BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TÚ ANH

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG DỰ PHÒNG
ĐAU SAU PHẪU THUẬT CỘT SỐNG
THẮT LƯNG CỦA PREGABALIn PHỐI
HỢP CELECOXIB UỐNG TRƯỚC MỔ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TÚ ANH

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG DỰ PHÒNG
ĐAU SAU PHẪU THUẬT CỘT SỐNG
THẮT LƯNG CỦA PREGABALIn PHỐI
HỢP CELECOXIB UỐNG TRƯỚC MỔ
Chuyên ngành : Gây mê hồi sức

nghiên cứu. Xin gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên
cứu để có thể cho tôi hoàn thành công trình nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin dành một lời tri ân đặc biệt gửi tới toàn thể hai bên gia
đình nội ngoại, anh em bạn bè, vợ yêu quý và con tôi đã động viên giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Trần Tú Anh


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Tú Anh, cao học khóa 24 Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy TS.BS. Nguyễn Trung Kiên.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 05 tháng 9 năm 2017
Người viết cam đoan

Trần Tú Anh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
: Trung bình cộng thực nghiệm
A/D



HATB

: Huyết áp trung bình

NC

: Nghiên cứu

NKQ

: Nội khí quản.

NMDA : N-methyl D - Aspartat
PCA

: Patient Controlled Analgesia
Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự kiểm soát

SD

: Độ lệch chuẩn

SpO2

: Độ bão hoà oxy máu mao mạch
(Saturation Pulse Oxygen)
: Visual Analog Scale

VAS

sau mổ [1]. Vì thế đau sau mổ cột sống được coi là một loại phẫu thuật gây
đau nhiều sau mổ, chỉ sau phẫu thuật lồng ngực và bụng trên, tuy nhiên lại
chưa được chú ý.
Nhiều phương pháp giảm đau đã được áp dụng để điều trị đau sau phẫu
thuật mổ cột sống [2], [3], [4]. Gây tê ngoài màng cứng để giảm đau, đây là
phương pháp giảm đau hiệu quả nhưng có nhược điểm là khó khăn về kỹ thuật
đặt catheter ngoài màng cứng. Mặt khác có thể gây tụ máu ngoài màng cứng làm
chèn ép tuỷ sống. Gây tê tủy sống morphin liều thấp. Dùng thuốc họ morphin
đường toàn thân. Dùng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid
(CVPS). Opioid vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong giảm đau cấp tính tuy
nhiên dùng liều cao thuốc họ morphin có thể gây tăng tỷ lệ các tác dụng
không mong muốn như buồn nôn, nôn, ngứa, bí đái, giảm nhu động ruột, đặc
biệt là biến chứng ức chế hô hấp. Việc phối hợp nhiều phương pháp nhằm làm
tăng hiệu quả giảm đau, đồng thời giảm tác dụng không mong muốn của từng
phương pháp là mục tiêu của giảm đau cân bằng [5], [6]. Thường thuốc giảm
đau được dùng vào lúc kết thúc phẫu thuật và bệnh nhân có cảm giác đau.
Gần đây do hiểu biết về sinh lý đau do chấn thương, sự tăng nhạy cảm với
kích thích đau ở hệ thần kinh cảm giác ngoại vi và thần kinh trung ương dẫn


10

tới cảm giác đau. Do đó nếu dùng thuốc trước khi có kích thích đau có thể
làm giảm bớt hoặc ngăn chặn hiện tượng tăng cảm giác đau với kích thích tiếp
theo và có tác dụng dự phòng đau sau mổ.
Pregabalin là thuốc sử dụng phổ biến trong điều trị động kinh và giảm
đau mạn tính liên quan đến cơ chế thần kinh, cũng được xác định có tác dụng
giảm đau cấp tính cũng như giảm đau mạn tính sau mổ. Pregabalin có tác
dụng làm giảm hiện tượng tăng kích thích do tổn thương ở các neuron sừng
sau tủy, từ đó giảm nhạy cảm hóa trung tâm ở sau synap, pregabalin gắn với

1.1. SINH LÝ CẢM GIÁC ĐAU SAU MỔ
1.1.1. Định nghĩa đau
Theo hiệp hội chống đau quốc tế (International Association for the study
ò pain-IASP) đau là một cảm nhận thuộc về giác quan và xúc cảm do tổn
thương đang tồn tại hoặc tiềm tàng ở các mô gây nên và phụ thuộc vào mức
độ nặng, nhẹ của tổn thương ấy [12], [13].
Cảm giác đau có thể bắt nguồn từ bất cứ điểm nào trên đường dẫn
truyền cảm giác. Đường dẫn truyền này đã được biết rõ về mặt giải phẫu.
1.1.2. Đường dẫn truyền cảm giác đau
Cảm giác đau được dẫn truyền từ ngoại biên lên vỏ não thông qua hệ
thống các chặng sau (xem hình 1.1):

Hình 1.1: Sơ đồ dẫn truyền cảm giác đau theo Ketlet


12

1.1.2.1. Đường dẫn truyền từ các receptor nhận cảm giác đau vào tủy sống
Các nguyên gây đau tạo ra bởi các kích thích cơ học, nhiệt độ, hóa học
tác động lên các Receptor đau là các đầu tự do của tế bào thần kinh được phân
bố rộng trên các lớp nông của da và các mô mềm trong như màng xương
thành động mạch, mặt khớp, màng não [14], [15].
Cảm giác đau cấp được truyền từ các receptor nhận cảm đau về tế bào
thần kinh thứ nhất ở sừng sau tủy sống theo các sợi Aδ có myelin với tốc độ
6-30 m/giây, cảm giác đau mạn được truyền theo sợi C không có myelin với
tốc độ 0,5-2 m/giây. Ở mức tủy sống, các xung động của tổn thương cấp đi
lên hoặc đi xuống 1-3 đốt tủy và tận cùng ở chất xám sừng sau. Từ chất xám ở
sừng sau tủy sống, các sợi C tiết ra chất truyền đạt thần kinh là chất P (một
loại peptid thần kinh), có đặc điểm là chậm được bài tiết và chậm bị khử hoạt
do đó có thể giải thích vì sao cảm giác đau mạn tính có tính chất tăng dần và

trơn dưới sự kiểm soát của hệ thần kinh tự động [16], [17].


14

1.1.3. Những yếu tố ảnh hưởng tới đau sau mổ
1.1.3.1 Ảnh hưởng của phẫu thuật
- Loại phẫu thuật: Thời gian và mức độ đau phụ thuộc rất nhiều vào
loại phẫu thuật như các phẫu thuật lồng ngực, phẫu thuật bụng trên rốn gây
đau nhiều nhất, tiếp theo là phẫu thuật vùng thận và cột sống. Đau khi hít
sâu sau phẫu thuật lồng ngực, bụng, thận là dữ dội nhất. Các phẫu thuật
khớp háng, khớp gối có thể đau tăng do sự co cơ. Ngược lại phẫu thuật ổ
nông ít đau hơn [18].
- Vị trí, phạm vi và thời gian phẫu thuật: Các đường rạch chéo gây đau
nhiều hơn đường rạch thẳng, rạch qua kẽ sườn đau nhiều hơn đường của
xương ức, phẫu thuật càng lớn và kéo dài càng gây đau nhiều hơn.
- Thời gian sau phẫu thuật: Đau nhiều nhất từ giờ thứ 3 đến giờ thứ 6 sau
mổ và đau nhất là ngày đầu tiên sau mổ, sau đó đau giảm dần ngày thứ 2, đau
ít hơn từ ngày thứ 3 sau mổ [19].
1.1.3.2. Ảnh hưởng của tâm sinh lý và cơ địa bệnh nhân
- Nhân cách, nguồn gốc xã hội, văn hóa, giáo dục là những yếu tố chủ
yếu có khả năng làm biến đổi nhận thức đau sau mổ.
- Sự lo lắng, môi trường bệnh viện làm tăng cảm giác đau.
- Chuẩn bị tốt trước mổ và giải thích của đau sau mổ làm bệnh nhân yên
tâm và tăng khả năng chịu đựng đau.
- Có ý kiến cho rằng học vấn cao cảm thấy đau ít hơn sau phẫu thuật
bụng [20].
1.1.3.3. Các ảnh hưởng khác
- Khi được giải thích, chuẩn bị tốt trước mổ khả năng chịu đau của bệnh
nhân sẽ tốt hơn.

tiền đông máu (procoagulants), ức chế quá trình tiêu sợi huyết, tăng phản ứng


16

tiểu cầu và độ nhớt của huyết tương là những yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ
các biến chứng liên quan đến tình trạng tăng đông như thuyên tắc tĩnh mạch
sâu, tắc đoạn ghép mạch nhân tạo và thiếu máu và/hoặc nhồi máu cơ tim.
1.1.4.6. Hiện tượng tăng đau cấp tính do opioid
Các công bố gần đây cho thấy có thể tồn tại một đáp ứng nghịch thường đối
với opioid, khi mà dùng opioid thực tế có thể gây tăng cảm giác đau hơn là
giảm đau.
1.1.5. Đau sau phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng

1.1.5.1. Đau sau phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng
Phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng được chỉ định cho các bệnh lý của
cột sống thắt lưng như thoát vị đĩa đệm, hẹp ống sống… đã điều trị nội khoa
mà không đỡ đau hoặc chấn thương gây mất vững cột sống [21]. Tổn thương
cột sống trong từng loại bệnh lý cũng có nhiều mức độ từ 1 tầng, 2 tầng hoặc
nhiều hơn. Các bệnh lý của cột sống gặp chủ yếu ở đoạn thắt lưng (tới 70%)
do đây là đoạn di động nhiều, biên độ di động lớn [22].
Có nhiều phương pháp phẫu thuật đối với các bệnh lý cột sống tuỳ theo
mức độ tổn thương thực thể, có thể mổ mở lấy nhân thoát vị, mổ nội soi lấy
thoát vị hoặc cố định cột sống. Phẫu thuật cố định cột sống cũng có nhiều
phương pháp kỹ thuật khác nhau. TLIF (transforaminal lumbar interbody
fusion) là một phương pháp bao gồm các bước cơ bản: Cố định cột sống, lấy
đĩa đệm và ghép xương liên thân đốt [21].
Phẫu thuật cố định cột sống gây nhiều tổn thương lên khối cơ lưng, lên hệ
thống cân cơ, dây chằng và xương đốt sống nên cũng gây đau rất nhiều sau mổ.
Ngoài đau sau mổ cột sống còn do co cơ, do tì đè vào vùng mổ… [1]. Vì thế

- Gottschalk A [25] Gây tê ngoài màng cứng để giảm đau, đây là phương
pháp giảm đau hiệu quả nhưng có nhược điểm là khó khăn về kỹ thuật đặt
catheter ngoài màng cứng. Mặt khác có thể gây tụ máu ngoài màng cứng làm
chèn ép tuỷ sống
- Mack PF [26] Giảm đau bằng gây tê tủy sống morphin liều thấp là
phương pháp giảm đau tốt, tác dụng kéo dài, đang được nghiên cứu
- Ziegeler S [27] Tiêm thấm thuốc tê tại nơi phẫu thuật
 Dùng thuốc họ morphin đường toàn thân
- Hiệu quả giảm đau tốt
- Đường dùng: Tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch ngắt quãng hoặc
tiêm tĩnh mạch do bệnh nhân tự điều khiển.
- Dùng liều cao thuốc họ morphin có thể gây tăng tỷ lệ các tác dụng
không mong muốn như buồn nôn, nôn, ngứa, bí đái, giảm nhu động ruột, đặc


18

biệt là biến chứng ức chế hô hấp. Hơn nữa khi sử dụng morphin liều cao và
kéo dài có thể gây ra hiện tượng dung nạp morphin, tăng đau sau mổ [28] .
 Dùng các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (CVPS) [29].
- Hiệu quả đối với đau nhẹ, vừa, đau khu trú
- Ưu điểm: Có nhiều đường dùng như tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, đặc
biệt là đường uống nên dễ dùng thuốc. Không có các tác dụng phụ nguy hiểm
như ức chế hô hấp, ngủ gà, gây nghiện, …
- Nhược điểm: Có một số tác dụng không mong muốn như dị ứng, các
tác dụng trên tiêu hóa, gây suy thận, rối loạn đông máu.
1.1.6. Phân loại cảm giác đau
Có nhiều cách phân loại đau:
* Theo sợi thần kinh dẫn truyền
- Đau nhanh (fast pain): Đau nhói, mạnh, khu trú, được dẫn truyền theo

giảm hệ thống ức chế và tăng hệ thống hoạt hóa của các tế bào thần kinh tại
tủy sống, tại đồi thị hoặc vỏ não với các kích đau có thể đau liên tục hoặc đau
từng cơn.
1.1.7. Ngưỡng đau
Cường độ kích thích nhỏ nhất có thể gây ra được cảm giác đau được gọi
là ngưỡng đau. Cường độ kích thích gây ra được cảm giác đau có thể đo được
bằng nhiều cách nhưng phương pháp thường dùng nhiều nhất là dùng kim
châm vào da với áp lực nhất định (đo áp suất). Kết quả thí nghiệm cho thấy:
Các cường độ kích thích khác nhau người ta nhận thấy ở 1 người trung bình
thường có thể có tới 22 mức nhận biết khác nhau về độ đau (đi từ không đau
đến đau nhất)
Kết quả thấy ít có sự khác nhau giữa các cá thể về ngưỡng đau nhưng
ngược lại phản ứng với cảm giác đau lại rất khác nhau giữa các cá thể và các
chủng tộc. Nếu dùng nhiệt độ để kích thích gây đau thấy hầu hết mọi người


20

đều có cảm giác đau ở mức 450C.
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ ĐAU SAU MỔ
1.2.1. Phương pháp khách quan
Đau do thay đổi nồng độ các chất trong máu như các hormon được sản
xuất nhiều hơn khi đau với các mức độ khác nhau. Tuy nhiên phương pháp
này tốn kém và khó thực hiện với điều kiện hiện tại [14], [13].
Phương pháp tính lượng thuốc giảm đau mà bệnh nhân đã dùng qua hệ
thống PCA, PCEA như morphin các loại thuốc tê.
1.2.2. Phương pháp chủ quan
+ Thang điểm nhìn đồng dạng VAS (visual analoge scale) là phương
pháp tự lượng giá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ
5 tuổi trở lên. Cường độ đau được lượng giá trên 1 đoạn thẳng dài 100 mm có

gây đau trong phương pháp điều trị giảm đau [31].
1.3. DỰ PHÒNG ĐAU SAU MỔ
1.3.1. Khái niệm
Khái niệm dự phòng đau được giới thiệu đầu tiên bởi Wall PD năm 1988
[32]. Tác giả này đề xuất rằng sử dụng thuốc giảm đau nhóm opioid hoặc tiêm
tại chỗ thuốc tê trước khi rạch da có thể làm giảm được sự nhạy cảm hóa
trung ương và do đó giảm được cường độ đau sau mổ. Đến những năm 90 của
thế kỷ XX, khi Crile và Lower đưa ra khái niệm dự phòng đau là ngăn chặn
các tín hiệu có hại trước khi rạch da phẫu thuật có thể có tác dụng bảo vệ thần
kinh trung ương chống lại đau sau phẫu thuật. Theo Crile kết hợp gây tê vùng


22

và gây mê toàn thể, đặc biệt là khi thực hiện kỹ thuật gây tê vùng trước khi có
kích thích đau, có ảnh hưởng tích cực hơn lên sự hồi phục sau phẫu thuật so
với bệnh nhân chỉ được gây mê toàn thể đơn thuần, các bệnh nhân được sử
dụng thuốc mê đường hô hấp vẫn cần được bảo vệ bằng gây tê vùng để tránh
kích thích liên tục hệ thần kinh trung ương làm tăng cường độ đau sau phẫu
thuật. Từ đó đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đưa nhiều vào lâm
sàng để đánh giá tác dụng dự phòng đau sau mổ [33], [34].
1.3.2. Một số nghiên cứu về tác dụng dự phòng đau sau mổ
1.3.2.1. Thuốc giảm đau chống viêm không steroide (NSAID - Non steroide
anti inflamation drugs)
Một số thuốc trong nhóm này được chứng tỏ là có tác dụng dự phòng
đau như: Paracetamol, các thuốc kháng enzym COX2, refecocib, celecoxib…
Tác dụng dự phòng đau là do thuốc làm giảm phản ứng viêm tại nơi xảy
ra tổn thương thông qua tác dụng bất hoạt enzym Cyclooxygenase dẫn đến
ức chế tổng hợp Prostaglandin…
Reuben và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân phẫu thuật cột

lâm sàng như: Ketamin, Gabapentin, Nefopam… [31], [35].
1.4. TỔNG QUAN VỀ DỰ PHÒNG ĐAU SAU MỔ CỦA PREGABALIN
VÀ CELECOXIB
1.4.1. Pregabalin trong dự phòng đau
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về tác dụng dự phòng đau
Pregabalin và có nhiều ý kiến khác nhau [36]. Pregabalin thuốc mới so với
gabapentin, pregabalin dường như có tác dụng giảm đau hiệu quả hơn với ít
tác dụng phụ hơn.
Moore và cộng sự (2009) nghiên cứu pregabalin cho đau cấp tính và mạn
tính ở người lớn dựa trên 19 nghiên cứu với 7003 người tham gia. Các thử
nghiệm ngẫu nhiên, mù kép báo cáo về hiệu quả giảm đau của pregabalin ,
với đánh giá chủ quan về sự đau đớn của bệnh nhân và kết quả cho thấy giảm
đáng kể mức độ đau cũng như nhu cầu thuốc giảm đau so với giả dược cho


24

đau sau phẫu thuật, đau thần kinh do tiểu đường và đau do xơ cơ [37].
Pregabalin được sử dụng như thuốc chống co giật nhưng cũng đã được sử
dụng như thuốc giảm đau đối với đau thần kinh và gần đây, để giảm đau sau
phẫu thuật, trong một nỗ lực để giảm tiêu thụ opioid và ngăn chặn sự tiến
triển đến đau mãn tính.
YuL và cộng sự (2013) đã nghiên cứu hiệu quả giảm đau pregabalin
,gabapentin đối với phẫu thuật cột sống dựa trên tài liệu của bảy nghiên cứu
có chất lượng kết quả phân tích cho thấy cả pregabalin và gabapentin có thể
làm giảm đáng kể mức tiêu thụ opioid giai đoạn hậu phẫu [38]. Agarwal và
cộng sự nghiên cứu một liều giảm đau trước phẫu thuật nội soi cắt túi mật
[39]. Các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên giữa pregabalin với giả dược dự
phòng đau trước bệnh nhân phẫu thuật cột sống [9], [38], [40]. Pregabalin 150
mg uống 2 giờ trước phẫu thuật giảm cường độ đau sau phẫu thuật cột sống,

Tác giả Phần Lan Al-sukhun J và cộng sự [51] đã nghiên cứu bệnh nhân
phẫu thuật răng miệng uống 200 mg celecoxib trước phẫu thuật 1 giờ với
nhóm uống 400 mg ibuprofen kết quả cho thấy nhóm dùng celecoxib tác dụng
giảm đau tốt hơn nhóm dùng Ibuprofen
Tác giả người Iran Parviz Kashefi và cộng sự [52] đã nghiên cứu so sánh
tác dụng dự phòng giảm đau sau mổ của celecoxib với acetaminophen trên
bệnh nhân mổ chỉnh hình chi dưới. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân uống
200mg celecoxib trước mổ 2 giờ có điểm đau VAS tại thời điểm 2h, 12h, 24h
nhỏ hơn nhóm uống acetaminophen 340mg trước mổ 2 giờ và tác giả kết luận
nhóm bệnh nhân dùng celecoxib có tác dụng giảm đau tốt hơn nhóm bệnh
nhân dùng acetaminophen .
* Tại Việt Nam đã có một số tác giả nghiên cứu đánh giá tác dụng dự
phòng giảm đau sau phẫu thuật của các thuốc NSAIDS và các thuốc tác động
qua receptor NMDA trên thần kinh trung ương như Nguyễn Bá Tuân (2012)
nghiên cứu tác dụng dự phòng đau của gabapentin trên 64 bệnh nhân phẫu
thuật ổ bụng kết quả nhóm nghiên cứu sử dụng lượng morphin thấp hơn có ý
nghĩa thống kê, tác dụng phụ cũng giảm hơn so với nhóm chứng [18], Nguyễn
Thị Lan [2], Nguyễn Đặng Xứng [53], Phạm Ngọc Quyên [54] và một số tác
giả khác đã nghiên cứu đánh giá về về tác dụng giảm đau sau mổ. Qua kết quả