BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

===***===

THÁI DOÃN KỲ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA
CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hµ Néi - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

===***===

THÁI DOÃN KỲ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP

sau đại học Học viện Quân Y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học
tập các chứng chỉ chuyên ngành.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy và các anh chị trong Bộ môn
- Khoa nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Giải phẫu bệnh,
Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Nội cán bộ, Khoa Quốc tế, Khoa huyết
học lâm sàng, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 và Khoa
Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
được học tập và lấy số liệu nghiên cứu.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Mai
Hồng Bàng và GS.TS. Phạm Minh Thông là hai người Thầy đã trực tiếp
hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện
luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa nội
tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án
các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp, người
thân đã động viên, cổ vũ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh đã
gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc chúng tôi!


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục hình
Danh mục biểu đồ
Danh mục bảng
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................. 42
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................... 42
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu...........................................................43
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................45
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu..................................................................48
2.3.1. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị .. 48
2.3.2. Các thông số về kỹ thuật can thiệp ........................................ 51
2.3.3. Các thông số về kết quả điều trị ............................................ 53
2.4. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................... 55
2.5. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 56
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 58
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu trước điều trị ... 58
3.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật ................................................................. 65
3.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp ................................ 70
3.4. Kết quả lâu dài sau điều trị .................................................................... 80
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN ....................................................................... 93
4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị .............. 93
4.1.1. Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng .... 93
4.1.2. Xét nghiệm AFP huyết thanh ................................................ 94


4.1.3. Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị ...................... 95
4.1.4. Đánh giá giai đoạn trước điều trị.............................................99
4.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp................................................ 101
4.2.1. Số lần can thiệp................................................................... 101
4.2.2. Mức độ can thiệp tắc mạch ................................................. 102
4.2.3. Liều lượng hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads..................... 105
4.2.4. Điều trị kết hợp ................................................................... 106
4.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp .............................. 110
4.3.1. Tác dụng phụ và biến chứng ............................................... 110

5
6

AFP
ALT
AST
APASL

7
8
9

BANC
BCLC

10
11
12
13
14

BN
BV TƯQĐ 108
CĐHA
CHT
CLVT

Bệnh nhân
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
Chẩn đoán hình ảnh


21
EF%
GOT

Phần viết đầy đủ
American Association for the Study of Liver Disease
(Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ)
American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư của Hoa Kỳ)
α-feotoprotein
Alanin amino transferase
Aspartate amino transferase
Asian Pacific Association for the Study of the liver
(Hội gan học Châu Á Thái Bình Dương)
Bệnh án nghiên cứu
Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan
Barcelona)


TT
23
24
25

Phần viết tắt
GPT
HBV
HCV



PET/CT

33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45

PR
PD
PFS
PS
RLTH
SD
TCLS
THBH
TM
TMC
TNM
TACE
UCSF

Tên hình

Trang

1.1

Siêu âm cản âm UTTBG

7

1.2

Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì

9

1.3

Hình ảnh UTTBG tại các pha chụp CHT

11

1.4

Hình ảnh UTTBG và hạch rốn gan trên CLVT và PET/CT

13

1.5


28
28
29
29
30

Nồng độ đỉnh huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường
cong (AUC) của Doxorubicin ở 2 nhóm hóa tắc mạch trong

31

nghiên cứu của Varela.
1.12

Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u gan được cắt bỏ sau điều trị
bằng DEB-TACE

34

2.1

Kim chọc động mạch và các dụng cụ luồn mạch

44

2.2

Hóa chất doxorubicin và các hạt DC Beads

44


3.5

Shunt ĐM-TM trong u

63


Hình

Tên hình

Trang

3.6

Các mức độ can thiệp tắc mạch

66

3.7

THBH ngoài gan nuôi khối u

68

3.8

ĐNCT cho u gan tái phát


76

3.14

Bệnh ổn định (SD)

76

3.15

Bệnh tiến triển

76

3.16

U gan tái phát tại chỗ sau khi đạt hoại tử hoàn toàn

81

3.17

Tái phát tại chỗ + khối mới

81

3.18

Tái phát khối mới



Phân bố về giới trong nhóm nghiên cứu

58

3.2

Các yếu tố nguy cơ của UTTBG trong nhóm nghiên cứu

59

3.3

Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị

60

3.4

Phân nhóm chức năng gan theo Child- Pugh

64

3.5

Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp

73

3.6

viện lần đầu
3.11

Đường cong sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh

87

3.12

Đường cong sống thêm theo nhóm KT u

87

3.13

Đường cong sống thêm theo tình trạng xâm lấn mạch

88

3.14

Đường cong sống thêm theo hình theo hình thái khối u

88

3.15

Đường cong sống thêm theo độ biệt hóa tế bào

89



DANH MỤC BẢNG
Bảng
1.1

Tên bảng

Trang

Thời gian tải (gắn kết) hóa chất phụ thuộc vào liều hóa chất

28

và kích cỡ hạt
2.1

Bảng chỉ số tổng trạng ECOG

49

2.2

Đánh giá chức năng gan theo Child – Pugh

49

2.3

Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda


60

3.4

Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị

61

3.5

Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị

61

3.6

Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị

62

3.7

Đánh giá giai đoạn trước điều trị

64

3.8

Số lần can thiệp hóa tắc mạch


69

3.14.

Diễn biến lâm sàng sau can thiệp

70

3.15

Mức độ, thời gian của hội chứng sau tắc mạch

70

3.16

Biến đổi các XN cận lâm sàng

71

3.17

Biến chứng sau can thiệp

72

3.18

Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp

Tỷ lệ đáp ứng u gan theo kích cỡ hạt

78

3.23

Các biến cố tái phát, di căn và tử vong của nhóm điều trị

80

3.24

Nguyên nhân tử vong

83

3.25

Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển
bệnh của các BN nghiên cứu

3.26

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
điều trị trước khi nhập viện lần đầu

3.27

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
đặc điểm u gan và AFP trước điều trị

trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính. Việt Nam
nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù
hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [3],[12] [57]. Theo số liệu
mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan là loại ung
thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong
hàng đầu ở nam giới [57].
UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp
phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp
với các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá
hủy khối u qua da. Cho tới nay, phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp
điều trị tối ưu cho UTTBG. Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng
cho khoảng 20-30% số trường hợp tại thời điểm chẩn đoán, do tình trạng
khối u gan cùng với bệnh lý gan tiềm tàng làm cản trở đến chỉ định phẫu
thuật [30],[36],[43].
Tắc mạch hóa chất từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một
phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các bệnh nhân UTTBG không còn
chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm
lâm sàng về khả năng kiểm soát được sự phát triển của khối u cũng như kéo
dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, khi so sánh với điều trị hoá chất toàn
thân hoặc chỉ điều trị triệu chứng [3],[24],[43],[103]. Tuy nhiên, tỷ lệ hoại


2

tử hoàn toàn khối u thấp và có thể gặp các biến chứng nặng lên gan và toàn
thân sau can thiệp. Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất
được phát triển dựa trên cơ sở kỹ thuật hóa tắc mạch truyền thống, với việc
sử dụng các hạt vi cầu không chỉ là tác nhân tắc mạch mà còn là chất mang
hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng
độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối, u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở

600.000 ca trên toàn cầu [3],[12],[57],[113]. Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ
lệ mắc UTTBG giữa các khu vực trên thế giới. Phần lớn các trường hợp
(hơn 80%) UTTBG xảy ra ở các quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là
ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệ mắc rất cao (> 30/100 000 dân). Một số quốc
gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi) cũng có tỷ lệ UTTBG cao. Trong khi đó, tỷ
lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở các quốc gia phát triển thuộc khu vực
Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu). Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh
rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng
trên thế giới. Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút
viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan
cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân ung thư biểu
mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [57].
Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN
(năm 2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư
ở nam giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các
loại ung thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là
228.000 người (chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới). Tỷ lệ
nam/nữ là 2,4/1. Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng
hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) với số lượng ước tính khoảng 746.000
người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu. Tuy


4

nhiên, các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự
phổ biến của ung thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát
triển. Phần lớn số mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng
khoảng 600.000 người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển. Sự
khác biệt về tỷ lệ tử vong vì ung thư gan cũng tương tự [57].
Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng

trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2
giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam : 27,4/100.000 dân đứng hàng
đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ : 7,9/100.000 dân đứng hàng
thứ 3). Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ
là 4,8/1000.000 dân đứng hàng thứ 8 [6]. Kết quả này cũng tương tự như ghi
nhận của Phạm Hoàng Anh giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính
15,9/100 000 dân ở nam giới và 4,24/100 000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3
trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [1].
Tại khu vực miền Trung, thống kê của Hoàng Đình Tùng tại Bệnh
viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là
loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm
18,5% trong tổng số các loại ung thư. Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ
4 khi ghi nhận được 35 trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới.
Tỷ lệ mắc thô ở nam giới là 22,9/100 000 dân, tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là
33,8/100 000 dân. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thô là 5,8/100 000 dân và tỷ lệ mắc
chuẩn tuổi là 6,7/100 000 dân. Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất
hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt
đỉnh cao ở tuổi 60-64; trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi
ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [140].
Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung
tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong
các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ
giới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới[17]. Hàng năm


6

Bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca
UTTBG điều trị nội trú. Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp
nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000 [25]. Báo cáo dịch tễ

Những năm gần đây, sự giới thiệu của siêu âm cản âm (Contrast
enhanced Ultrasound) trong thực hành lâm sàng bệnh lý gan mật đã làm thay
đổi giá trị của phương pháp này trong chẩn đoán và mô tả đặc điểm UTTBG
[2],[39],[96]. Siêu âm cản âm sử dụng các vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch.
Kỹ thuật này được thực hiện trên cơ sở tương tác phức hợp giữa các bóng
khí và giải sóng âm, cho phép đánh giá được đặc điểm tưới máu của khối u
gan. Đặc điểm điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm
mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn hơn
(2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh. Sử dụng siêu âm cản âm
trong UTTBG đã làm tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm của siêu
âm lên rất nhiều. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu
âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [127]. Tuy nhiên, các giá trị này còn
phụ thuộc vào kích thước tổn thương. Siêu âm cản âm sử dụng Sonazoid, là
một chất cản âm mới, ngoài cung cấp đặc điểm tưới máu của khối u trong thì
mạch máu còn đánh giá được đặc điểm u gan ở thì muộn (thì Kupffer).
UTTBG thường biểu hiện là vùng khuyết tương phản (enhancement defect)
ở thì muộn do thiếu hụt các tế bào Kupffer, trong khi nếu là tổn thương lành
tính vẫn có tương phản kéo dài ở thì muộn. Siêu âm cản âm với Sonazoid
giúp nâng cao hơn nữa khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG [69].

Hình 1.1. Siêu âm cản âm UTTBG: A, Tăng tưới máu ở pha động mạch B,

thải trừ thuốc ở thì muộn (Nguồn: Alina Martie 2011 [96])


8

1.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hiện nay là phương tiện được sử dụng
rộng rãi nhất để chẩn đoán UTTBG. Chụp cắt CLVT đa dãy (Multislice

thuật chụp này cung cấp các dữ liệu định lượng về các thông số tưới máu,
giúp phân biệt đặc điểm tưới máu của khối u, và vì vậy rất hữu ích cho đánh
giá đáp ứng điều trị cũng như phân độ khối u. UTTBG thể hiện đặc điểm của
khối u có các giá trị cao về tưới máu (như thể tích máu, dòng chảy và tính
thấm cao) trong khi thời gian dịch chuyển trung bình thấp so với nhu mô gan
bình thường. Kỹ thuật này cũng rất tốt trong đánh giá đáp ứng điều trị vì phản
ánh được sự thay đổi tưới máu của khối u. Tuy nhiên nhược điểm của kỹ
thuật này là làm tăng thời gian phơi nhiễm với tia X [39],[53],[102],[108].

Hình 1.2. Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì: A, trước khi tiêm thuốc cản
quang, B, thì động mạch, C, thì tĩnh mạch của, D, thì muộn (Nguồn: Byun Ihn Choi [37])

1.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) cung cấp hình
ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT.
Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp
ảnh song song, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3
chiều, chụp CHT 3Tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (signal-to- noise ratio).


10

Ngoài ra, sự phát triển hình ảnh đối xung lan toả cũng như các chất đối
quang từ đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan của
CHT. UTTBG cho các hình ảnh cộng hưởng từ khác nhau phản ánh các đặc
điểm khác nhau về cấu trúc của khối u, các thành phần mô đệm cũng như
các chất trong tế bào như chất béo, glycogen, ion sắt. UTTBG có cường độ
tín hiệu khác nhau trên xung T1 và T2. Chụp CHT động (Dynamic MRI)
cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hình của UTTBG (bắt
thuốc thì động mạch và thải trừ nhanh) với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 9095%. Nhiều báo cáo đã cho thấy chụp CHT có độ chính xác cao hơn so với

Hình 1.3. Hình ảnh UTTBG
tại các pha của chụp CHTsử dụng chất đối quang từ
(Xung T2, T1, pha ĐM, pha
muộn

và

pha

gan

mật

(Nguồn: Byung I.Choi [37])

1.2.4. Chụp PET/CT
Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emision Tomography-PET)
và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron - PET/CT (Positron Emision
Tomography/Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay cũng là
một trong các phương pháp có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn,
tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong nhiều loại
ung thư khác nhau, trong đó có UTTBG. Khác với các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp CLVT hay cộng hưởng từ, PET
ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hoá của các bệnh
lý thông qua dược chất phóng xạ. Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ
nào có khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp
hình PET. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET