ĐẶT VẤN ĐỀ
Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn
bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh” bởi sự tổng hòa các triệu
chứng và biến chứng của nhiều bệnh nội khoa và truyền nhiễm khác nhau. Kể từ
năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25%. Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu
hành đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ
mắc mới hơn 75% [109]. Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống
vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp
đi sinh mạng 660.000 người trên toàn thế giới, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ
mang thai ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109]. Mỗi năm hơn 200 triệu ca mắc
mới xảy ra. Đồng thời, các dẫn liệu gần đây cho thấy nhiều thách thức và có nguy cơ
đe dọa các thành quả do tình trạng côn trùng kháng hóa chất và ký sinh trùng sốt rét
kháng thuốc [114].
Thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể
đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy
kháng thuốc là một trong những điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.
Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế
giới và khu vực Tây Thái Bình Dương là một trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn
thuốc[107]. Hiện tượng kháng artemisinin và artesunatee tại khu vực biên giới Thái
Lan-Campuchia trong 5 năm qua [110] như thể cảnh báo sớm chúng ta đang mất dần
vũ khí tối ưu nhất chống lại ký sinh trùng. Việt Nam chia sẻ một dải biên giới với
Campuchia, Plasmodium falciparum đã kháng cao với chloroquin, fansidar,
mefloquin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện dùng, kể cả nhóm thuốc phối
hợp ACTs [110].
Vấn đề đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với một
số thuốc sốt rét hiện đang sử dụng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu
cần thiết, nhất là theo dõi đáp ứng chủng Plasmodium falciparum tại một số vùng
sốt rét lưu hành nặng, phát hiện sớm tình trạng và diễn tiến kháng. Mặc dù,
artemisinin và dẫn xuất ra đời và đưa vào áp dụng đã giúp chống đa kháng do
1
Plasmodium falciparum từ những năm 1990, song nhược điểm lớn nhất là tái phát
3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99
quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi,
Nam Mỹ, Đông Nam Á. Hàng năm sốt rét (SR) đã gây mắc và tử vong lên đến hàng
triệu người và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến
sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền cao nguyên Việt
Nam. Mặc dù, SR trong thời gian gần 10 năm qua đã giảm thấp, song khu vực miền
Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm phức
tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và có nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu ký sinh
trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P. falciparum) chiếm trên 80%,
dân di biến động quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt
tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ
chuyển SR ác tính và tử vong do SR cao hơn.
1.1. Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp dữ liệu từ Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu
Nửa đầu thế kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào rất nhiều biện pháp
phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu quả. Các thành công sớm này đã được nâng
lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi. Vào những năm 1950,
chiến lược loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần
tham vọng của mục đích là khắc phục các thử thách cũng như ngăn chặn chủng
P. falciaprum. Nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KST
phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc sốt rét (TSR) khác. Dù có
nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn
có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn
cầu [70],[75]. Chính vì vậy, chiến lược PCSR đã phần nào suy giảm và gánh
nặng bệnh tật vì thế tăng thêm.
Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu thế kỷ 21 có vẻ khả quan hơn. Một
nguồn tài chính khổng lồ sẵn sàng phát triển cho cơ sở hạ tầng và các nhu cầu
thiết yếu để ngăn chặn KSTSR. Một trong những cơ sở nền tảng của chương
Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và
quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P. falciparum kháng thuốc
trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR
toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2009) cũng chứng minh rằng dùng
thuốc chống SR đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong
những nguyên nhân làm P. falciparum phát triển kháng với tất cả thuốc SR [61],
[105]. Một số thuốc SR tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay sau đó
chưa đầy 1 năm (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong năm
đó xuất hiện kháng [104]; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996;
Proguanil trong năm 1949)
hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5 - 7 năm
(CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và
xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên như
quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm
(mãi đến năm 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 liệu có
cùng số phận với quinin và các thuốc SR khác.
Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần:
một là các yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh và hình thành các đột biến
kháng và thứ hai chính là quá trình chọn lọc kháng thuốc do lan truyền đột biến
kháng, nên kháng sẽ lan rộng [24]. Nếu không có thuốc SR, các đột biến kháng
có thể có bất lợi về mặt sống sót và vấn đề gia tăng áp lực thuốc cũng nên đánh
giá trong vùng SRLH. Kháng với một thuốc có thể chọn lọc kháng với một thuốc
kháng mà ở đó cơ chế kháng là tương tự hay kháng chéo [24].
1.2. Thuốc phối hợp có artemisinin: Giảm gánh nặng bệnh tật và tử vong
Vì tình hình kháng thuốc phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp ART và
dẫn xuất là những thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị tại nhiều vài quốc gia trên thế
giới. Nhưng nếu có tỷ lệ thất bại cao của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông
Mê Kông đã góp phần cảnh báo cho liên vùng, tất cả những phác đồ khuyến cáo của
TCYTTG hiện tại đều dựa trên nền dẫn xuất ART. Nếu thật như vậy, thì nguy cơ mở
thuốc và có xu hướng giảm đáp ứng với ART (7 - 50%) và dẫn xuất AS (7 - 45%),
Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng điểm [16],[93],[95]. Việc đánh giá
đáp ứng P. falciparum với các phác đồ phối hợp ACTs trên BNSR do P.
7
falciparum là hết sức cần thiết trước khi kháng thuốc xảy ra thật sự. Trong nhiều
thử nghiệm lâm sàng in vivo tiến hành tại Bình Phước (phía nam Việt Nam) vào
2008 - 2011 và tại Gia Lai vào 2010 - 2011 (phía Tây Nguyên) đánh giá phác đồ
AS đơn trị liệu và DHA-PPQ [13],[48], theo dõi 28 hoặc 42 ngày với nhiều cỡ
mẫu khác nhau cho thấy trung bình khoảng 20% số ca còn tồn tại KST ngày D
3
(WHO, 2012). Tuy nhiên, hiện tượng này chỉ kéo dài thời gian làm sạch KST so
với các nghiên cứu trước đây tại các quốc gia châu Phi và Đông Nam Á (WHO,
2010; WHO, 2011) và chỉ số này có thể đóng vai trò như một chỉ điểm lâm sàng
gián tiếp của thất bại điều trị hoặc kháng với AS hoặc DHA-PPQ. Việc phát hiện
hiệu lực thuốc giảm không chỉ là bước đầu tiên phổ cập các thông tin hữu ích đưa
ra quyết định, từ đó gia tăng tiếp cận dữ liệu chuyển thành các bằng chứng có thể
sử dụng được cho xây dựng kế hoạch và chính sách thuốc với sự phối hợp toàn
cầu để ngăn chặn.
1.3. Sốt rét do P. falciparum giảm nhạy với artemisinin và các dẫn xuất
Artemisinin (ART) là một chất Qinghaosu cấu trúc sesquiterpen lacton chiết
xuất từ lá của cây thanh hao hoa vàng, được sử dụng hơn 1000 năm trong y học
cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và có mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ
truyền Trung Quốc. Artemisinin có tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư
dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế hình thành giao bào qua trung
gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ KSTSR Plasmodium spp.
Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính của ART,
về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinin và artesunate.
Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate (AS) trong thời gian
10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại
Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72 - 100% [104]. Mặc dù P
nghiên cứu tại nhiều quốc gia như Thái Lan, Campuchia, Indonesia, Việt Nam, Trung
Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi nhằm đưa ra giải pháp tốt nhất đối phó với
kháng thuốc do chủng P. falciparum.
1.4. Hiệu lực thuốc phối hợp có artemisinin với sốt rét do P. falciparum
Tương tự như các quốc gia có SRLH khác trong khu vực tiểu vùng sông Mê
Kông, tại Việt Nam kháng thuốc cũng đã được ghi nhận với tất cả thuốc SR, ngoại
trừ artemisinin và các dẫn xuất. Do đó, DHA-PPQ đã triển khai ứng dụng điều trị ưu
tiên cho SR do P. falciparum rất có hiệu quả và theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2009).
Phối hợp DHA-PPQ chứng minh có hiệu lực cao trong điều trị SR P. falciparum và
là công cụ hữu ích tại các vùng SRLH ở Việt Nam [5],[13],[19].
Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc do nhóm tác giả Trần Tịnh Hiền và
cộng sự (2004) với thuốc DHA-PPQ báo cáo có ACPR là 94,7%, không có ca thất
bại điều trị sớm. Một điều tra và tổng hợp do nhóm tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự
(2011) qua các nghiên cứu theo dõi 28 ngày về hiệu lực DHA-PPQ và artesunate
đơn trị liệu tại Bình Phước, Đăk Nông, Ninh Thuận, Gia Lai, Quảng Trị và Quảng
Bình từ 2005 - 2010 [13],19],[48]. Tổng số 417 BNSR điều trị bằng DHA-PPQ chỉ
ra hiệu lực cao, tỷ lệ ACPR từ 97,8% (ở Bình Phước) đến 100% tại các vùng khác,
tỷ lệ sạch KST P. falciparum vào ngày D
3
là 100% tại các nghiên cứu Quảng Bình,
Quảng Trị, Gia Lai, Ninh Thuận, Đăk Nông, nhưng vẫn còn 15,3% số ca còn tồn tại
KST P. falciparum vào ngày D
3
tại Bình Phước. Tỷ lệ ACPR của liệu pháp
artesunate đơn trị liệu từ 96,8 - 100% ở các vùng nghiên cứu khác nhau, nhưng ở
10
Bình Phước chỉ có 84,8% vào năm 2009. Đặc biệt, KSTSR P. falciparum tồn tại vào
ngày D
3
tại Bình Phước từ 13,2% (năm 2009) đến 24% (vào năm 2010), đặc biệt đã
lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng SRLH nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị,
Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác
đồ này đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ rất cao, có một tỷ lệ
nhỏ thất bại điều trị muộn [9],[13],[14],[48],[90].
Bên cạnh đó, tại nhiều tuyến bệnh viện điều trị khu vực miền Trung - Tây
Nguyên trong thời gian qua (2007 - 2011) đã ghi nhận nhiều trường hợp SR do P.
falciparum và/ hoặc nhiễm phối hợp P. falciparum với một loài khác điều trị bằng
DHA-PPQ cho kết quả còn tồn tại KST vào ngày D
3
sau hết liệu trình 3 ngày, bất
11
luận có ghi nhận về dung nạp hoặc không và một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên
hiệu quả điều trị cho các BNSR tại hệ điều trị, cho thấy hiệu lực DHA-PPQ phần
nào đã giảm, đặc biệt là khâu làm sạch KST qua các cuộc giám sát đánh giá chất
lượng chẩn đoán và điều trị [7],[11].
Một số nghiên cứu triển khai từ 2008-2011 cho thấy P. falciparum giảm nhạy
với artemisinin, artesunate và ngay cả với thuốc phối hợp DHA-PPQ tại một số điểm
theo dõi liên tục trên thế giới, đặc việt khu vực tiểu vùng sông Mê Kông như Thái
Lan, Campuchia [100], Myanmar [105],[107], Việt Nam [107],[110] với biểu hiện là
thời gian làm sạch KST kéo dài và chậm hơn so với trước đây[110]. Tỷ lệ KST thể
vô tính còn dương tính vào ngày D
3
hoặc sau 72 giờ tại một số điểm còn cao, dao
động 10 - 25%, điều này cho phép nghi ngờ kháng thuốc[107], xem đó như chỉ điểm
lâm sàng gián tiếp thất bại điều trị và chỉ còn chờ các phân tích về mặt dược động
học và sinh học phân tử để làm rõ [99],[108].
Tất cả những kết quả trên làm cho mối quan tâm đến kháng thuốc ngày càng
xem đó là vấn đề cấp bách tại Việt Nam, một quốc gia chia sẻ với dải biên giới dài
với Campuchia, Lào, Trung Quốc, đặc biệt là các tỉnh miền Trung và Tây Nguyên -
nơi có tỷ lệ mắc và tử vong cao về SR hàng năm và các nguy cơ giảm hiệu lực
2008 với việc thay đổi liều khác nhau và hiệu lực tương tự như trong các báo cáo ở
nghiên cứu tổng hợp [78]. DHA-PPQ có thể xem là “đa trị liệu”? Một trong những
vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ kháng thuốc và/ hoặc
tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị. Nghiên cứu gần đây khẳng định phối hợp
DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thể SR, kể cả
BNSR do P. falciparum đa kháng. Phác đồ DHA-PPQ khắc phục nhược điểm của cả
2 thuốc khi dùng đơn trị liệu, cũng như có khả năng làm chậm sự kháng thuốc PPQ.
Một trong những thay đổi quan trọng chính là chuyển đổi từ phác đồ đơn trị
liệu sang đa trị liệu với các thử nghiệm phối hợp có thành phần artemisinin như
DHA-PPQ trong điều trị P. falciparum đa kháng là một minh chứng như tại Thái
Lan[15],[16] hay tại Peru [28]. Thử nghiệm liệu trình 1 ngày một lần với DHA-PPQ
trong xử trí P. falciparum đa chống kháng[16]; hoặc DHA-PPQ liệu trình 3 ngày xử
trí đa chống kháng do P. falciparum tại Việt Nam[1],[2],[13]. So sánh hiệu lực
DHA-PPQ với AS + MEF trong một nghiên cứu mở [45]; hoặc một nghiên cứu
13
ngẫu nhiên mở đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ trên BNSR do P.
falciparum tại Campuchia[31] và tại Myanmar [56]. Thử nghiệm DHA-PPQ so sánh
với AS+MEF [48]; phối hợp AS+AA (M. Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs.,
2009), so sánh phác đồ AS+AA với ART+PPQ (Artequick), hoặc đánh giá hiệu lực
phối hợp ART+PPQ đơn thuần [64], tất cả cho biết thuốc DHA-PPQ hiệu lực còn
bền vững tại các vùng nghiên cứu, điều này cho thấy thuốc Artequick cũng cho hiệu
lực cao so với các thuốc phối hợp khác [14],[17],[93].
Trong một nghiên cứu tổng hợp với 14 thử nghiệm lâm sàng về phối hợp
DHA-PPQ [78] và được báo cáo số liệu [105] với 2.636 BNSR chưa biến chứng do
P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ. Hiệu lực từ các nghiên cứu cho DHA-PPQ
đối với chủng đa kháng P. falciparum cao, tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày, ước tính
Kaplan-Meier ≈ 97 - 98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và
Việt Nam [105], ngoài ra phân tích cũng cho biết hiệu lực DHA-PPQ tương đương
như phác đồ MQ/AS và cao hơn liệu pháp AS+AA[78].
Một nghiên cứu đa trung tâm khác nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn
10 điểm tại 7 quốc gia châu Phi, tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR vào ngày D
63
không có khác biệt giữa DHA-PPQ, A/L và AS/AQ [34],[39],[46],[50].
1.6. Hiệu lực điều trị, tính dung nạp và độ an toàn của phối hợp DHA-PPQ
DHA-PPQ đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ
tinh của TCYTTG trên các BNSR do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành
bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ
em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á [78] là một thử
nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với
phác đồ AS+MQ trên bệnh nhân trẻ em và người lớn bị SR do P. falciparum. Tổng số
769 BNSR điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng AS+MQ. Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa
khỏi vào ngày D
63
sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-
PPQ) và 95,3% (với AS+MQ) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với AS+MQ).
Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D
63
cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước
tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D
63
là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3%
(với AS+MQ). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum
không biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và
tính an toàn DHA-PPQ so với AL [54],[78].
15
Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQ
và
514 trẻ em với phác đồ AL. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào
D
nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét
nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài
[18],[39],[40] đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% (DHA-PPQ) so
với 4,2% (AS + MQ). Thay đổi khoảng QTc từ số liệu ban đầu đến D
2
giữa điều trị có
ý nghĩa thống kê [65],[78]. Vào ngày D
7
, khoảng QT kéo dài hoàn toàn được giải
quyết hết. Trong nghiên cứu pha III tại châu Phi, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một tác
dụng ngoại ý tương tự giữa hai nhóm; 79,3% (DHA-PPQ) so với 80,6% (A/L). Sốt
(29,1% so với 32,0%) và nhiễm P. falciparum (19,0% so với 25,9%) đã được báo cáo
thường gặp hơn trên nhóm dùng A/L, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp.
Theo sau kết quả nghiên cứu phase III, một nghiên cứu thiết kế thích hợp hơn
16
nhắm vào khoảng QTc kéo dài đã được tiến hành. Nghiên cứu này cho thấy rằng sự
kéo dài khoảng QTc nhìn thấy vào thời điểm cuối điều trị thuốc Eurartesim khi chỉ
định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ định dùng lúc
đói với nước bình thường. Hiệu lực và độ an toàn
Eurartesim trên các trẻ em tuổi < 6
tháng và các trẻ cân nặng < 5kg chưa được đánh giá thấu đáo [65].
Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc
diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt. Điều này cải thiện
hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc
phối hợp. Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn
trị liệu phải được loại bỏ và các trường hợp SR nên điều trị với thuốc phối hợp có dẫn
xuất ART và một thuốc khác có cơ chế tác động khác, nên ACTs ra đời là vậy. Các
dẫn xuất ART làm giảm nhanh dung khối KST, trong khi có sự hiện diện của thuốc
thứ hai với cơ chế tác động khác sẽ làm giảm đi khả năng xuất hiện chủng kháng
thuốc. TCYTTG khích lệ phát triển các phiên bản thuốc phối hợp ACTs, hơn là chế
chọn ngẫu nhiên hoặc amodiaquin + fansidar hoặc AQ + SP hoặc DHA-PPQ. Bệnh
nhân được theo dõi 28 ngày, ghi nhận và đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng
và tác dụng ngoại ý, kết quả cho thấy trẻ em điều trị với DHA-PPQ hoặc AQ + AS
cho tỷ lệ chữa khỏi cao hơn có ý nghĩa so với amodiaquine + fansidar (95,2% và
92% so với 84,7%). Sạch KST nhanh hơn đáng kể ở nhóm dùng DHA-PPQ và AQ +
AS so với nhóm điều trị bằng amodiaquine + fansidar. Tác dụng ngoại ý cũng thấp
hơn ở nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm dùng amodiaquine + fansidar.
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở được tiến hành so sánh phác
đồ MEF+AS với DHA-PPQ từ 2003 - 2005, tổng số 522 BNSR do P. falciparum
chưa biến chứng (260 bệnh nhân với MEF+AS và 262 bệnh nhân với DHA-PPQ,
điều trị và theo dõi đến 63 ngày). Đáp ứng lâm sàng và KST sau hiệu chỉnh PCR,
ước tính phân tích Kaplan meier cả 2 phác đồ rất cao (99,6% đối với MEF + AS và
98,4% với DHA-PPQ). Tất cả trường hợp tái phát đều là thất bại KST muộn. Toàn
bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với MEF + AS (28 so với 35
ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHA-
PPQ[45]. Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương MEF + AS trong điều trị P.
falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn MEF + AS về mặt
giá thành một liều[53],[54]. Do đó, xem DHA-PPQ như một ứng cử viên tiềm năng
điều trị SR P. falciparum tại Peru.
Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực
biệt dược Duo-Cotecxin (DHA-PPQ) trong điều trị SR chưa biến chứng do P.
falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết
quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao [43]. Eurartesim™ (DHA-PPQ), với dữ liệu
từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 2.700 BNSR tại châu Phi và châu Á,
trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao [104].
18
Một trong những vấn đề khó khăn trong sốt rét trên cơ địa phụ nữ mang thai
là lựa chọn thuốc điều trị SR [12]. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực, tính
dung nạp của DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng ở phụ nữ mang thai
(PNMT) tại Ghana. Ghana đã dùng QNN trong điều trị SR trên PNMT 3 tháng đầu
khoa y, đại học Melbourne, bệnh viện Royal Melbourne, Parkville, Victoria, Úc và
Viện Sốt rét-KST-CT TƯ, Việt Nam tiến hành [4]. Các dẫn chất của ART đã được
dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca SR và từ vong SR đáng kể từ năm
1991 - 2006. Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo
19
dùng các liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp ACTs, dù AS vẫn đang còn có sẵn tại hệ
thống y tế tư nhân. Các báo cáo gần đây cho thấy hiệu quả của ACTs và liệu pháp
AS đơn trị liệu có giảm tại phía tây Campuchia[100]. Nghiên cứu này nhằm đánh
giá mô hình kháng do P. falciparum qua 10 năm tại một tỉnh phía nam Việt Nam với
BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có ART [30],[47].
Nghiên cứu được tiến hành tại hai xã của huyện Phước Long, tỉnh Bình
Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra
sốt rét kháng thuốc trên nhóm dân di biến động như đã từng xảy ra với các vùng
khác trên thế giới [94]. Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng
ART vì tỷ lệ SR do P. falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc ART và dẫn xuất
tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính
nhạy của P. falciparum với các TSR qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005,
2008, 2009 [99],[101]. Các bệnh nhân xác định có nhiễm P. falciparum được đưa
vào điều trị liệu pháp ART 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày AS. Trong 4
điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch
KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004/2005 (1.8, 2.3 và 2.1 ngày, p <
0.01) nhưng giữa 1998 và 2008/2009. Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có
liên quan đến mật độ KSTSR ngày D
0
(r = 0.4; p < 0.001). Tỷ lệ thất bại điều trị sau
khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13,8%, 2,9%, 1,2%, và 0%. Độ nhạy của P.
falciparum với ART trên in vitro ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng
EC
90
và EC
1.7. Sốt rét do Plasmodium vivax: Căn bệnh ký sinh trùng nhiệt đới lãng quên
Sốt rét hiện vẫn còn là một vấn đề y tế công cộng nghiêm trọng với nhiều
quốc gia có SRLH nặng, gây mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới, đặc
biệt các quốc gia châu Phi và tiểu vùng sông Mê Kông, trong đó có Việt Nam. Hàng
năm sốt rét (SR) đã ảnh hưởng lên hàng triệu người, nhất là ở cận sa mạc Sahara,
châu Phi, Nam Mỹ và Đông Nam Á và được xem là một trong những nguyên nhân
chính gây tử vong và ảnh hưởng đến sức khỏe, góp phần chậm phát triển kinh tế cho
cộng đồng [73],[74],[91]. Mặc dù, SR trên toàn cấu trong thời gian gần 20 năm qua
đã cải thiện rất rõ với số ca mắc và tử vong giảm thấp đáng kể, song thời gian qua
do nhiều nguyên nhân khác quan lẫn chủ quan cho thấy bệnh SR khiến thế giới phải
đối mặt với nhiều thách thức và khó khăn, phức tạp.
Việt Nam, một quốc gia có SRLH, thời gian qua cũng đạt được nhiều thành
quả quan trọng trong Chương trình Phòng chống sốt rét, song diễn tiến bệnh gần
đây, đặc biệt từ đầu năm 2009 đến nay vẫn còn phức tạp với tỷ lệ BNSR và tỷ lệ
KSTSR tăng đáng kể tại một số vùng trọng điểm SR trong khu vực miền Trung -
Tây Nguyên và Nam bộ Lâm Đồng với nhiều yếu tố góp phần vào như sự phục hồi
các vector truyền bệnh chính, tình hình KSTSR, quần thể dân di biến động, dân giao
lưu biên giới, dân đi rừng ngủ rẫy quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống
hiệu quả. Đồng thời, phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc SR do Plasmodium
falciparum (P. falciparum) đang lan rộng tại các vùng lưu hành nặng, dẫn đến SR
21
diễn tiến nặng, tái phát và tái nhiễm nhiều, tỷ lệ chuyển đổi từ SR thường sang SR
ác tính và tử vong cao hơn[74].
SR do P. vivax hiện đang đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới. Hầu hết số ca
này từ Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dương, Nam Mỹ [73],[74]. KSTSR
P. vivax với sự phân bố về mặt địa lý trên toàn cầu khá rộng, lên đến 2,85 tỷ người
có nguy cơ nhiễm (Guera CA và cs., 2010) và khoảng 80 - 390 triệu ca mắc SR do
P. vivax mỗi năm (trong đó 80% số ca xảy ra ở Nam Á và Đông Nam Á), kể cả
SRAT và tử vong do P. vivax [91], có những năm tỷ lệ P. vivax chiếm đến 25 - 40%
của gần 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu[74]. Về gánh nặng của bệnh, cho dù P.
falciparum [74].
.
Điểm quan trọng là P. vivax chưa phát hiện thấy hiện tượng dính
vào tế bào nội mô mạch máu sâu nên hiếm khi gây tắc nghẽn mạch, xuất huyết đa cơ
quan [76] qua ghi nhận các ca SRAT do đơn loài P. vivax.
Với 2,85 tỷ người có nguy cơ nhiễm P. vivax toàn cầu (WHO, 2010), đặc
biệt tại Đông Nam Á, Trung và Nam Mỹ. Trong một thập niên qua, tại nhiều
vùng SRLH nặng có cơ cấu KST đảo ngược, thậm chí cân bằng với số lượng
BNSR mắc P. falciparum và P. vivax, đặc biệt tại các tỉnh ven biển miền Trung
và Tây Nguyên[8],[10].
Trong một số trường hợp SR do P. vivax biểu hiện sẽ không điển hình[30],
thậm chí đủ tiêu chuẩn phân loại vào SRAT mà trước đây chưa từng xảy ra. Từ
lâu, SR do P. vivax bị xem nhẹ với ý niệm là sốt cách nhật, lành tính và nhiễm
trùng tự giới hạn[74], nên đã có những khoảng trống kiến thức về sự hiện diện
của các phân lập kháng, sự thay đổi khoảng thời gian tái phát và biến động cũng
như tái hoạt của thể ngủ P. vivax[97]. Nhiều nghiên cứu tổng hợp quy mô lớn đã
làm rõ [74] các triệu chứng và hình thái lâm sàng: SR do P. vivax kinh điển dần
dần bị thay đổi về hình thái lâm sàng trong 5 năm trở lại đây.
Một thử nghiệm tại Hàn Quốc [116] và một loạt các nghiên cứu loạt ca bệnh,
các tác giả đã tổng kết đặc điểm lâm sàng trên 101 ca nhiễm P. vivax, trong đó thời
gian nhiễm tiềm tàng trên 6 tháng (66,2%); sốt cách nhật chỉ 68,3%, giảm tiểu cầu
29,6%, mật độ KSTSR trung bình là 1287/µl [97], đánh giá về mặt lâm sàng ghi
nhận không có biểu hiện cơn bộc phát sốt (22,8%), đau đầu kiểu migraine
(4,5%), đau cơ (6,3%), nổi ban đỏ, ngứa và dạng mày đay từng đợt (1,8%), chậm
23
nhịp tim (13,6%), hạ huyết áp (2,7%) được xem là các đặc điểm lâm sàng không
điển hình, góp phần vào thể bệnh SRAT do P. vivax [8],[9],[10],[62],[113]. Bên
cạnh đó, một số dấu chứng biểu hiện SRAT là vàng da (7,2%), rối loạn thần kinh
(0,9%), thiếu máu nặng (7,2%), giảm tiểu cầu (3,6%), giảm huyết cầu toàn thể
(0,9%). Khi điều trị liệu trình CQ thì có 2 trường hợp xuất hiện kháng thuốc
chúng ta nhận ra tiến trình kháng của P. vivax đối với CQ như thế nào. Giờ đây,
đã có bằng chứng rằng hiệu lực thuốc CQ chống lại P. vivax đang giảm tại nhiều
vùng SRLH của các quốc gia mà P. vivax chiếm tỷ trọng không nhỏ trong cơ cấu
KST, trong đó tỷ lệ kháng cao nhất và là nơi phát hiện đầu tiên là tại đảo Papua
New Guinea. Không như P. falciparum, loài P vivax có thể ngủ trong gan và có
khả năng tái hoạt và khởi động lại một giai đoạn nhiễm trùng trong máu nhiều
tuần hoặc nhiều năm kể từ lần nhiễm đầu tiên. Chính chu kỳ phức tạp này đã
khiến cho khó khăn trong phân biệt tái phát với kháng thuốc. Một số nhóm
25
Copyright: Tài liệu đại học ©