ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ BÍCH LIÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT
2-(4-CLO-6,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,6,7-TRICLO-1,3TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH
PHỔ NMR VÀ MS

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN-2017


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ BÍCH LIÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT
2-(4-CLO-6,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,6,7-TRICLO-1,3TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH
PHỔ NMR VÀ MS
Chuyên ngành: Hóa phân tích
Mã số: 60 44 01 18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Dương Nghĩa Bang

THÁI NGUYÊN - 2017


MỤC LỤC .......................................................................................................... b
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................ d
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................e
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... f
MỞ ĐẦU............................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3

1.1. Tổng quan về các phương pháp xác đinh
̣ cấ u trúc NMR và MS ............... 3
1.1.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................ 3
1.1.2. Phương pháp phổ khối lượng (MS) ........................................................ 7
1.2. Tổng quan về quinolin và tropolon .......................................................... 12
1.2.1. Quinolin................................................................................................. 12
1.2.2. Tropolon ................................................................................................ 15
Chương 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 21

2.1. Thiết bị, hóa chất và phương pháp phân tích ........................................... 21
2.2. Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin .................................... 21
2.2.1. Tổng hợp và kết quả phân tích 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on ......... 21
2.2.2. Tổng hợp và kết quả phân tích4-clo-2,6,8-trimetylquinolin ................. 22
2.2.3. Tổng hợp và kết quả phân tích4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitro-quinolin........... 23
2.3. Tổnghợp và kết quả phân tích các mẫu tropolon ..................................... 24
2.3.1. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon .............................................................. 24
2.3.2. Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetyl-5nitroquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon ........................................ 25

b


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 27


High-performance liquid chromatography

Me

Metyl

MS

Mass Spectrometry

NMR

Nuclear magnetic resonance

OMe

Metoxi

PPA

Axit poliphotphoric

Py

Pyridine

t-Bu

Tert-butyl


Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat ........................... 5

Hình 1.2.

Phổ khối lượng của benzamit (C8H16O) .................................... 10

Hình 1.3:

Một số hợp chất thiên nhiên có chứa vòng quinolin ................. 12

Hình 1.4:

Một số dẫn xuất của quinolin có hoạt tính chống sốt rét ........... 13

Hình 1.5:

Cấu trúc của amquinsin và leniquinsin ..................................... 13

Hình 3.1:

Mật độ electron trên hệ quinolin ................................................ 29

Hình 3.2:

Phổ 1H-NMR của hợp chất 5 ..................................................... 31

Hình 3.3:

Phổ 13C-NMR của hợp chất 5 .................................................... 32


trong một số loại thuốc đang lưu hành trên thị trường như Quinin (thuốc
chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống
sốt rét) [1] (Hình 1).



HO



CH

CH2


N

CH2

N

H3CO

CHON(CH2)2N(C2H5)2
CH = CH2

HN

CH(CH2)3N(C2H5)2



O
OR HO

MeO

NR1R2
H

MeO
OMe

Tropon R=H
Tropolon R=OH

R=H
R=CH3

R=H OR
R=CH3

O
Colxamine R1=R2=Me
Colchicine R1=H, R2=COMe OMe

Hình 2: Một số tropon, tropolon và dẫn xuất quan trọng
Do những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp
tropolon cũng như quinolin và các dẫn xuất của chúng đang được các nhà
khoa học trong và ngoài nước quan tâm [3-6]. Tuy nhiên cho tới nay, có rấ t ít
công bố về các hợp chất có chứa đồ ng thời cả hê ̣ tropolon và quinolin.

như sau:
Bảng 1.1. Tỷ lệ cường độ tín hiệu
Tỷ lệ chiều cao các vạch
trong mỗi nhóm
1

Số đỉnh

Ký hiệu

1 đỉnh

Singlet

Số proton
(N)
0

1:1

2 đỉnh

duplet

1

1:2:1

3 đỉnh


7 đỉnh

septet

6

3


Nhìn bảng trên thấy các nhóm tín hiệu có độ bội lớn thì cường độ tín
hiệu đỉnh giữa và đỉnh ngoài gấp nhau nhiều lần vì thế đối với nhóm 6, 7 đỉnh
trở lên thì chỉ xuất hiện một số ít hơn. Ví dụ nhóm 7 đỉnh thường chỉ xuất
hiện 5 đỉnh.
Ngoài ra khoảng cách giữa hai đỉnh liền nhau ở mỗi nhóm được đo
bằng Hertz (Hz) và được gọi là hằng số tương tác spin-spin J. Đây là một
thông số phổ quan trọng như độ chuyển dịch hoá học.
b. Độ chuyển dịch hoá học:
Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt
nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau. Đặc trưng cho
các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt
nhân 1H thì:



 TMS  x 6
.10 ( ppm)
o

Trong đó: νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn TMS và của
hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ.

nhân của sự xuất hiên nhiều đỉnh trên là do mỗi hạt nhân có I=1/2 đã sinh ra
hai từ trường riêng biệt. Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân bên cạnh làm
phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng lượng khác nhau.
Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của minh lên cùng
một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó bị phân tách
thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng cộng hưởng
này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton.
5


Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa
các hợp phần của một vân phổ. Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có
thể rút ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau.
d. Ứng dụng của phổ cộng hưởng từ hạt nhân
- Ứng dụng trong hóa hữu cơ rất rộng lớn. Tuy nhiên, ứng dụng chủ
yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ tinh khiết và phân tích định tính,
định lượng hợp chất hữu cơ.
- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc biệt quan trọng đối với việc nghiên
cứu cấu hình mạch chính, đồng phân và dạng hình học không gian của
phân tử.
- Ứng dụng trong của phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu
cơ.Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân cũng được ứng dụng trong cả phân
tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ.
- Với mục đích định tính, phổ cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để
đồng nhát hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng
cách so sánh phổ của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu
(atlas) ghi trong cùng điều kiện.
- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp
chất cùng một loại hoặc cùng một hợp chất. Việc phát hiện các nhóm chức

mang năng lượng cao sẽ trở thành các ion phân tử mang điện tích dương hoặc
phá vỡ thành mảnh ion và các gốc theo sơ đồ sau:
2e (1) > 95%

ABC
ABC

e
ABC

2

3e (2)

ABC-

Sự hình thành các ion mang điện tích +1 chiếm tỉ lệ lớn, còn lại các ion
mang điện tích +2. Năng lượng bắn phá các phân tử thành ion phân tử khoảng
15eV. Nhưng với năng lượng cao thì ion phân tử có thể phá vỡ thành các
mảnh ion dương (+), hoặc ion gốc, các gốc hoặc phân tử trung hoà nhỏ hơn:

7


ABC

A

ABC


phương pháp khác nhau như:
8


- Phương pháp va chạm electron: Mẫu chất ở dạng hơi được dẫn vào 1
buồng, ở đây có một dòng electron mang năng lượng cao chuyển động vuông
góc với mẫu và xảy ra va chạm giữa chúng, biến các phân tử trung hòa thành
các ion phân tử hoặc các ion mảnh. Năng lượng của dòng electron vào khoảng
10eV đến 100eV. Sau đó dòng ion mới được tạo ra, chạy qua một điện trường
E để làm tăng tốc độ chuyển động, thế của điện trường được gọi là thế tăng
tốc U. Phương pháp này được dung phổ biến hơn cả
- Phương pháp ion hóa hóa học: Ion hóa hóa học là cho dòng phân tử
khí va chạm với một dòng ion dương hoặc ion âm để biến các phân tử trung
hòa thành ion phân tử hay ion mảnh.
- Phương pháp ion hóa trường: Cho dòng mẫu dạng hơi đi qua giữa hai
điện cực cảm ứng có một điện trường mạnh ( 107 - 108 v/cm ), dưới tác dụng
của lực tĩnh điện, phân tử trung hòa sẽ biến thành các ion dương.
- Phương pháp ion hóa photon: Cho dòng phân tử mẫu dạng hơi va đập
với dòng photon có năng lượng khoảng 10eV (bức xạ có chiều dài sóng từ 83
– 155nm) sẽ xảy ra quá trình ion hóa.
- Phương pháp bắn phá ion: Phương pháp thường dùng là phương
pháp bắn phá nguyên tử nhanh. Một dòng khí agon hay xenon được bắn ra từ
một khẩu súng đập thẳng vào mẫu hòa tan trong dung môi như glixerin.
Trước tiên các phân tử dung môi bị ion hóa rồi chính nó ion hóa phân tử mẫu
thành các ion tiếp theo.
b3. Tách các ion theo số khối
Các ion hình thành có số khối m/e được phân tách ra khỏi nhau bằng
các thiết bị khác nhau như:
Thiết bị phân tách ion hội tụ đơn
Thiết bị phân tách ion hội tụ kép


R=
Trong đó: m là khối lượng ion;

là hiệu số khối lượng hai ion có thể

tách khỏi nhau.
Giá trị R càng lớn thì máy càng tốt.
c. Phân loại các ion
- Ion phân tử: Là các ion có số khối lớn nhất và chính là khối lượng
phân tử của chất mẫu(M+)
- Ion đồng vị: Trong tự nhiên các nguyên tố hóa học đều tồn tại các
đồng vị có tỉ lệ khác nhau, tỉ lệ này hiện ra ở chiều cao vạch phổ nên dựa vào
chiều cao vạch phổ ta có thể xác định sooa nguyên tử đồng vị trong hợp chất.
- Ion mảnh: Các ion mảnh là do sự phá vỡ phân tử sinh ra khi va chạm
electron. Tùy theo năng lượng va chạm lớn hay nhỏ mà phân tử vỡ thành
nhiều mảnh khác nhau, thông thường năng lượng va chạm vào khoảng 70eV.
- Ion metastabin: Các ion phải có thời gian sống nhất định mới ghi lại
được. Một số ion xuất hiện như bước trung gian giữa các ion có khối lượng m1,
m2 có thời gian sống ngắn không ghi nhận được đầy đủ cường độ vạch phổ,
nhưng cũng có thể phát hiện được sự có mặt của nó gọi là ion metastabin m*
d. Giải phổ khối
Các bước giải phổ cần làm:
Nhận biết ion phân tử
Xác định thành phần nguyên tố và số nối đôi và vòng.
Dự đoán các dãy ion bất kì và các ion đặc trưng từ phổ đồ
Nhận xét cấu tạo có thể của các mảnh trung hòa từ sự có mặt của các
ion có số khối cao.
Nhận biết các ion lẻ electron bất kì và xem xét những chuyển vị có thể.
Đưa ra một cấu tạo trên cơ sở phổ khối và kiểm tra đặc tính phổ khối


H
HO
R

9

H

8

(S)
(R)

H
4

7

H

N
1

HO
R

,
4


XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm.
Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm
mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị.
Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin
được dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã
thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự
mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…
Cl

NHR

N

N
X
CH3O

NHCH[CH2]3NCH2CH3
CH3
R
X = H; R = CH2CH3; Cloquin
X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin
X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin

R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin
CH3
R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin

Hình 1.4: Một số dẫn xuất của quinolin có hoạt tính chống sốt rét


1.2.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin
a. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl  ,  -không no. Tổng hợp
Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller
H

NH2

N

+

R

R

O
H

Hîp chÊt cacbonyl

Arylamin

Quinolin

 ,   kh«ng no

b. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-dicacbonyl. Tổng hợp Combes.
N



R1

+

R2

N
baz¬
hoÆc axit

R1

R
R2
R3

R3

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R 1 = H, ankyl, aryl,
…) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5,
COCH3, CN, CONHCH3, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
d. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm  -metylen. Tổng
hợp Pfitzinger
R1

O
NH
O


+

R1

COOH


Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm
thế ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ
isatin với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [8, 3].
COOK
O
KOH 33%
N
H

R1CH2 C

C
O

COOH

COOH

R2

R1



Cl
Cl

CH3

CH3

Cl

CH3

Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:
NH

N

to

CH3

1.2.2. Tropolon
1.2.2.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon [9]
Tropolon là một dẫn xuất của tropon, có ba chất đồng phân.
O

O

O


H

O

O
O

O

1.2.2.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ
40 của thế kỉ 20. Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các
ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v. Đa số những
hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng
làm thành phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng
khuẩn [10]. Trong số đó Colchicin được chiết xuất từ hoa Colchium
autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Ucraina,v.v) được sử dụng
để chữa bệnh viêm khớp. Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh
gout cấp tính, bệnh viêm gan C và có hoạt tính chống khuẩn Mito [11,
12]. Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như
actinic keratoses, bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến
nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học
của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp
chí quốc tế uy tín[13, 14]. Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có
chứa hệ tropon và tropolon đã biết.
16


O


R=H
R=CH3

R=H OR
R=CH3

R=H OH
R=CH3

R=H
R=CH3

O

O

OR RO

HO

R

OH
HO

OH

HOOC
Axit Stipitat R=H
Axit Pyberul R=OH

và côn trùng, kháng virus, kháng nấm. Chúng đã được biết và sử dụng rộng
rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[17].

17