg/kg).
4.1.1.2. Về sự thải trừ AMK và nồng độ đáy của thuốc
Trong nghiên cứu của chúng tôi, t1/2 trung bình của AMK ở trẻ



Header Page 23 of 148.
Nếu căn cứ trên tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK thì có thể thấy
rằng việc điều trị kháng sinh này có thể được áp dụng với hầu hết số
vi khuẩn. Tuy nhiên, nếu căn cứ vào kết quả MIC90 thì khó có thể
đánh giá được hiệu quả điều trị đối với các trường hợp này. Điều này
cho thấy một thực tế là tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK có thể rất cao,
song với kết quả MIC90 lớn như vậy thì hiệu quả điều trị thực sự của
AMK có thể chỉ đạt với một tỉ lệ rất khiêm tốn.
Kết quả MIC của vi khuẩn Gr (-) qua nghiên cứu của chúng tôi
cho thấy phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml (21,8%) và 4
µg/ml (19,0%). Điều này gợi ý việc tăng liều dùng amikacin nhằm
đạt mục tiêu Cpeak tối thiểu ở ngưỡng 32-48 µg/ml.
4.1.3.

Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương

pháp mô phỏng Monte Carlo
Mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) thể hiện CFR ở trẻ sơ sinh
rất thấp (< 50%). Khi tăng mức liều lên 20mg/kg, CFR đã cải thiện
rõ rệt (~ 70%). Tuy nhiên, đối với các vi khuẩn A.baumanii và
Serratia marcescens đáp ứng vẫn ở mức độ thấp (< 50%). Ở trẻ từ 1
tháng – 1 tuổi, mức liều hiện tại (15mg/kg) chỉ đạt CFR đối với
khoảng một nửa (54%) số bệnh nhân đối với cả quần thể vi khuẩn.
Nếu tăng mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng đáng kể với hầu hết
số bệnh nhân (~85%) và với phần lớn (> 65%) các vi khuẩn
A.baumanii và Serratia marcescens. Từ những kết quả trên, chúng tôi
thấy rằng mức liều amikacin 20mg/kg là có cơ sở để đưa vào sử
dụng trên trẻ em.

sử dụng thuốc tại bệnh viện.
4.2.

VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI

1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
4.2.1.

Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM
Mức liều dùng 20mg/kg/ODD trong nghiên cứu của chúng tôi

đã cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên trẻ sơ sinh (41,1 ± 6,2 µg/ml) và
ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi (49,5 ± 7,8 µg/ml). Như vậy, hiệu quả điều trị
có thể hy vọng đạt được trên những vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml.
Chúng tôi thấy rằng với khả năng đạt Cpeak như vậy và với việc kiểm
soát tốt nồng độ đáy, qui trình TDM amikacin với mức liều dùng ban
đầu là 20mg/kg ODD có khả năng đem lại hiệu quả trên trẻ em dưới
1 tuổi đối với phần lớn các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae (K.
pneumoniae, E. coli, Enterobacter, Serratia, A. baumanii). Từ đó
cho thấy có thể áp dụng mức liều này làm liều dùng ban đầu trong
điều trị kinh nghiệm các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm
20 
 

Footer Page 24 of 148.


Header Page 25 of 148.
với AMK. Việc dùng liều duy trì vẫn phải dựa trên kết quả từ các
giám sát an toàn cho bệnh nhân. Đối với những trường hợp nhiễm

Footer Page 25 of 148.