BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ THÚY

NHËN XÐT HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ U M¹CH
M¸U GAN
ë TRÎ EM B»NG PROPRANOLOL

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI – 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ THÚY

NHËN XÐT HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ U M¹CH
M¸U GAN
ë TRÎ EM B»NG PROPRANOLOL
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 06720135
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


Tôi là Vũ Thị Thúy, cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa.
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 01 tháng 12 năm 2016

Học viên

Vũ Thị Thúy


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

bFGF

: basic Fibroblast Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản)

CHT

: Cộng hưởng từ

CLVT

U mạch máu trẻ em (UMMTE) là bệnh lý phổ biến chiếm 5 – 10% ở trẻ
dưới 1 tuổi [1]. U mạch máu gặp chủ yếu trên da, các u mạch máu nội tạng
hiếm gặp hơn. Trong các u mạch máu nội tạng thì ở gan là hay gặp nhất [2]. U
mạch máu gan thuộc dạng u lành tính, là loại phổ biến nhất của gan trong giai
đoạn phôi thai [3],[4]. U mạch máu gan gặp ở tất cả các lứa tuổi, người lớn
nhiều hơn trẻ em, tỷ lệ nữ nhiều hơn nam và ít có nguy cơ ung thư hóa [5], [6].
Các u mạch máu trong gan có thể có hoặc không có triệu chứng lâm
sàng, trong một số trường hợp được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình
ảnh. Đa phần là khối u đơn độc có đường kính < 4 cm, chỉ có khoảng 10% là
nhiều ổ. Các triệu chứng lâm sàng của u mạch máu gan không đặc hiệu và ít
có giá trị chẩn đoán: gan to, đau bụng hạ sườn phải, thiếu máu, vàng da tắc
mật... Các biến chứng của u mạch máu gan thường hiếm gặp, suy tim, vỡ khối
u tự phát gây chảy máu trong ổ bụng là biến chứng có tỷ lệ tử vong cao nhất
chiếm 65 – 70% [7].
Hiện nay có nhiều phương pháp để chẩn đoán u mạch máu gan, các kỹ
thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (CLVT), cộng
hưởng từ (CHT) rất có giá trị trong việc sàng lọc, phát hiện và theo dõi tiến
triển các khối u mạch máu gan với độ nhạy và độ đặc hiệu cao [8],[9].
Có khoảng 10% các khối u mạch máu gan lớn có triệu chứng và biến
chứng cần điều trị [2]. Có nhiều phương pháp điều trị u mạch máu gan như
phẫu thuật, nút mạch gan, xạ trị, dùng sóng cao tần, dùng thuốc corticoid,
interferon với những hiệu quả khác nhau. Tuy nhiên mỗi phương pháp lại tồn
tại những hạn chế nhất định. Vì vậy mà lựa chọn phương pháp điều trị thích
hợp vẫn là vấn đề cần nghiên cứu.


10

Năm 2008 việc sử dụng propranolol đường uống lần đầu tiên thành công
trong điều trị UMMTE được báo cáo [10]. Nhiều nghiên cứu khác cũng

U mạch máu phần lớn là ở da, nhưng cũng có thể gặp ở các cơ quan nội
tạng như gan, lách, ruột, phổi, thận và não. Ở nội tạng thì u mạch máu gan là
hay gặp nhất [2].
Phân loại UMMTE: có nhiều cách phân loại khác nhau dựa trên đặc tính
lâm sàng, mô học, phôi học và huyết động học. Từng thể loại không có đặc
trưng riêng biệt, điển hình mà đa số là phối hợp. Cách phân loại thường dùng
nhất dựa trên giải phẫu bệnh gồm 4 dạng [19]:
– U mạch máu mao mạch (capillary hemangioma)
– U mạch máu dạng hang hay dạng tĩnh mạch (cavernous hemangioma)
– U mạch máu dạng hỗn hợp (mixed)
– U tế bào nội mô mạch máu (hemangioendothelioma)
U tế bào nội mô mạch máu ít gặp hơn các dạng trên và thường gặp ở
gan. Cấu trúc ưu thế là các tế bào nội mô giữa một màng lưới thưa mao mạch.


12

1.2. Đại cương u mạch máu gan (hepatic hemangiomas)
U mạch máu gan là khối u gan lành tính hay gặp nhất ở trẻ em, gây ra do
sự tăng sinh quá mức của các tế bào nội mạc tân sinh, tỷ lệ mắc khoảng 1 –
2% đến 20% dân số, tỷ lệ nam/nữ khoảng 1/2 đến 1/5 [8]. U mạch máu gan có
nguồn gốc trung mô và thường là đơn độc. Biến đổi ác tính của u mạch máu
gan hiếm gặp [5].
Nguyên nhân của u mạch máu gan chưa rõ ràng, tuy nhiên một số
nghiên cứu cho thấy vai trò của hormon sinh dục nữ do quan sát thấy sự hiện
diện của estrogen trong một số u mạch máu, tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn, khối u
tăng kích thước ở tuổi dậy thì, khi mang thai, uống thuốc tránh thai hoặc sử
dụng hormon sinh dục nữ như estrogen và androgen [7],[8],[9].
Phần lớn u mạch máu gan là 1 ổ với đường kính < 4 cm. Chỉ có 10% số
trường hợp u mạch máu gan đa ổ, một số trường hợp u mạch máu trong gan

U mạch máu mao mạch ở gan rất hiếm gặp, thường thấy ở da, tổ chức
dưới da và niêm mạc miệng. Theo Jie-Yang Jhuang thì đến năm 2010 trên thế
giới chỉ có 6 trường hợp u mạch máu mao mạch của gan ở người lớn được
thông báo. Phần lớn u mạch máu mao mạch thường nhỏ, ít gây triệu chứng
lâm sàng, thường được phát hiện tình cờ trong chẩn đoán hình ảnh hay sau mổ
[22].
Mô bệnh học
• Đại thể: u có màu nâu đỏ, ranh giới thường rõ nhưng không có vỏ. U mạch máu
mao mạch là một khối tương đối đặc khác với u mạch máu thể hang.


14
• Vi thể: các tổn thương này được giới hạn rõ bởi các tổ chức xung quanh
nhưng không có vỏ. Chúng được tạo thành bởi các búi mao mạch có thành
mỏng, được ngăn cách bởi tổ chức đệm thưa thớt. Các mao mạch được lót bởi
các tế bào nội mô bình thường và trong lòng mạch chứa máu.
– Phân loại theo đặc điểm tổn thương u mạch máu gan [3],[23]:
+ Tổn thương khu trú, đơn ổ (Focal lesions)
Hầu hết các tổn thương khu trú không có biểu hiện lâm sàng, thường
phát hiện tình cờ qua chẩn đoán hình ảnh. Trên CHT xác định rất rõ ràng, là
một khối u hình cầu, đơn độc, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2.

Hình 1.2. U mạch máu gan đơn ổ, tăng tín hiệu trên T2 [23]
+ Tổn thương đa ổ (Multifocal lesions)
77,4% u mạch máu gan đa ổ đi kèm với các u mạch máu trên da. Suy
giáp thấy ở 21,4% u mạch máu gan đa ổ [3].

Hình 1.3. A. Hình ảnh CHT u mạch máu gan đa ổ tăng tín hiệu đồng nhất
trên T2; B. Hình ảnh đại thể của u mạch máu gan đa ổ [23]


Vũ Văn Tuyên (2010) nghiên cứu trên 17 bệnh nhân u mạch máu gan
thấy 52,9% không có triệu chứng lâm sàng, mệt mỏi (47,1%), đau tức thượng
vị và hạ sườn phải (23,5%), sút cân (17,6%), đầy bụng (11,8%) [26].
Arash Etemadi và cộng sự thống kê từ năm 1997 – 2007 trên 198 bệnh
nhân u mạch máu gan lớn có 50,5% bệnh nhân có triệu chứng đau bụng, tuy
nhiên phần lớn đau bụng do nguyên nhân khác, 54% bệnh nhân hết đau bụng
khi điều trị các rối loạn đi kèm [27]. Theo nghiên cứu của Paulo Herman
trong số 249 bệnh nhân, chỉ có 30,9% có triệu chứng trên lâm sàng, đa số là
đau bụng bên phải [28].
1.4. Các đặc điểm cận lâm sàng của u mạch máu gan
1.4.1. Chẩn đoán hình ảnh
Hiện nay có nhiều phương pháp chẩn đoán u mạch máu gan: siêu âm,
chụp CLVT, chụp CHT, chụp động mạch gan, chụp xạ hình gan, sinh thiết và
chọc hút tế bào chẩn đoán u mạch máu gan. Tuy nhiên các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh như siêu âm, chụp CLVT, chụp CHT là thuận tiện và hiệu quả
hơn cả.
– Trên siêu âm: hình ảnh u mạch máu gan rất thay đổi, thường hay gặp
các u mạch máu với tính chất tăng âm, hình ảnh giảm âm thường ít gặp, thể
hỗn hợp hay gặp ở những u mạch máu lớn có đường kính trên 4 cm. Hay g ặp
u mạch máu ở thùy gan phải hơn gan trái. Giới hạn khối u rõ nét, không có sự
chuyển tiếp giữa vùng tổn thương và nhu mô lành, đường viền tròn, đôi khi chia
thùy, thường có tăng âm phía sau khối. Đa phần các khối u mạch máu nằm ở
vùng ngoại vi, hoặc tiếp cận với một tĩnh mạch gan [29]. Độ nhạy của siêu âm
trong chẩn đoán u mạch máu gan là 96,9%, độ đặc hiệu là 60,3% [9].


17

Thể điển hình: u mạch máu gan nhỏ thường có hình tròn hay bầu dục,
hiếm khi có nhiều thùy. U có ranh giới rõ so với nhu mô gan xung quanh, cấu

nhẫn, giảm tỷ trọng so với động mạch chủ). Thì tĩnh mạch, u tiếp tục bắt
thuốc và ngấm chậm từ ngoại vi vào trung tâm. Ở thì muộn, tùy thuộc vào
kích thước khối u, các thành phần trong u và thời gian chụp, u mạch máu
có xu hướng ngấm thuốc đầy dần dạng tăng hoặc đồng tỷ trọng với nhu mô
gan [8].
Độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u mạch máu gan là từ 75 – 90% [8],
[28], thậm chí được thông báo lên tới 100% [9].
– Cộng hưởng từ: trên T1, u mạch máu giảm tín hiệu đồng nhất so với
nhu mô gan xung quanh, có ranh giới rõ và thường chia thùy. Trên T2, u mạch
máu tăng tín hiệu mạnh so với gan bình thường (gần giống với dịch não tủy).
CHT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao 92% – 98% và độ chính xác là 99% [8],
[21],[28].
– Chụp động mạch gan
Chụp động mạch gan chủ yếu được thực hiện để đánh giá u mạch máu ở
các vị trí khác như u mạch máu tổ chức mềm ngoại vi, thận và tủy sống.
Đặc điểm hình ảnh của u mạch máu gan là các hồ máu bất thường quanh
chu vi khối u trong thì động mạch và giữ thuốc cản quang đến thì tĩnh mạch
cửa. Hiện nay chỉ định chụp động mạch gan giảm đi rất nhiều do sự phát triển
của chẩn đoán hình ảnh, nó thường được chỉ định với mục đích can thiệp.
– Xạ hình chẩn đoán u mạch máu gan (SPECT – Single Photon Emission
Computed Tomography)
Hình ảnh trên SPECT có dạng đốm phóng xạ ở thì bể máu do u mạch
máu gan chứa khối lượng máu nhiều hơn tổ chức gan bình thường. U mạch
máu có hình ảnh giảm hoạt tính phóng xạ thì tưới máu, tăng hoạt tính thì bể
máu trên hình ảnh muộn 1 – 2 giờ so với nhu mô gan xung quanh [24]. Phần
lớn các u mạch máu gan đều có mật độ phóng xạ đồng nhất, tuy nhiên một số


19


AFP là một glycoprotein đặc hiệu cho thai, được tổng hợp chủ yếu bởi
gan bào thai, các tế bào của túi noãn hoàng và đường tiêu hóa của thai nhi ở
quý một thai kỳ. Do vậy nồng độ AFP thường cao hơn ở trẻ sơ sinh và giảm
dần theo tuổi.
Bảng 1.1. Giá trị AFP bình thường
Ngày tuổi

ng/ml

IU/mL
123955,3 ±

Trẻ đẻ non

134734 ± 41444

38128,5

Trẻ sơ sinh

48406 ± 34718

44533,5 ± 31940,6

Sơ sinh – 2 tuần tuổi

33113 ± 32503

30463,9 ± 29902,8


46,5 ± 19

42,8 ± 17,5

6 tháng

12,5 ± 9,8

11,5 ± 9

7 tháng

9,7 ± 7,1

8,9 ± 6,5

8 tháng

8,5 ± 5,5

7,8 ± 5,1

< 15,3 ng/mL

< 14 IU/mL

2 tuần – 1 tháng

Trẻ em và người lớn


+ Suy giáp
+ Khối u mạch máu gan ung thư hóa.
1.6. Các phương pháp điều trị u mạch máu gan
Các bệnh nhân có u mạch máu gan kích thước nhỏ và không có triệu
chứng chỉ cần theo dõi sự tiến triển của khối u định kì. Những khối u mạch
máu gan lớn, gây triệu chứng trên lâm sàng hoặc các khối u gan có biến
chứng cần phải điều trị [2].


22

1.6.1. Điều trị phẫu thuật cắt bỏ u mạch máu gan
Chỉ định phẫu thuật: chỉ định tuyệt đối u mạch máu gan có biến
chứng: chảy máu u, vỡ u, chèn ép các cơ quan lân cận, chảy máu sau sinh
thiết, hội chứng Kasabach-Merritt [5],[34]. Chỉ định tương đối là các u
mạch máu gan lớn có triệu chứng gây đau nhiều, liên tục, điều trị nội khoa
không kết quả, kích thước u vẫn tăng dần trong quá trình theo dõi và các
khối u mạch máu gan nghi ngờ ác tính [35].
Các phương pháp điều trị ngoại khoa gồm có phẫu thuật cắt bỏ, thắt
động mạch gan và ghép gan [34].
– Phẫu thuật cắt bỏ khối u mạch máu gan
Hai phương pháp có hiệu quả và thường được sử dụng nhất là cắt gan
theo giải phẫu và bóc u. Nguyên tắc chung là phần tổ chức gan bị cắt bỏ phải
ở mức tối thiểu. Chỉ định cho 2 phương pháp này phụ thuộc vào kích thước và
vị trí u. Những khối u nằm ở trung tâm thì nên bóc u, còn lại thì nên cắt gan,
nhất là những trường hợp u lớn hay nhiều khối thì cắt gan sẽ an toàn và triệt
để hơn. Nguy cơ sau mổ là chảy máu, lỗ rò đường mật, áp xe đường mật. Tỷ
lệ tử vong sau phẫu thuật cắt gan là 3% [28].
Tại Việt Nam, nghiên cứu tại Bệnh viện Việt Đức từ 2001 – 2008 có 66
bệnh nhân u mạch máu gan lớn được mổ cắt gan (93,9%) và phẫu thuật bóc u

thực hiện cho một số trường hợp u mạch máu gan lớn nhưng rất hiếm và
thường được chỉ định sau khi các phương pháp khác điều trị không hiệu quả.
Các chỉ định chính là u mạch máu gan lớn có nguy cơ vỡ không thể cắt bỏ
được hoặc phần gan còn lại không đảm bảo chức năng, u mạch máu gan lan
tỏa điều trị nội khoa không kết quả.


24

1.6.2. Các phương pháp điều trị không phẫu thuật
– Phá u gan bằng sóng cao tần (Radiofrequency ablation)
Phá u bằng sóng cao tần có thể làm qua da, trong phẫu thuật nội soi ổ
bụng hay mở bụng kinh điển. Phá u bằng sóng cao tần qua da điều trị chọn lọc
cho các bệnh nhân u mạch máu là an toàn, ít xâm hại và hiệu quả nhưng cũng
có nhiều hạn chế. Nếu vị trí khối u nằm gần túi mật và dưới bao gan thì có
khả năng làm tổn thương túi mật, cơ hoành và đường tiêu hóa lân cận [9]. Khi
khối u hoại tử không hoàn toàn sau phá u bằng sóng cao tần qua da sẽ phải
làm lại một lần nữa, nếu tổ chức còn lại nằm trên bề mặt gan hoặc gần túi mật
điều trị nhắc lại sẽ rất khó khăn.
– Nút mạch gan điều trị u mạch máu gan
Phương pháp này nhằm làm tắc các nhánh của động mạch gan nuôi khối
u, do đó ức chế khối u phát triển và lan rộng.
Chỉ định nút mạch: u nhiều khối, không chịu được gây mê toàn thân, nút
mạch gan cũng có thể được chỉ định trước mổ giúp phẫu thuật thuận lợi hơn
hay để cầm máu tạm thời do vỡ u hoặc u chảy máu nặng.
Đây là phương pháp điều trị u mạch máu gan ít xâm hại nhưng kết quả
rất hạn chế. Srivastava thực hiện với 8 bệnh nhân thì phương pháp này không
hiệu quả, kích thước khối u mạch máu gan không có sự thay đổi nào [40].
– Xạ trị
Xạ trị chỉ định cho u mạch máu gan lớn ở trẻ em kèm theo biến chứng

Propranolol là thuốc chẹn β-adrenergic không chọn lọc, tác dụng trên cả
thụ thể β1 và β2. Propranolol được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua
đường tiêu hóa. Sau khi uống, nồng độ thuốc cao nhất trong máu đạt được sau
12 giờ. Thuốc được chuyển hóa ở gan và thời gian bán hủy của thuốc khoảng
từ 2 – 6 giờ.