BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ LÊ
Mã sinh viên: 1201311

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
TYP 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ LÊ
1201311

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
TYP 2 ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Trần Thị Thanh Huyền
2. ThS. BS. Lê Thị Hoài Thu



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ......................................... 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG .............................................. 2
1.1.1. Định nghĩa ......................................................................................................... 2
1.1.2. Dịch tễ học ........................................................................................................ 2
1.1.3. Phân loại đái tháo đường ................................................................................... 2
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................... 2
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán........................................................................................ 3
1.1.6. Các biến chứng của đái tháo đường .................................................................. 4
1.2. ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 .......................................................... 6
1.2.1. Mục tiêu điều trị ................................................................................................ 6
1.2.2. Phương pháp điều trị ......................................................................................... 7
1.3. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 ................................. 8
1.3.1. Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống .......................................... 8
1.3.2. Insulin .............................................................................................................. 12
1.4. PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 .... 13
1.4.1. Phối hợp các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống ......................... 14
1.4.2. Phối hợp insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống.........14
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................. 15
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................................................................... 15
2.1.1. Tiêu chuẩn xác định bệnh đái tháo đường typ 2 ............................................. 15
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu ............................................. 15
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 15


2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU................................................ 15
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 16



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACCORD

Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes

ADA

American Diabetes Association (Hiệp
hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

ADP

Adenosin diphosphat

ADVANCE

Action in Diabetes and Vascular
Disease

ALAT

Alanin Amino Transferase

ASAT

ASAT: Aspartat Amino Transferase


Đái tháo đường

FDA

Food and Drug Administration (Cơ
quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc
Hoa Kỳ)

GIP

Glucose – dependent Insulinotropic

GLP-1

Glucagon-like peptid

HbA1c

Glycosylated Haemoglobin

HDL-C

High Density Lipoprotein Cholesterol

IDF

International Diabetes Federation
(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế)

IFG

SUR1

Sulfonylurea receptor

TB

Trung bình

TD

Tác dụng

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

THA

Tăng huyết áp

TG

Triglycerid

TP

Toàn phần

TZD



3

Bảng 1.2. Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Bộ Y tế Việt Nam năm

6

2015
Bảng 1.3. So sánh các thuốc ức chế DPP-4

10

Bảng 1.4. Một số dạng insulin

12

Bảng 2.1. Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 theo Bộ Y tế Việt Nam năm

17

2015
Bảng 2.2. Chỉ tiêu đánh giá kết quả xét nghiệm chức năng gan, thận

18

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh

20

Bảng 3.2. Các bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân

31

cứu
Bảng 3.10. Liều dùng hàng ngày các thuốc điều trị ĐTĐ

33


Bảng 3.11. Các tác dụng không mong muốn gặp phải trong mẫu

35

nghiên cứu
Bảng 3.12. Phác đồ được chỉ định ở bệnh nhân có hạ đường huyết

36

Bảng 3.13. Tương tác thuốc gặp trong nghiên cứu

36


DANH MỤC CÁC HÌNH

Tên các hình

Số trang

Hình 1.1. Lựa chọn và phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường typ


tại Bệnh viện Tim Hà Nội.
2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường ở bệnh nhân đái
tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Tim Hà Nội.

1


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Định nghĩa
Đái tháo đường “Là một rối loạn mạn tính, có những thuộc tính sau: (1) tăng
glucose máu, (2) kết hợp với những bất thường về chuyển hoá carbohydrat, lipid và
protein, (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt,
thần kinh và các bệnh tim mạch do hậu quả của xơ vữa động mạch” [3].
1.1.2. Dịch tễ học
Thống kê năm 2015 cho thấy trên thế giới đã có 415 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ, trong đó khu vực Đông Nam Á có 78.3 triệu người mắc bệnh ĐTĐ. Theo ước
tính năm 2040 thì cứ 10 người trưởng thành sẽ có 1 người bị bệnh ĐTĐ [36].
Theo nghiên cứu tính chất dịch tễ bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh tăng lên
hàng năm, cứ 15 năm thì tỉ lệ bệnh tăng lên 2 lần, ĐTĐ được xếp vào một trong ba
bệnh gây tàn phế và tử vong nhất (xơ vữa động mạch, ung thư, ĐTĐ) [16].
1.1.3. Phân loại đái tháo đường
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa” của Bộ Y
tế Việt Nam năm 2015 thì ĐTĐ chia thành 4 loại, cụ thể như sau [3]:
 ĐTĐ typ 1: ĐTĐ phụ thuộc insulin.
 ĐTĐ typ 2: ĐTĐ không phụ thuộc insulin
 ĐTĐ thai kỳ: Tình trạng rối loạn dung nạp glucose được phát hiện trong thai kỳ.
 Các typ đặc hiệu khác
+ Giảm chức năng tế bào β hoặc giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.
+ Bệnh lý của tụy ngoại tiết, tụy nội tiết (như xơ nang tụy).

Glucose máu sau 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu ≥ 11,1 mmol/L
(uống 75 gam glucose khan hòa tan trong nước)

(200 mg/dL)

Glucose máu bất kì (kèm các triệu chứng điển hình của tăng ≥ 11,1 mmol/L
glucose máu hoặc có tăng glucose máu cấp tính)

(200 mg/dL)

HbA1c, xét nghiệm này phải được chuẩn hóa

≥ 6,5%

 Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes):
 Rối loạn dung nạp glucose (IGT): nếu glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm
pháp dung nạp glucose máu bằng đường uống từ 7,8 mmol/l - 11,0 mmol/l.
 Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG): nếu glucose máu lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6
mmol/l - 6,9 mmol/l.
 Mức HbA1c từ 5,6 % đến 6,4% [3].

3


1.1.6. Các biến chứng của đái tháo đường
1.1.6.1. Biến chứng cấp tính
 Nhiễm toan ceton – hôn mê do nhiễm toan ceton: tình trạng này gồm ba dấu
hiệu đặc trưng là: tăng glucose máu > 13.9 mmol/l; nhiễm ceton, nhiễm toan; kèm
theo các rối loạn nước điện giải [16], [17].
 Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: đặc điểm của bệnh là tăng glucose máu, mất

với người không bị ĐTĐ, với các biểu hiện bệnh lý xuất hiện đa dạng từ không triệu
chứng đến cơn đau thắt ngực ổn định, cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ
tim cấp, bệnh cơ tim thiếu máu mạn tính, suy tim xung huyết [3], [16], [17].
 Tăng huyết áp (THA): khoảng 20-60% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có THA. Bệnh
ĐTĐ typ 2 có thể có THA ngay từ lúc mới chẩn đoán hoặc THA khi có biến chứng ở
thận, hoặc khi có một bệnh đi kèm [3].
 Bệnh lý suy tim: ĐTĐ làm tăng nguy cơ suy tim từ 3-5 lần, nữ nhiều hơn nam.
Bệnh nhân thường gặp các triệu chứng khó thở (khi gắng sức, khó thở phải ngồi, khó
thở kịch phát về đêm), mệt yếu, phù vùng thấp, tăng cân, trướng bụng, tiểu đêm [3].
 Bệnh lý mạch máu não: ĐTĐ làm tăng xơ vữa động mạch và các bệnh lý mạch
máu nhỏ, thường kết hợp với các tình trạng tăng đông và/ hoặc tăng nguy cơ bệnh lý
tim mạch như béo phì, THA, rối loạn chuyển hóa lipid [3], [17].
 Bệnh mạch máu ngoại vi: bao gồm bệnh của động mạch và tĩnh mạch nằm ngoài
các mạch máu ở tim và não.
+ Bệnh động mạch chi dưới: nguy cơ bị tắc hẹp động mạch chi dưới ở bệnh nhân
ĐTĐ gấp 15 lần người không bị ĐTĐ. Biểu hiện như đau cách hồi, đau chân ở tư thế
nằm, chân lạnh, tím ở phần chi dưới và ngón chân, hoại tử [3].
+ Tổn thương bàn chân: hay gặp loét bàn chân, nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng
phồng mạch máu ở mu bàn chân. Đây là nguyên nhân dẫn đến cắt cụt và tử vong cao
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [3], [16].
 Tổn thương trên vi mạch: tình trạng tăng nồng độ glucose huyết mạn tính dẫn
đến tăng quá trình glucosyl hóa của hemoglobin (tạo ra HbA1c), của albumin (tạo ra
fructosamin) sinh ra các gốc tự do phá hủy tế bào và vi mạch [39].
 Bệnh lí võng mạc: gồm bệnh võng mạc không tăng sinh (biểu hiện vi phình
mạch, xuất huyết hình chấm, xuất huyết – phù võng mạc tổn thương tại hoàng điểm
có thể gây mù) và bệnh võng mạc tăng sinh (tổ chức xơ gây tắc mạch nhỏ) [16].

5




%
mmHg

Kg/m²
BMI
Cholesterol TP Mmol/l
Mmol/L
HDL – C

Tốt

Chấp nhận

4,4 – 6,1
4,4 – 7,8
≤ 7,0
≤ 130/80**
≤ 140/80
18,5 – 23
< 4,5
> 1,1

6

≤ 6,5
7,8 - ≤ 9,0

Kém
>7,0

≥ 3,4

* Mức HbA1c được điều chỉnh theo thực tế lâm sàng của từng đối tượng. Như vậy,
sẽ có những người cần giữ HbA1c ở mức 6,5% (người bệnh trẻ, mới chẩn đoán ĐTĐ,
chưa có biến chứng mạn tính, không có bệnh đi kèm); nhưng cũng có những đối tượng
chỉ cần ở mức 7,5% (người bệnh lớn tuổi, bị bệnh ĐTĐ đã lâu, có biến chứng mạn
tính, có nhiều bệnh đi kèm).
** Huyết áp < 140/80 mmHg khi không có bệnh thận ĐTĐ và < 130/80 mmHg cho
người có bệnh thận ĐTĐ.
*** Người có tổn thương tim mạch, LDL-C nên dưới 1,7 mmol/L (dưới 70 mg/dl).
1.2.2. Phương pháp điều trị
 Điều trị không dùng thuốc
 Chế độ ăn
Chế độ ăn rất quan trọng, là nền tảng cơ bản của chế độ điều trị bệnh ĐTĐ.
Khuyến cáo dinh dưỡng của WHO bao gồm việc gia tăng lượng tiêu thụ rau xanh,
đậu đỗ ngũ cốc, giới hạn khẩu phần ăn chứa nhiều chất béo, hạn chế dùng đường đơn
và đường đôi trong chế biến [9]. Bệnh nhân nên phân bố bữa ăn trong ngày: cần tuân
thủ chế độ ba bữa ăn chính mỗi ngày. Có thể bổ sung bữa phụ vào giữa buổi sáng,
giữa buổi chiều và trước khi đi ngủ [16].
 Chế độ luyện tập
Vận động thể lực được điều chỉnh tùy theo lứa tuổi và tình trạng hiện tại của
bệnh nhân nhằm làm giảm tính đề kháng với insulin. Hoạt động thể lực làm cơ thể
tiêu thụ đường dễ dàng, cải thiện tình trạng hoạt động của các cơ quan, do đó làm hạ
đường máu, nâng cao tình trạng sức khỏe của toàn cơ thể.
Theo khuyến cáo của ADA 2016, bệnh nhân ĐTĐ nên thực hiện luyện tập ít
nhất 150 phút/tuần với cường độ hoạt động trung bình hoặc 90 phút/tuần với các hoạt
động thể chất mạnh mẽ [16], [20].
 Điều trị bằng thuốc: theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế Việt
Nam 2015 thì việc điều trị bằng thuốc cho bệnh nhân ĐTĐ như sau [3]:


- Tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng.
- Da: ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng [19].

8


1.3.1.2. Nhóm sulfonylure
* Phân loại: chia làm hai thế hệ:
- Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, clopropamid, tolazamid, tolbutamid,….
- Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glimepirid, glipizid, glyburid [3].
* Cơ chế tác dụng: nhóm sulfonylurea kích thích tuyến tụy tiết insulin. Thụ thể của
insulinurea là một thành phần cấu tạo nên kênh kali phụ thuộc ATP có vai trò đóng
mở lỗ kênh (gọi tắt là kênh K – ATP). Các sulfonylurea có tác dụng tăng tiết insulin
thông qua tỷ lệ ATP/ADP, làm đóng kênh kali ở tụy, gây khử cực màng tế bào và mở
kênh canxi phụ thuộc vào điện thế màng [26].
* Chỉ định: điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân gầy hoặc bình thường (BMI < 23) [3].
* Chống chỉ định
- ĐTĐ typ 1, hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ
- Suy gan, suy thận nặng
- Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật lớn [2].
* Tác dụng không mong muốn
- Hạ đường huyết: xảy ra khi bệnh nhân nhịn đói hoặc luyện tập nặng kéo dài, bệnh
nhân cao tuổi và bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận [2].
- Ngoài ra còn gặp một số tác dụng không mong muốn khác: nôn, buồn nôn, táo bón,
đau thượng vị, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng men gan, tăng cân,…[3].
1.3.1.3. Nhóm ức chế men α – glucosidase
* Phân loại: gồm các thuốc: arcarbose, miglitol, voglibose, emiglitate,…nhưng chỉ
có hai thuốc hay được sử dụng là acarbose, miglitol.
* Cơ chế tác dụng: thuốc ức chế hấp thu glucid, do vậy ức chế tăng glucose huyết
sau ăn [18], [3].

thể xảy ra sau khi dùng cùng thuốc kích thích tiết insulin [16].
 Thuốc ức chế DPP – 4
* Cơ chế tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế enzym thủy phân GLP – 1, nhờ đó làm
tăng nồng độ của incretin có hoạt tính sau ăn (GLP – 1, GIP) [16].
Bảng 1.3. So sánh các thuốc ức chế DPP-4
Thuốc

Sitagliptin

Saxagliptin

Vildagliptin

100 mg
1lần/ngày [21]

2.5 hoặc 5 mg
1 lần/ngày [38]

50 mg, 1 hoặc 2
lần/ngày [21]

Thời gian bán hủy

12 giờ [38]

2.5-3.1giờ [26]

3 giờ [29]


độ lọc cầu thận tính
theo công thức
Corkroft-Gault:

+ 50 mg/ngày,
nếu 30 < ClCr

đến giảm lượng glucose trong máu do tăng bài tiết glucose ở thận [20].
* Chống chỉ định: bệnh nhân có độ lọc cầu thận < 45 mL/phút/1,73m² với
empagliflozin, canagliflozin và bệnh nhân có độ lọc cầu thận < 60 mL/phút/1,73m²
với dapagliflozin [22].
* Tác dụng không mong muốn: nhiễm khuẩn tiết niệu, đa niệu, tăng LDL-C, tăng
creatinin, nhiễm toan ceton đái tháo đường, viêm bể thận [20], [18].
1.3.1.6. Nhóm thuốc khác

11


 Nhóm thiazolidinedion: thuốc làm tăng nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ với
insulin bằng cách hoạt hoá PPAR 𝛾 (peroxisome proliferator-activated receptor 𝛾) vì
vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu. Thuốc làm tăng nhạy cảm của insulin ở cơ vân,
mô mỡ đồng thời ngăn cản quá trình sản xuất glucose từ gan [3].
 Nhóm meglitinides: kích thích tụy sản xuất insulin [15].
 Nhóm pramlintid: Pramlintid là chất được tổng hợp giống với amylin của tiểu
đảo tụy [25]. Pramlintid làm ngăn cản tiết glucagon, làm chậm rỗng dạ dày, chóng
no, tăng cường GLP -1 [15].
1.3.2. Insulin
* Phân loại [26]
Bảng 1.4. Một số dạng insulin
Thời gian bắt
đầu tác dụng

Đỉnh
(giờ)

Thời gian
tác dụng


4-8

8-12

14-18

Detemir

2 giờ

__a

14-24

24

Glargin

4-5 giờ

__a

22-24

24

Loại insulin

TD rất nhanh


13


mới hơn so với hướng dẫn của IDF 2012 ở chỗ: không khuyến cáo sử dụng nhóm
thuốc ức chế α – glucosidase và trong phác đồ phối hợp thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có
thêm lựa chọn phối hợp với nhóm thuốc ức chế SGLT-2 ( tham khảo phụ lục 1) [20].
1.4.1. Phối hợp các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 dạng uống
Trong điều trị ĐTĐ typ 2, thường gặp sự phối hợp giữa các thuốc dạng uống:
Metformin + Sulfonylure: Đây là kiểu phối hợp phổ biến nhất giúp tăng cường
kiểm soát glucose máu và hạ mỡ máu [2], [35], [24]. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã
cho thấy khi phối hợp 2 thuốc này thì không có thêm tác dụng phụ nào xuất hiện so
với khi dùng từng thuốc đơn độc [43].
Metformin + Thuốc ức chế DPP - 4: thuốc dạng phối hợp giữa vildagliptin và
metformin được chỉ định dùng cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã dùng liều tối đa
của metformin nhưng vẫn không kiểm soát được glucose máu. Sự phối hợp này góp
phần cải thiện glucose máu và chức năng của tế bào β [25].
Metformin + Acarbose: acarbose có thể được phối hợp với metformin [2]. Sự
phối hợp này mang lại hiệu quả hạ glucose máu tốt hơn, giúp đạt được mục tiêu
HbA1c, làm giảm cân ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mà không gây hạ glucose máu [44].
Metformin + Thuốc ức chế SGLT2: phối hợp giữa dapagliflozin và metformin
giúp cho việc kiểm soát đường huyết tốt hơn thông qua hiệu quả giảm cân và giảm tỷ
lệ hạ đường huyết [21], [45].
1.4.2. Phối hợp Insulin và các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dạng uống
Insulin + Metformin: kết hợp giữa insulin và metformin giúp kiểm soát glucose
máu tốt hơn [32]. Sự giảm liều Insulin có thể là cần thiết do dó sẽ giúp hạn chế
TDKMM là gây tăng cân và hạ glucose máu của Insulin [40].
Insulin + Acarbose: với những bệnh nhân béo phì có chống chỉ định hoặc không
dung nạp với metformin. Sự phối hợp này sẽ góp phần cải thiện glucose máu sau ăn
của những bệnh nhân có chế độ ăn giàu carbonhydrat [23].