BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT TRINH

NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT TRINH

NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140


học tập và cuộc sống.
Xin trân trọng cám ơn!
Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Bùi Thị Tuyết Trinh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Thị Tuyết Trinh, học viên cao học khóa 23, trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS Vũ Trường Khanh.
2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nghiên
cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Người viết cam đoan

Bùi Thị Tuyết Trinh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
HCC:

Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan )

HBV:


AFP:

Alpha 1-Fetoprotein (α1-Fetoprotein)

ALT (GPT):

Alanin transaminase (glutamate pyruvate transaminase)

HBeAg:

Hepatitis B e antigen

HBsAg:

Hepatitis B surface antigen

HBV-DNA:

Hepatitis B virus DNA

HbsAb:

Hepatitis B surface Antibody

PT:

Prothrombin time

Real-time PCR: Real-time Polymerase chain reaction

Asian Pacific Association for the Study of the Liver

qHBsAg:

HBsAg quantification


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. Viêm gan virus B......................................................................................3
1.1.1. Mở đầu..................................................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học............................................................................................................3
1.1.3. HBV: cấu trúc, chu trình sống và đáp ứng miễn dịch của cơ thể.........................5
1.1.4. Cách lây nhiễm HBV...........................................................................................8
1.1.5. Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HBV...................................................................9
1.1.6. Một số thuật ngữ và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn............................10

1.2. Ung thư biểu mô tế bào gan....................................................................13
1.2.1. Bệnh nguyên và yếu tố nguy cơ ........................................................................14
1.2.2. Triệu chứng .......................................................................................................15
1.2.3. Các hội chứng cận ung thư ................................................................................17
1.2.4. Tiến triển và biến chứng.....................................................................................17
1.2.5. Chẩn đoán phân biệt .........................................................................................17
1.2.6. Điều trị ...............................................................................................................18

Tùy theo giai đoạn khối u mà chia ra 3 nhóm chính:.....................................18
Điều trị triệt căn (phẫu thuật hoặc điều trị hủy u tại chỗ) dành cho khối u giai

rằng tải lượng virus cao là 1 yếu tố độc lập gây tái phát HCC ở những
bệnh nhân này [47]. Vì vậy mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân nhiễm
HBV có HBeAg dương tính là đạt được ức chế lâu dài sự nhân lên của
virus với nồng độ HBV DNA không phát hiện trong huyết thanh, đảo
ngược và mất HBeAg. Mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân có HBeAg
âm tính thường là ức chế virus lâu dài. Sự xuất hiện của chủng HBV
kháng thuốc (để đáp ứng với điều trị bằng nucleostide như lamivudine,
adefovir, entecavir, telbivudine), được đặc trưng bởi một trong hai sự tái
xuất hiện của HBV DNA trong huyết thanh (sau khi không phát hiện trong
máu) hoặc làm tăng nồng độ HBV ADN (sau một sự suy giảm ban đầu).


Tóm lại, tải lượng HBV DNA là 1 yếu tố vô cùng quan trọng trong chẩn
đoán, điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan có
viêm gan virus B....................................................................................19
1.4. Chỉ số qHBsAg, mối liên quan với cccDNA và ý nghĩa lâm sàng...........20
1.4.1. Cấu trúc phân tử của cccDNA và sự tổng hợp HBsAg của HBV......................21
1.4.2. Chỉ định xét nghiệm HBsAg định lượng (qHBsAg)..........................................22
1.4.3. Những ứng dụng của định lượng HBsAg trong lâm sàng..................................23

1.5. Tình hình nghiên cứu HBsAg, HBV DNA trong nước và trên thế giới. . .26
CHƯƠNG 2....................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân................................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................29
2.1.3. Tiêu chuẩn về nghiện rượu.................................................................................30

2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................30

P

44

Nam..............................................................................................................44
Nữ 44
0,696.............................................................................................................44
≤ 1 năm.........................................................................................................44
25 44
3

44

28 44
1-5 năm.........................................................................................................44
7

44

1

44

8

44

≥ 5 năm.........................................................................................................44
12 44
3

nhân có tải lượng virus < 2000UI/ml là 1 chiếm tỷ lệ 20%, có tải lượng
virus > 2000UI/ml là 4 chiếm tỷ lệ 80%.................................................52
Nhóm bệnh nhân ALT> 5ULN là 3 chiếm tỷ lệ 5.89 %: trong đó nhóm bệnh
nhân có tải lượng virus > 2000UI/ml là 3 chiếm tỷ lệ 100%...................52
3.5. So sánh giữa tải lượng HBsAg và HBV DNA........................................52
K gan HBsAg (+)...........................................................................................54
r=0,23 , p=0,1 : Không có mối tương quan (Tương quan yếu)..................54
Nhận xét:........................................................................................................54


Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân có mối tương quan
yếu với hệ số tương quan r=0.23, sự tương quan không có ý nghĩa thống
kê với p=0.1>0.05...........................................................................................54
K gan HBeAg (+)...........................................................................................54
Nhận xét:........................................................................................................55
Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân HBeAg(+) có mối
tương quan yếu với hệ số tương quan r=0.26, sự tương quan không có ý
nghĩa thống kê với p=0.45>0.05...................................................................55
.........................................................................................................................55
K gan HBeAg (-)............................................................................................55
Nhận xét:........................................................................................................55
Lượng HBsAg và HBV DNA trong nhóm bệnh nhân HBeAg (-) có mối
tương quan yếu với hệ số tương quan r=0.22, sự tương quan không có ý
nghĩa thống kê với p=0.71>0.05...................................................................55
CHƯƠNG 4....................................................................................................56
BÀN LUẬN....................................................................................................56
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu...................................................56
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................56

Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 10/2015 đến tháng 7/2016, chúng tôi đã

viêm gan virus hoặc xơ gan; dễ mắc các bệnh béo phì, NASLD và bệnh
đái tháo đường là những yếu tố nguy cơ ngày càng quan trọng gây HCC
[53],[60],[71]. Vì vậy yếu tố về tuổi cũng là 1 mục tiêu hướng tới nhằm
sàng lọc phát hiện sớm bệnh nhân ung thư gan.......................................56
4.1.2. Đặc điểm về cận lâm sàng và lâm sàng..............................................................57

Chúng tôi nhận thấy bệnh nhân đến khám chủ yếu vì lý do đau hạ sườn phải
chiếm 43.1%, gầy sút cân chiếm 29.4%, những lý do khác chiếm tỷ lệ


thấp như sốt chiếm 5.9%, gan to chiếm 7.8%, vàng da chiếm 23.5%, cổ
trướng chiếm 11.8%. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Đào
Việt Hằng (51)........................................................................................57
Qua thăm khám thấy triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn, phần lớn bệnh nhân
biểu hiện các triệu chứng cơ năng như đau hạ sườn phải, gầy sút cân mới
bắt đầu đi khám......................................................................................57
Từ đó cho thấy việc phải phát hiện sớm ung thư gan để có chỉ định điều trị kịp
thời là rất khó khăn, cần tuyên truyền rộng rãi để người bệnh khám sức
khỏe định kì nhằm phát hiện ở giai đoạn sớm khi khối u còn có chỉ định
can thiệp nội khoa nhằm kéo dài thời gian sống và giảm gánh nặng chi phí
trong quá trình điều trị, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ cao......57
Theo AASLD thì đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao cần siêu âm định kì 6
tháng 1 lần để kiểm soát khối u...............................................................57
4.2. Tải lượng HBV DNA ở những bệnh nhân nghiên cứu............................59
4.3. Lượng HBsAg ở những bệnh nhân ung thư gan có viêm gan virus B.....60
Trong nghiên cứu của chúng tôi, lượng HBsAg trung bình ở nhóm bệnh nhân
là 895,01±686,17, trong đó ở nhóm bệnh nhân < 50 tuổi là
1138.37±899,6, ở nhóm bệnh nhân >50-60 tuổi là 958,77±613,6, trên 60
tuổi là 696,22±474,86. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của HwaiI Yang và các cộng sự cho rằng tuổi càng cao thì lượng HBsAg càng thấp
[30]. Trong đó số lượng bệnh nhân mang lượng virus thấp dưới

không ? Nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng ở những bệnh nhân có kích
thước khối u < 2 cm thì lượng HBsAg trung bình rất thấp chỉ là 0.07,
trong đó nhóm bệnh nhân có kích thước khối u từ 2-5cm lượng HbsAg
trung bình là 229,25±322,79, trên 5cm lượng HBsAg trung bình sẽ là
941,38±678,66. Có thể nhận thấy rằng kích thước khối u càng lớn thì


lượng qHBsAg càng cao.........................................................................61
Trong 1 nghiên cứu của Yih Lin Chung trên 155 bệnh nhân về PML
(promyelocytic leukemia tumor suppressor) - là 1 chất gây ức chế sự phát
triển khối u và lượng HBsAg, thấy rằng lượng HBsAg càng cao thì PML
càng thấp và ngược lại. Theo nghiên cứu của Yih Lin Chung thì lượng
HBsAg càng cao thì nguy cơ phát triển khối u càng lớn do sự tăng cường
oxy hóa acid béo điều đó dẫn đến sự tăng về kích thước khối u. Mất PML
ở giai đoạn đầu dễ gây phát triển kích thước khối u trong khi sự hiện diện
của PML ở giai đoạn sau làm tăng cường quá trình chuyển hóa và sự tiến
triển của khối u. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả
nghiên cứu của Yih Lin Chung [32]........................................................61
Số lượng khối u gặp trong nghiên cứu chiếm tỉ lệ cao nhất là 1 khối. Điều này
cũng tương tự nghiên cứu của Hua-Bang Zhou, tỉ lệ gặp 1 khối đơn độc là
81,96% [79]...........................................................................................62
4.4. Mối tương quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA trong chẩn đoán ung
thư gan...................................................................................................62
Trong những năm gần đây đã có rất nhiều đề tài nghiên cứu về mối liên
quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA ở đối tượng viêm gan virus B mạn
như đề tài của Gish và cộng sự nghiên cứu trên 166 bệnh nhân điều trị
ETV trong 1 năm cho thấy 2 đại lượng này có mối tương quan trung bình
có ý nghĩa thống kê với r=0.607, p< 0.001, đề tài của Ganji lại không thấy
có mối tương này với r=0.353, p=0.606 [36]. Tuy nhiên đối với đối tượng
nghiên cứu là bệnh nhân ung thư gan có viêm gan virus B thì lại có rất ít

.........................................................................................................................63
Khi nghiên cứu tương quan giữa lượng HBV DNA và HBsAg cho kết quả
r, p lần lượt là:...............................................................................................63


Nhóm ung thư gan HBsAg (+) : chỉ số r=0,23 , p=0,1................................63
Nhóm ung thư gan HBsAg(+) có HbeAg (+): chỉ số r=0,26 , p=0,45........63
Nhóm ung thư gan HBsAg (+) có HbeAg (-): chỉ số r=0,22 , p=0,17 .......63
Như vậy ở cả 3 nhóm đều không có mối tương quan giữa lượng HBsAg
và lượng HBV DNA.......................................................................................63
Nghiên cứu của Meirong Wang và các cộng sự cũng cho ra kết quả
nghiên cứu tương tự chúng tôi. Nghiên cứu của Wang M trên 42 bệnh
nhân HBV HCC và 36 bệnh nhân HBV mạn chỉ ra rằng có mối tương
quan mức độ trung bình giữa lượng HBsAg và HBV DNA trong viêm gan
virus B mạn với r=0.636, p
( UI/ml).....................................................................................................................45
P................................................................................................................................45
HBeAg (+)................................................................................................................45
11..............................................................................................................................45
1296,12±598,23........................................................................................................45
0,0034.......................................................................................................................45
HBeAg (-).................................................................................................................45
40..............................................................................................................................45
759,13±565,2............................................................................................................45
Tổng..........................................................................................................................45
51..............................................................................................................................45
895,01±686,17..........................................................................................................45
Nhận xét:..................................................................................................................45
Lượng HBsAg trung bình là 895,01±686,17 UI/ml. Lượng HBsAg trung bình ở
nhóm bệnh nhân HBeAg (+) cao hơn ở nhóm bệnh nhân HBeAg (-). Sự khác biệt ở
2 nhóm có ý nghĩa thống kê với p= 0,0034< 0,05....................................................45
Bảng 3.4. Lượng HBsAg trung bình giữa 2 giới......................................................45
Giới...........................................................................................................................45
n................................................................................................................................45
Lượng HBsAg..........................................................................................................45
( UI/ml).....................................................................................................................45
P................................................................................................................................45
Nam..........................................................................................................................45
44..............................................................................................................................45
917,26±714,7............................................................................................................45
0,017.........................................................................................................................45
Nữ.............................................................................................................................45
7................................................................................................................................45
755,08±485,51..........................................................................................................45
Tổng..........................................................................................................................45

Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân phân bố theo lượng HBsAg ở các ngưỡng khác nhau.. .46
..................................................................................................................................46
Nhận xét:..................................................................................................................46
Lượng HBsAg < 1000 UI/ml có 30 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 58,8%, lượng HBsAg
1000 - 2000 UI/ml có 18 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 35,3%, lượng HBsAg > 2000 UI/ml
có 3 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 5,9% .............................................................................47
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa lượng HBsAg và mức độ tăng ALT..........................47
..................................................................................................................................47
ULN (Upper limit of Normal) : giới hạn trên của bình thường =40........................47
Nhận xét :.................................................................................................................47
Lượng HBsAg trung bình ở nhóm bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường
5,63±11,05 UI/ml; nhóm có nồng độ ALT tăng < 2 lần là 791,43±319,16 UI/ml;
nhóm có nồng độ ALT tăng >2 ULN là 1014,42±645,7 UI/ml.Có sự khác biệt lượng
HBsAg với các mức độ tăng ALT khác nhau với p=0.0012< 0,05..........................47
Bảng 3.8. Lượng HBsAg và kích thước khối u........................................................48
Bảng 3.9. Phân bố theo tuổi.....................................................................................48
Bảng 3.10. Tải lượng HBV DNA trung bình giữa các nhóm bệnh nhân.................49
Nhóm bệnh nhân......................................................................................................49
n................................................................................................................................49


Tải lượng HBV DNA...............................................................................................49
( UI/ml).....................................................................................................................49
P................................................................................................................................49
HbeAg (+)................................................................................................................49
11..............................................................................................................................49
3298.104± 2120.103.................................................................................................49
0,029.........................................................................................................................49
HbeAg (-).................................................................................................................49
40..............................................................................................................................49

< 2000.......................................................................................................................50
16(31,4%).................................................................................................................50
> 2000 đến < 20.000.................................................................................................50
7(13,7%)...................................................................................................................50
> 20.000....................................................................................................................50
28 (54,9%)................................................................................................................50
Tổng..........................................................................................................................50
51 (100%).................................................................................................................50


..................................................................................................................................50
Nhận xét:..................................................................................................................50
Nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA < 2000 UI/ml có 16 bệnh nhân chiếm tỉ
lệ 31,4%, nhóm bệnh nhân có nồng độ HBV DNA > 2000 - < 20 000 UI/ml có 7
bệnh nhân chiếm tỉ lệ 13,7%, nhóm bệnh nhân có tải lượng HBV DNA > 20 000
UI/ml có 28 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 54,9%................................................................50
Bảng 3.13. Phân bố theo tuổi...................................................................................50
Bảng 3.14. Phân bố theo giới...................................................................................51
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA và HBsAg.............................53
Tải lượng HBV DNA (UI/ml)..................................................................................53
Lượng HBsAg ( UI/ml)............................................................................................53
Tổng..........................................................................................................................53
p................................................................................................................................53
< 1000.......................................................................................................................53
>1000........................................................................................................................53
0,8.............................................................................................................................53
< 2000.......................................................................................................................53
9 (56,25%)................................................................................................................53
7(43,75%).................................................................................................................53
16(31,3%).................................................................................................................53


Hình 1.1. Phân bố nhiễm HBV toàn cầu............................................................3
Hình 1.2: Phân bố kiểu gen của HBV................................................................4
Hình 1.3. Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh........................................5
Hình 1.4. Cấu trúc của một virion......................................................................6
Hình 1.5. Chu trình nhân đôi của HBV..............................................................6
Hình 1.6. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV ....................7
Hình 1.7. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn..........................................12
Hình 1.8. Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn................13
Theo khuyến cáo của tổ chức AASLD –EASLD của Mỹ các thuốc được sử
dụng gồm:.........................................................................................................13
Thuốc uống:......................................................................................................13
- Entercavir.......................................................................................................13
- Lamivudine....................................................................................................13
- Adefovir dipivoxil..........................................................................................13
- Tenofovir........................................................................................................13
- Telbivudine.....................................................................................................13
Thuốc tiêm :......................................................................................................13
Peg-Inteferon alfa : Intron A, Pegasys…..........................................................13