HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỪ ĐỨC HÙNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH
HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6AZABENZOBICYCLONONANE

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hà Nội-2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỪ ĐỨC HÙNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH
HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6AZABENZOBICYCLONONANE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số:

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến

Hà Nội - 2016


LỜI CẢM ƠN

1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl........7
1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl...............................................9
1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon..................................10
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM......................................................................28
2.1.Hóa chất và thiết bị..........................................................................................28
2.1.1.Hóa chất và dung môi...................................................................................28
2.1.2. Thiết bị xác định cấu trúc............................................................................28
2.1.3. Xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các
sản phẩm tổng hợp được........................................................................................29
2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane..............................29
2.2.1. Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon................29
2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất từ (152a-152e): Tên chung 2-oxa-6azabenzobicyclononane..........................................................................................30
2.2.3. Khảo sát hoạt tính sinh học.........................................................................36

ii


CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................37
3.1. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one
(150)........................................................................................................................ 38
3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane.............................39
KẾT LUẬN....................................................................................................44

iii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
13

C- NMR

Spectrometry)
Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon
Phần triệu (parts per million)
singlet
Double doulet
Clorofoc
Etanol
Metanol
Methoxy
Sulfonylchlorua

iv


MỞ ĐẦU
Nghiên cứu phát triển phương pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý
nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dược.
Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào
nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm. Trên cơ sở các phương pháp
mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học
khác nhau.
Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất
có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn
xuất đã được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất
điều hòa sinh trưởng …nên lớp chất này đã và đang được nhiều nhà khoa học
quan tâm nghiên cứu [1-6]. Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
piperidin mới, nhất là các hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong
phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính
sinh học cao, cũng như phát triển các phương pháp mới, hiệu quả, thân thiện
với môi trường được chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu.

+ Ph-NH2
N

Ph

H +, ∆

Ph

N

N
1

Sơ đồ 1

N

COEt

1. H 2. (EtO)2O
Ph

N
2

Ph


Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên

- H+

Li

CH 2O
HC(O)NMe2,
H +, ∆

n-C3H 7
CH 2OH
N
Me

Ar

- LiBr

n-C3H 7
CH 2NMe2
N
Me

7

H +, H 2O
- MeOH

+ C3H 7Br

5

N
cis-picenadol
Me
10

Sơ đồ 2
Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (15) (Sơ
đồ 3) - Hoạt chất này cũng được dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an
thần và gây mê. Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin,
phenylendiamin được ngưng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7].


O

N

N

COOEt H 2N
+
N
Bn

H 2N

11

N
Bn


2. Cl

Bn
14

O

O
C6H4F

N

O

O

N

N

(15) droperidol

F

(16) benperidol

Sơ đồ 3
Như vậy, có thể thấy các hợp chất γ-piperidon có vai trò quan trọng
trong tổng hợp hóa dược và thu hút được sự quan tâm chú ý của các nhà hóa
học thế giới.

17

18

Sơ đồ 4
Srinivasan và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2,6-diarylpiperidon
(21) (Sơ đồ 5) - Khi sử dụng dung dịch amoniac trong môi trường rượu với sự
có mặt của xúc tác L-prolin [12]. Xúc tác L-prolin làm tăng đáng kể tốc độ
phản ứng và tăng hiệu suất phản ứng lên từ 1,5 đến 5 lần so với phương pháp
thông thường.
O
CHO
O

R
NH 3 (aq)

R +
R1
19

N
H

L-Proline
(cat.)
20

R1


Cp2 TiMe2 ;
PhMe-THF;
MW 65oC;
10 min

22

O
R3

H+

R3
R2

N
H

CO 2Me

N

R2

R1

R1

OMe


Ar 2

N

Ar1

Ar1

N

Ph
(24a)

Ar 2

Ph
(24b)

Sơ đồ 7
Yan-Hong He lần đầu tiên đã áp dụng phản ứng Diels-Alder từ ba tác
nhân là andehit thơm, amin thơm và 2-cyclohexen-1-on với xúc tác là enzyme
HEWL (Hen Egg White Lysozyme) nhận được γ-piperidon (25) (Sơ đồ 8 ) với hiệu xuất 98% và độ chọn lọc lập thể endo/exo tương ứng là 90:10 [15].
O
Ar 1-CHO
+

Ar 2-NH2

Hen Egg
White Lysozyme

hiệu suất, giảm thiểu chi phí hóa chất, thời gian, năng lượng … Có được
những thành công nhất định.
1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon
1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm
carbonyl
Do có khả năng phản ứng cao nên các hợp chất γ-piperidon có thể được
chuyển hóa thành nhiều dẫn chất có cấu trúc phong phú và chờ đợi nhiều hoạt
tính sinh học lý thú. Các công trình nghiên cứu chuyển hóa các dẫn xuất γpiperidon chủ yếu theo các hướng sau đây [7-9].
* Phản ứng C-ankyl hóa:
Nhóm carbonyl dễ dàng tham gia phản ứng với các hợp chất cơ kim và tạo
sản phẩm C-ankyl hóa. Harriman và các đồng sự đã nghiên cứu phản ứng của
piperidon (26) với dung dịch MeLi (29) trong ether thu được sản phẩm (27)
với hiệu xuất 51%; tuy nhiên, khi đảo ngược trình tự các tác nhân, cho từ từ
MeLi vào dung dịch piperidone (26) chỉ thu được sản phẩm dimer duy nhất
(28) (Sơ đồ 9) với hiệu xuất 55% [16].
O

N
O

OH

Ph

N

cho MeLi
vào dd ( 29 )

Me


O

Et
O

O
P

+
O

monoglime
NaH, 5 oC, 1 - 1.5h
-(EtO)2PO2H

N

CN Et

R

N
R
31

R = H;
R = -COOCMe3

30


11),

với

hiệu

xuất

44%

O

Me
Me

O
HO

O

O

N
Me
Me

Me

Me

(34) (Sơ đồ 12) với hiệu suất cao [20].
O
C 6H 6
F 3C-SO 3H, 20oC, 3h
R = H;
R = Bn;
R = n-Pr.

N
R

N
R

34

R = H, n-Pr, Bn

Sơ đồ 12
1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl
Phản ứng amin hóa kết hợp với khử hóa nhóm carbonyl dẫn xuất γpiperidon bởi các hợp chất indolenine sẽ cho sản phẩm chứa N-(piperidin-4yl) (35) [21] (Sơ đồ 13) - là sản phẩm trung gian điều chế hoạt chất có tác
dụng chống loạn thần.
EMBED

ChemDraw.Document.6.0

R2

R4
O

N
H

R 1, R 2 = H, Cl, I, Br, ankyl C 1-C 6, alcoxy C1-C6;
R3, R4 = H, ankyl C1-C 6, Ph, C6H4-X;
(X=Cl, OH, NO 2, CN ...)

Sơ đồ 13
Hợp chất kháng histamin (37) được tổng hợp nhờ phản ứng amin khử
hóa hợp chất piperidon (36) bởi metylamin và sau cùng là phản ứng ankyl hóa
(Sơ đồ 14) [22]:


O

N
N

N

R1

3. Cl

36

OR2

1. MeNH2
2. [H];

O

O

OMe

MeO

OH

O
+

R C
Cl

PhMe, TEA,
16h

N
H

R=F

N
O

O

CH 2-CH2-O-


OMe
38

0oC

OMe
N
R

Cl

R

NH 2
H

[H]
THF,

N

R

H
OMe

H 2N

Cl

OEt

N

Cl
+
N
H HCl
39

Ar
O 40

Me
Ar =

N

N
Me

Me
,

O C Ar
41

N

N

Phản ứng Michael domino được sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp các
hợp chất thiên nhiên đặc biệt là tổng hợp bất đối xứng. Scheerer và các cộng
sự tổng hợp lập thể diterpen salvinorin A là một hoạt chất hướng thần gây ảo
giác mạnh [1] (Sơ đồ 17). Trong chuỗi phản ứng tổng hợp, trải qua hai phản
ứng Michael liên tiếp tạo thành chìa khóa trung gian từ chất đầu (43) sử dụng
xúc tác tetra-n-butylamoni florua (TBAF). Hiệu suất phản ứng tạo thành
diastereome (44) đạt 99% và độ chọn lọc lập thể 99%.
O

O

O
O

O

BOMO
O

BOMO

TBAF

O
O

H

O


O
H
H H
BOMO
(MeO) 2HC

H
O

O

O

O
O

O

BOMO

O

Michael

O
CH(OMe)2

Sơ đồ 17
Atta và Pathak phát triển phản ứng Michael bất đối xứng là phản ứng
alkyl hóa nội phân tử tạo thành dị vòng 6 cạnh và cacbocyclic chứa ba trung

45

R = Me: 68%
R = Et: 70%
R = CN: 68%

Sơ đồ 18
Năm 2010, Lu và cộng sự công bố con đường tổng hợp Tamiflu xuất
phát từ dietyl D-tactrat [3] (Sơ đồ 19). Giai đoạn chìa khóa là phản ứng
domino Michael Horner Wadsworth Emmons xuất phát từ nitroankan lập thể
(47). Sản phẩm là hợp chất vòng cyclohexen (48) với tỷ lệ hai đồng phân 3:1.
Hỗn hợp (48) chuyển thành Tamiflu qua ba giai đoạn nữa.
i-Pent

O

AcHN

O
EtO
+
P
NO2 EtO

CHO

CO2Et

DBU, LiCl i-Pent
MeCN


AcHN

47

i-Pent

O

O

NO 2
san pham phu

CO2 Et

AcHN
NH 2

NO 2

Sơ đồ 19
Năm 2007, Nagasaka công bố phản ứng cộng Michael và phản ứng
Mannich trên dị tố sử dụng TiCl4/tetra-n-butylamoni iodua [4] (Sơ đồ 20).
Phản ứng chuyển vị nội phân tử xảy ra giữa α,β-cacbonyl không no là
oxazolidinon và N-acyliminium ion trung gian được sinh ra từ phản ứng.
Phản ứng trải qua giai đoạn tạo phức iodo titanium enolat (50), trung gian
(50) tham gia phản ứng Michael tạo thành indolizidin lập thể (51) chứa 3
trung tâm bất đối với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể chấp nhận được.


O

H

O

N

O

O
Ti
Ln

50

O

H

O

I
R

N

O

51

O

oC

p-Tol

N

O

OLi O

H

Iminoaldol
OEt

Ar

p-Tol

Ar

O

N
Li

OEt
Ph

OLi O

Ar
O

p-Tol
54 de > 99%
Ar = Ph, 55%
Ar = p-NO2 C 6H 4, 58%
Ar = p-ClC 6H 4, 62%
Ar = p-MeOC 6H 4 , 53%

N
S

Ph
p-Tol

OEt
Ar
O

N
S

Ph
p-Tol

Sơ đồ 21
1.3..3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael


E1
R

O

O

H CO Et
2

57

CO2 Et

O

H

56

Sơ đồ 22
1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi
Năm 2007, Roy đã phát triển phương pháp tổng hợp lập thể
mannopyranosyl coumarins dựa trên phản ứng domino Heck và lacton hóa
(Sơ đồ 23) [7]. Phản ứng được xúc tác bởi Palladium thu được coumarins lập
thể với hiệu suất 86% và độ chọn lọc lập thể trên 90%.
OH
BnO
BnO

OBn
O
MeO

O

lactonization
OH
O

Sơ đồ 23
Pfeffer phát triển phản ứng tổng hợp tetrahydroisoquinolin chứa các nhóm
thế lập thể ở vị trí 1,3 dựa trên phản ứng Heck của phenylalanin lập thể (60)
và α,β-cacbonyl không no, tiếp theo là phản ứng cộng aza-Michael nội phân
tử. Phản ứng có hiệu suất tương đối cao và độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 24)
[8].


Br

OTBS
NHTs

Pd(OAc) 2/PPh3
(10 % mol)

60

+


loại nitơ tạo thành 1,3-lưỡng cực. Trung gian 1,3-lưỡng cực đi vào phản ứng
đóng vòng [3 + 2] tạo thành sản phẩm (64) chứa tới 6 trung tâm bất đối xứng
với hiệu suất 57% và độ chọn lọc lập thể đạt 82% (Sơ đồ 25) [9].
O

H

N
O
N
Me
MeO2 C

N
N

OMOM
Et

BnO

O

62

O

OMOM

N

MOMO

O
N

®ãng vßng [3+2]

O
N

Et
OBn

H

CO2 Me
64

Sơ đồ 25
Phát triển phương pháp tổng hợp domino Knoevenagel-hetero-DielsAlder, Mykola D. Obushak và cộng sự [10] đã tổng hợp thành công 5-Aryl2H,6H- chromeno[40,30:4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-one qua bốn
bước từ nguyên liệu đầu là 2-(3-aryl-3-chloro-2-propenyloxy)benzaldehyd và
4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one với hiệu suất cao (Sơ đồ 26).


Br
O

O
S


S

Br

NaOAc

O

66

O

H
N

-HCl

O
Cl
S

S

NH

S

O

S

O
O
71

Ph
endo-E -sy n

Ph

O
SO 2
H
Ph
S H

H

R2

N
R 3 73

R1

R2

S
72

R1


N
R 3 74

Sơ đồ 27.
Tổng hợp chọn lọc lập thể hexahydro-chromene và tetrahydro-pyrano[


2,3-d]pyrimidine-annulated benzo-δ-sultone (76) và (77) đã được nhóm
nghiên cứu của Mehdi Ghandi thực hiện thành công qua phản ứng domino
Knoevenagel-hetero-Dielse Alder (Sơ đồ 28) [12].

O

O

O S O
O
O

O

35

O

H

O


N

S
S

O
O

+

S

78

NH

NaOAc, AcOH

O

4h
O
79

O

S

80
O

Sơ đồ 29.
Nhóm nghiên cứu của Firouz Matloubi Moghaddam [14] đã công bố về
phương pháp tổng hợp hiệu quả các hợp chất heterpolycyclic mới thông qua
phản

ứng

domino

Knoevenagel-hetero-DielseAlder

giữa

O-acrylated

salicylaldehyde (84) với 4-hydroxydithiocoumarin (85) trong dung môi nước
(Sơ đồ 30). Sử dụng dung môi nước có nhiều thuận lợi: an toàn, thân thiện với


môi trường và chi phí thấp. Phản ứng xảy ra trong thời gian ngắn, hiệu suất
tạo sản phẩm cao và không cần sử dụng xúc tác.
S
S

S

S

O


O

87

O

86

+
O

R1

S

S

85

S

84

O
O

O

S


S

R1

S
R2

O

H
O

H

O

S R3

H

R2

O
R1

H
O

H


S
94

93

Sơ đồ 31.
Nhóm nghiên cứu Saeed Balalaie [16] sử dụng xúc tác CuI cho phản
ứng domino Knoevenagel-hetero-Diels-Alder của các dẫn xuất O-