1

Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng TW

Huỳnh Hồng Quang

Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinine piperaquine điều trị sốt rét do Plasmodium
falciparum chƣa biến chứng và chloroquine điều
trị Plasmodium vivax tại một số điểm miền
Trung-Tây Nguyên (2011-2012)
Họ và tên nghiên cứu sinh: Huỳnh Hồng Quang
Hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Triệu Nguyên Trung
2. PGS.TS. Phạm Văn Thân

2014


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn
bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh” bởi sự tổng hòa các triệu
chứng và biến chứng của nhiều bệnh nội khoa và truyền nhiễm khác nhau. Kể từ
năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25%. Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu
hành đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ
mắc mới hơn 75% [109]. Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống
vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp
đi sinh mạng 660.000 người trên toàn thế giới, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ
mang thai ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109]. Mỗi năm hơn 200 triệu ca mắc

viễn cảnh kháng thuốc và giảm nhạy artemisinin và phối hợp tại các khu vực biên
giới Campuchia, Thái Lan, Myanmar (WHO, 2011) thì việc một nghiên cứu nhằm
đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp này với sốt rét Plasmodium falciparum là hết sức
quan trọng.
Bên cạnh đó, thuốc chloroquin từ lâu đã sử dụng tại Việt Nam với đa mục đích
như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị sốt rét cả Plasmodium falciparum và
Plasmodium vivax trong thời gian gần 60 năm, dù hiện tại chưa có báo cáo kháng
chloroquin do Plasmodium vivax tại miền Trung-Tây Nguyên, song nhiều nghiên
cứu tại các quốc gia Đông Nam Á đã cho thấy nhiều tỷ lệ kháng khác nhau. Do vậy,
việc đánh giá hiệu lực các phác đồ thuốc trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do
Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax là rất cần thiết, đồng thời nhận định
thực chất diễn biến kháng thuốc do hai loài ký sinh trùng này, góp phần bổ sung dữ
liệu và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc
xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở Việt Nam trong tương lai.
Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinin - piperaquin điều
trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquin điều trị
Plasmodium vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)” được tiến
hành với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin - piperraquin phosphat trong
điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng.
2. Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat trong điều trị bệnh nhân sốt
rét do Plasmodium vivax;


4

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99
quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi,

trình phòng chống hôm nay là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh SR với
thuốc hiệu lực cao. Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin (ART) và
dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng
đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn
lan truyền tốt nhất. Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm
giảm đi dung khối KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi lượng
thuốc tồn lại nhưng hiệu quả kém hơn, do đó cần thuốc đi cặp đôi [75]. Dưới sự
khuyến cáo của TCYTTG, hiện đã có ít nhất 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs
tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH).
Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót
hoặc nhân lên mặc dù đã được chỉ định một liều thuốc SR hợp lý và bản thân
bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường. Kháng với một thuốc SR có thể là một
hậu quả của mối liên quan đáp ứng giữa nồng độ - hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính
dược động học của thuốc SR thay đổi rất rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với
nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp
nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường (vì chúng còn liên quan chuyển
hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể)[24]. Kháng thuốc (drug resistance)
không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure)
nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu
chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng TSR. Do vậy, trong khi kháng thuốc
ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị
đều là do kháng thuốc. Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, vấn
đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các
thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh[24]. Hiện tại, tình trạng
kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc
thường quy để theo dõi sự xuất hiện kháng cũng như quy mô lan rộng là cần
thiết. Các thông tin ghi nhận được từ các nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng
dẫn lựa chọn phác đồ điều trị và tiên đoán mô hình kháng trong tương lai[24].
Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và
quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P. falciparum kháng thuốc

rộng diện kháng đối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian không xa, nhất là khu
vực miền Trung - Tây Nguyên, Việt Nam. Một trong những chiến lược có thể kéo dài
hiệu lực lâm sàng của một TSR và giảm nguy cơ KST lựa chọn kháng là sử dụng
ACTs. Từ dữ liệu dựa trên hiệu quả và độ an toàn của ACTs rất hữu ích trong việc


7

quyết định có hay không dùng TSR ưu tiên tại các tuyến phù hợp [1],[2] do đó hoạt
động đánh giá hiệu lực nhóm thuốc ACTs đóng một vai trò quan trọng [103].
Một trong những thuốc ACTs đầu tiên ra đời tại Việt Nam là CV-8, thuốc
được thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm từ năm 1990-2000, kết quả cho thấy các ưu
điểm vượt trội với hiệu lực cao, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ lên đến 97,5100%, thời gian điều trị ngắn (3 ngày), được cộng đồng dễ chấp thuận[8],[9]. Trên
cơ sở thành công phối hợp CV-8, một số phối hợp (dihydroartemisinin - piperaquine
phosphat) DHA-PPQ như biệt dược Artekin, Arterakin, CV artecan và (artemisinin +
piperaquin phosphat) như Artequick có thể được xem như dạng CV-8 cải tiến khi bớt
đi hai thành phần primaquin và trimethoprim, nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả diệt nhanh
KST và giảm giao bào P. falciparum. Từ những ưu điểm của DHA-PPQ, thuốc đã
được danh mục thuốc SR thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007. Song song nghiên cứu
thuốc Artekin, phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao
[4],[5],[9],[14], ít tác dụng ngoại ý được TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu và đưa
vào sử dụng trong cộng đồng sau khi có dữ liệu về hiệu lực cũng như tính an toàn,
có thể đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình PCSR các quốc gia để điều trị P.

falciparum kháng thuốc tại một số nước có SRLH [80].
Thuốc phối hợp ACTs đang được khuyến cáo sử dụng trong điều trị ưu
tiên các bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng, dẫn chất ART phối
hợp trong ACTs vốn đã có hiệu lực cao và càng hiệu lực hơn khi phối hợp với
piperaquin có thời gian bán hủy kéo dài dài, trì hoãn kháng diễn ra, thuốc tác
động nhanh và dung nạp tốt trên hầu hết mọi bệnh nhân sốt rét (WHO, 2009;

Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính của ART,
về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinin và artesunate.
Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate (AS) trong thời gian
10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại
Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72 - 100% [104]. Mặc dù P
.falciparum đa kháng thuốc nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn
là “ngoại lệ” đối với ART và dẫn xuất. Từ cảnh báo đó, TCYTTG yêu cầu các
hãng dược phẩm dừng tiếp thị và bán thuốc dạng đơn trị liệu ART [104]. Thực tế
lâm sàng điều trị SR đến nay chưa báo cáo kháng thuốc ART, nhưng mô hình
kháng ART thực nghiệm trên SR của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định (P. yoelii
hoặc P. berghei kháng ART và artemether hoặc P. chabaudi kháng với AS).


9

Hình 1. Một số vùng biểu hiện giảm nhạy và/ hoặc kháng thuốc tại Đông Nam Á
Nguồn: WHO Global malaria programme, 2012

Dù chưa có hiện tượng kháng ART trên lâm sàng, song có 3 bằng chứng đủ để
cảnh báo nguy cơ kháng ART xảy ra (WHO, 2006): (i) Giảm nhạy P. falciparum với
dẫn xuất artemisinin tại Trung Quốc qua thử nghiệm tính nhạy P. falciparum trên in
vitro với AS giảm đáng, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần, (ii) Giảm hiệu
lực ART từ nghiên cứu in vivo quy mô đa quốc gia với tỷ lệ tái phát sớm cao, (iii)
Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ. Một số kinh nghiệm
cho thấy tình trạng kháng có thể rút ngắn “tuổi thọ” thuốc SR. Nếu không có kế
hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền vào phát triển một thuốc
mới sẽ lãng phí lớn[31].


10

ngày D3 tại Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt đã
có một mối liên quan giữa sự tồn tại KSTSR ngày D3 với tái phát KST (OR = 8.54,


11

95% CI: 1,29 - 56,45) nhưng không có khác biệt có ý nghĩa giữa mật độ KST ngày
D0 với sự tái phát tìm thấy sau đó [13].
DHA-PPQ là một thuốc phối hợp dung nạp tốt, đang sử dụng tăng lên tại các
quốc gia Đông Nam Á - nơi mà SR P. falciparum kháng thuốc cao. Một thử nghiệm
lâm sàng thăm dò liều của 2 loại thuốc ACTs là Artequick và Arterakin tiến hành tại
Gia Lai đối với SR do P. falciparum, điều trị bằng thuốc DHA-PPQ, só liệu cho thấy
thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 94,6% ở nhóm dùng
Arterakin và 100% ở nhóm dùng thuốc Artequick [14],[17],[18],[19].
Trong giai đoạn 2000-2010, một nghiên cứu khác tiến hành bởi Tạ Thị Tĩnh
và cộng sự[13] với test in vivo 28 ngày theo hướng dẫn TCYTTG (2009) tại Bình
Phước để đánh giá hiệu lực artesunate và artemether đơn trị liệu 5 ngày, artesunate 7
ngày và DHA-PPQ liệu trình 3 ngày. Tổng số 261 BNSR điều trị artesunate 7 ngày
cho thấy artesunate vẫn còn hiệu lực cao với ACPR là 97-100%. Tuy nhiên, sự tồn
tại KST ngày D3 năm 2011 và năm 2010 lần lượt là 8,7% và 6,3%. Hiệu lực
artesunate với P. falciparum tại Đăk Nhau, Bình Phước có ACPR chỉ 84,8% (năm
2009) và xuống còn 88,0% (năm 2010). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại KST ngày D3 > 10%
(16% năm 2003 và 24% năm 2010). Arterakine vẫn có hiệu lực cao trong điều trị P.
falciparum với ACPR 97,8% (năm 2009) nhưng tỷ lệ tồn tại KST vào D3 là 15,3%,
có 1 ca thất bại điều trị sớm. Nói tóm lại, DHA-PPQ trong nghiên cứu thử nghiệm
lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng SRLH nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị,
Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác
đồ này đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ rất cao, có một tỷ lệ
nhỏ thất bại điều trị muộn [9],[13],[14],[48],[90].
Bên cạnh đó, tại nhiều tuyến bệnh viện điều trị khu vực miền Trung - Tây

cách lựa chọn phối hợp có artemisinin cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn
liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa
chọn các thuốc đi kèm. Phối hợp DHA-PPQ với nhiều biệt dược thương mại khác
nhau như Artekin, Arterakine, CV Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin là một trong 5
phối hợp ACTs [26] được khuyến cáo của TCYTTG, nhiều BNSR dùng DHA-PPQ
chưa thấy có phản ứng có hại nghiêm trọng, biểu hiện (nếu có) có thể nhẹ và tự khỏi
khi ngừng điều trị như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt
hoặc một số tác dụng ngoại ý trên tim mạch,…[78],[90].
DHA là 1 sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxide, có tác dụng rất quan
trọng đối với KST vì diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể
ngoại hồng cầu, thể thoi trùng, thể giao bào. DHA, với vai trò là một chất chuyển


13

hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunate và artemether, đã được sử dụng rất
lâu trên BNSR khắp thế giới. Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu
đáo. Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung có tính chọn lọc vào tế bào nhiễm
và tác động với hemozoine dẫn đến tiêu diệt KST, trên in vitro, phản ứng này sinh ra
các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KST.
Thành phần đi cùng PPQ, một dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolein, loại
biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc nhóm quinolein khác, được
dùng thay cho CQ và đóng vai trò quan trọng trong PCSR trên thế giới trong những
năm của thập kỷ 80. Thành phần PPQ có tác dụng tốt trên các thể trong hồng cầu
của P. vivax, P. malariae và hầu hết các thể P. falciparum, ngoại trừ giao bào.
Các dữ liệu về hiệu lực được bổ sung từ các nghiên cứu tiến hành từ 20052008 với việc thay đổi liều khác nhau và hiệu lực tương tự như trong các báo cáo ở
nghiên cứu tổng hợp [78]. DHA-PPQ có thể xem là “đa trị liệu”? Một trong những
vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ kháng thuốc và/ hoặc
tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị. Nghiên cứu gần đây khẳng định phối hợp
DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thể SR, kể cả

(MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Campuchia; artemether - lumefantrine tại
Uganda [20]; amodiaquine + fansidar và artesunate + amodiaquine tại Rwanda.
Tổng số 3.547 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, 1.814 (32%) trẻ em dưới 5 tuổi) nhận
điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận điều trị thuốc đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu
khác nhau và theo dõi từ 28 - 63 ngày. Không có sư khác biệt về các thông số giữa
các nhóm thử nghiệm. DHA-PPQ dung nạp tốt trên cơ thể với 1,7% biểu hiện buồn
nôn sớm [23]. Điều trị DHA-PPQ cho kết quả làm sạch KST và cắt sốt nhanh. Phân
tích về mặt gen học PCR hiệu chỉnh cho hiệu lực thuốc vào ngày D28 của thuốc
DHA-PPQ là 98,7%. DHA-PPQ có ưu thế và nhiều điểm mạnh hơn các thuốc so
sánh khác trong việc chống lại P. falciparum khỏi sự tái phát sớm và tái phát KST.
Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và MAS3 trong điều trị đồng nhiễm
với P. vivax. Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát KSTSR,
thuốc DHA-PPQ chứng minh an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị
BNSR do P. falciparum tại các quốc gia châu Á và châu Phi[78].
Từ năm 2007 đến 2010, một số ấn bản báo cáo khi thử nghiệm lâm sàng cho
kết quả về hiệu lực thuốc DHA-PPQ với cỡ mẫu khác nhau và thời gian theo dõi 2863 ngày tại nhiều vùng SRLH là tương tự nhau [78]. Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh
PCR của DHA-PPQ là cao hơn so với các phối hợp ACTs khác (AS/MQ, A/L và
AS/AQ), trong khi tỷ lệ chữa khỏi chưa hiệu chỉnh PCR luôn ưu thế thuộc về DHA-


15

PPQ, chỉ ra một tỷ lệ nhiễm mới thấp hơn so với các phối hợp thuốc khác qua liệu
trình theo dõi 42 ngày hoặc 63 ngày [34],[39],[46],[50],[53],[54].
Một lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo gần đây với DHA-PPQ
với tổng số 4.116 bệnh nhân, trẻ em châu Phi < 5 tuổi bị SR P. falciparum chưa biến
chứng [78], điều trị với ACTs cho thấy 1.226 bệnh nhân với thuốc A/L, 1.002 bệnh
nhân với AS/AQ, 413 bệnh nhân với CDA và 1.475 bệnh nhân với DHA-PPQ. Với
10 điểm tại 7 quốc gia châu Phi, tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D63
không có khác biệt giữa DHA-PPQ, A/L và AS/AQ [34],[39],[46],[50].

hiệu chỉnh. Một thử nghiệm tương tự về dược động học tại Thái Lan [48] với 25
BNSR người lớn có sốt rét P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ. Tỷ lệ chữa khỏi
sau khi có hiệu chỉnh PCR vào D90 là 100%.
Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ ít nhất xuất hiện một tác dụng ngoại
ý là thấp hơn trên nhóm DHA-PPQ so với nhóm AS+MQ; 69,4% (với DHA-PPQ) so
với 72,4% (với AS + MQ). Hồ sơ về tác dụng ngoại ý của DHA-PPQ và AS + MQ là
tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện. Vào thời điểm đưa BNSR vào
nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét
nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài
[18],[39],[40] đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% (DHA-PPQ) so
với 4,2% (AS + MQ). Thay đổi khoảng QTc từ số liệu ban đầu đến D2 giữa điều trị có
ý nghĩa thống kê [65],[78]. Vào ngày D7, khoảng QT kéo dài hoàn toàn được giải
quyết hết. Trong nghiên cứu pha III tại châu Phi, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một tác
dụng ngoại ý tương tự giữa hai nhóm; 79,3% (DHA-PPQ) so với 80,6% (A/L). Sốt
(29,1% so với 32,0%) và nhiễm P. falciparum (19,0% so với 25,9%) đã được báo cáo
thường gặp hơn trên nhóm dùng A/L, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp.
Theo sau kết quả nghiên cứu phase III, một nghiên cứu thiết kế thích hợp hơn
nhắm vào khoảng QTc kéo dài đã được tiến hành. Nghiên cứu này cho thấy rằng sự
kéo dài khoảng QTc nhìn thấy vào thời điểm cuối điều trị thuốc Eurartesim khi chỉ
định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ định dùng lúc
đói với nước bình thường. Hiệu lực và độ an toàn Eurartesim trên các trẻ em tuổi < 6
tháng và các trẻ cân nặng < 5kg chưa được đánh giá thấu đáo [65].
Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc
diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt. Điều này cải thiện
hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc
phối hợp. Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn


17


hơn ở nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm dùng amodiaquine + fansidar.


18

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở được tiến hành so sánh phác
đồ MEF+AS với DHA-PPQ từ 2003 - 2005, tổng số 522 BNSR do P. falciparum
chưa biến chứng (260 bệnh nhân với MEF+AS và 262 bệnh nhân với DHA-PPQ,
điều trị và theo dõi đến 63 ngày). Đáp ứng lâm sàng và KST sau hiệu chỉnh PCR,
ước tính phân tích Kaplan meier cả 2 phác đồ rất cao (99,6% đối với MEF + AS và
98,4% với DHA-PPQ). Tất cả trường hợp tái phát đều là thất bại KST muộn. Toàn
bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với MEF + AS (28 so với 35
ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHAPPQ[45]. Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương MEF + AS trong điều trị P.
falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn MEF + AS về mặt
giá thành một liều[53],[54]. Do đó, xem DHA-PPQ như một ứng cử viên tiềm năng
điều trị SR P. falciparum tại Peru.
Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực
biệt dược Duo-Cotecxin (DHA-PPQ) trong điều trị SR chưa biến chứng do P.
falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết
quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao [43]. Eurartesim™ (DHA-PPQ), với dữ liệu
từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 2.700 BNSR tại châu Phi và châu Á,
trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao [104].
Một trong những vấn đề khó khăn trong sốt rét trên cơ địa phụ nữ mang thai
là lựa chọn thuốc điều trị SR [12]. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực, tính dung
nạp của DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng ở phụ nữ mang thai (PNMT)
tại Ghana. Ghana đã dùng QNN trong điều trị SR trên PNMT 3 tháng đầu trong khi
AS+AA và phác đồ QNN được sử dụng các tháng sau của thai kỳ thì với kết quả
nghiên cứu phác đồ này cho thấy hiệu quả rất cao trong điều trị cho PNMT 3 tháng
giữa và 3 tháng cuối. Một số ít dữ liệu về DHA-PPQ trên PNMT thích hợp trong
nghiên cứu đã cho kết quả rất an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên PNMT. Thử

BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có ART [30],[47].
Nghiên cứu được tiến hành tại hai xã của huyện Phước Long, tỉnh Bình
Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra
sốt rét kháng thuốc trên nhóm dân di biến động như đã từng xảy ra với các vùng
khác trên thế giới [94]. Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng
ART vì tỷ lệ SR do P. falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc ART và dẫn xuất
tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính
nhạy của P. falciparum với các TSR qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005,
2008, 2009 [99],[101]. Các bệnh nhân xác định có nhiễm P. falciparum được đưa
vào điều trị liệu pháp ART 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày AS. Trong 4


20

điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch
KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004/2005 (1.8, 2.3 và 2.1 ngày, p

hiệu quả. Đồng thời, phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc SR do Plasmodium
falciparum (P. falciparum) đang lan rộng tại các vùng lưu hành nặng, dẫn đến SR
diễn tiến nặng, tái phát và tái nhiễm nhiều, tỷ lệ chuyển đổi từ SR thường sang SR
ác tính và tử vong cao hơn[74].
SR do P. vivax hiện đang đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới. Hầu hết số ca
này từ Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ [73],[74]. KSTSR
P. vivax với sự phân bố về mặt địa lý trên toàn cầu khá rộng, lên đến 2,85 tỷ người
có nguy cơ nhiễm (Guera CA và cs., 2010) và khoảng 80 - 390 triệu ca mắc SR do
P. vivax mỗi năm (trong đó 80% số ca xảy ra ở Nam Á và Đông Nam Á), kể cả
SRAT và tử vong do P. vivax [91], có những năm tỷ lệ P. vivax chiếm đến 25 - 40%
của gần 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu[74]. Về gánh nặng của bệnh, cho dù P.
vivax chỉ được xem “cái bóng” của một vấn đề nghiêm trọng khác - đó là P.
falciparum, nhất là tại các vùng châu Phi, châu Á, song chúng đã gây tác hại không
nhỏ đến sức khỏe cộng đồng[74],[91],[97]. P. vivax đã được ghi nhận truyền bệnh
toàn bộ vùng nhiệt đới, ngoại trừ Tây Phi.
1.8. Loài Plasmodium vivax: Điểm đặc biệt trong chu kỳ và sự tái hoạt thể ngủ
Với sự tiến bộ khoa học, đặc biệt về sinh học phân tử, các nhà khoa học gần
đây đã phân tích giải trình tự toàn bộ gen P. vivax, đồng thời nhấn mạnh “cần xem


22

P. vivax cũng quan trọng không khác gì loài P. falciparum”[91]. Tuy nhiên, vì đặc
điểm sinh học và phát triển trong chu kỳ của loài P. vivax, khó có thể cắt được lan
truyền P. vivax; nên các nhà khoa học cũng đồng ý rằng hiện với các kỹ thuật sẵn có
không đủ để điều trị tiệt căn P. vivax; nên việc phát triển các công cụ mới là một ưu
tiên đầu tư. Để làm được điều đó, phải hiểu rõ chu kỳ sinh học, cơ chế bệnh sinh P.
vivax [74].
Về chu kỳ, so với loài P. falciparum thì P. vivax cũng tương tự, nghĩa là sau
khi thoi trùng vào dòng tuần hoàn vào tế bào gan, ở đó chúng phân chia thành thể

trùng tự giới hạn[74], nên đã có những khoảng trống kiến thức về sự hiện diện
của các phân lập kháng, sự thay đổi khoảng thời gian tái phát và biến động cũng
như tái hoạt của thể ngủ P. vivax[97]. Nhiều nghiên cứu tổng hợp quy mô lớn đã
làm rõ [74] các triệu chứng và hình thái lâm sàng: SR do P. vivax kinh điển dần
dần bị thay đổi về hình thái lâm sàng trong 5 năm trở lại đây.
Một thử nghiệm tại Hàn Quốc [116] và một loạt các nghiên cứu loạt ca bệnh,
các tác giả đã tổng kết đặc điểm lâm sàng trên 101 ca nhiễm P. vivax, trong đó thời
gian nhiễm tiềm tàng trên 6 tháng (66,2%); sốt cách nhật chỉ 68,3%, giảm tiểu cầu
29,6%, mật độ KSTSR trung bình là 1287/ l [97], đánh giá về mặt lâm sàng ghi

nhận không có biểu hiện cơn bộc phát sốt (22,8%), đau đầu kiểu migraine
(4,5%), đau cơ (6,3%), nổi ban đỏ, ngứa và dạng mày đay từng đợt (1,8%), chậm
nhịp tim (13,6%), hạ huyết áp (2,7%) được xem là các đặc điểm lâm sàng không
điển hình, góp phần vào thể bệnh SRAT do P. vivax [8],[9],[10],[62],[113]. Bên
cạnh đó, một số dấu chứng biểu hiện SRAT là vàng da (7,2%), rối loạn thần kinh
(0,9%), thiếu máu nặng (7,2%), giảm tiểu cầu (3,6%), giảm huyết cầu toàn thể
(0,9%). Khi điều trị liệu trình CQ thì có 2 trường hợp xuất hiện kháng thuốc
(1,8%). Nghiên cứu trên cho thấy SR do P. vivax có nhiều biểu hiện lâm sàng
không điển hình[8],[10] và kháng thuốc, đây là dấu hiệu cảnh báo sớm [62].


24

Hình 2. Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp.
Nguồn: http://www.cddep.org, 2013

Tổng hợp số liệu cũng chỉ ra P. vivax cũng có thể có các thể SRAT và gây
tử vong không khác gì P. falciparum [8],[10]. Một tổng kết khác từ Ấn Độ báo
cáo 11 ca bệnh SRAT P. vivax điển hình có biến chứng thể não, trụy mạch, suy
thận, thiếu máu nặng, tiểu ra hemoglobin niệu, xuất huyết, suy hô hấp và vàng

khả năng tái hoạt và khởi động lại một giai đoạn nhiễm trùng trong máu nhiều
tuần hoặc nhiều năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Chính chu kỳ phức tạp này đã
khiến cho khó khăn trong phân biệt tái phát với kháng thuốc. Một số nhóm
nghiên cứu như Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu, Viện nghiên cứu y sinh học
São Paulo, Brazil đang cùng nhau nghiên cứu xác định các chỉ điểm phân tử phân
biệt các chủng P. vivax. Tại các la bô họ cũng đang chuẩn hóa các chỉ điểm phân
tử để giúp các thầy thuốc xác định sự tái phát của P. vivax với thất bại thật sự,
khác biệt giữa tái phát và tái nhiễm.
P. vivax thực tế dù đưa đến tỷ lệ SRAT và tử vong thấp hơn rất nhiều so với
P. falciparum, song chúng vẫn được xem là gánh nặng bệnh tật không nhỏ khi xem
xét tổng thể bệnh SR trong phạm vi toàn cầu và là nguyên nhân chính gây bệnh tại
châu Á. Tại vùng SRLH, khía cạnh phụ nữ mang thai và trẻ em có liên quan các
biến chứng thiếu máu nặng, suy thai và trẻ sơ sinh cân nặng thấp [63],[73].