1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN

TRẦN TUẤN BẠCH VÂN
SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM
FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC
PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT
VÙNG KHÁNG THUỐC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA



2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM
FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC
PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT
VÙNG KHÁNG THUỐC Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng
Mã số: 607265

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu
và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, ñược các ñồng tác giả
cho phép sử dụng và chưa từng ñược công bố trong bất kỳ một công trình nào
khác.

Họ tên tác giả
(Chữ ký)
học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn.
- PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng
ñã ñóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
- Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn
trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè ñồng nghiệp và gia ñình ñã ñộng viện,
tạo ñiều kiện giúp ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận
văn.

Tác giả Tr
ần Tuấn Bạch Vân 5

MỤC LỤC

Trang


1.1.

Tình hình kháng thu
ốc SR v
à hi
ệu lực thuốc ñiều trị tr
ên th
ế giới1.2. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị ở Việt Nam
1.3. Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng
thuốc

1.4.

Cơ s
ở ñặt vấn ñề nghi
ên c
ứu trong luận văn Cao họcChương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2
3

2.1. Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu
2.2.

Đ

falciparum

chưa bi
ến chứng3.3.

3.4
So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối
hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine.
Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine.

Chương 4: Bàn luận
49
4.1.

Đáp
ứng thuốc của KRTSR ở các v
ùng kháng thu
ốc4.2.

Hi
ệu quả ñiều trị của các phác ñồ thuốc sốt rét tại v
ùng
kháng thu

m

chưa bi
ến chứng 1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc ñiều trị sốt rét

Kiến nghị
67

Tài li
ệu tham khảo:
tiếng Việt và tiếng Anh
Phụ lục

6

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU

ACPR :
Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và
ký sinh trùng ñầy ñủ
ACTs : Artemisinine-based combination therapy
AEs : Adverse events_Tác dụng phụ
CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu
CTM : Công thức máu toàn phần.


DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ

Trang

Hình 2.1.

Đ
ịa ñiểm nghi
ên c
ứu

25

Bảng 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu

26
Bảng 2.2. Bảng phân loại ñánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007)

30
Bảng 3.1. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị Artesunate trước nghiên cứu

35
Bảng 3.2 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày

36
Biểu ñồ 3.1

Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày


Đáp ứng của P.falciparum với DP 41
B
ảng 3.7.

Th
ời gian cắt ký sinh tr
ùng (PCT) c
ủa D + P sau mỗi 12 giờ

42

Biểu ñồ 3.5

Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42
B
ảng 3.8.

Th
ời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ

43

Biểu ñồ 3.6

Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43
Bảng 3.9. So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparrum của
Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP
44
Biểu ñồ 3.7



So sánh ñộ không an toàn và tác dụng không mong muốn của
Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine
+Piperaquine trong quá trình ñiều trị
48 8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sốt rét cho ñến nay vẫn là một vấn ñề y tế công cộng và là mối
hiểm họa ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều vùng nhiệt ñới và cận nhiệt
ñới, ñặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có
khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên
phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai.
Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) ñạt ñược
không thể không kể ñến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt
chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ sở ñó ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét
có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những ñiểm chính yếu
làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], ñồng thời giúp Bộ Y
tế ñiều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai ñoạn và cung
cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ ñó, nhu cầu chiến lược ñòi hỏi
chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy ñánh giá sự

dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy,
nhất là theo dõi ñáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số ñiểm
thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở
khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt ñầu thực hiện ñiểm nghiên cứu
theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời
gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác ñồ ñiều trị sốt rét. Do ñó một
nghiên cứu tiếp theo nhằm ñánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc
Artesunate ñơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine
(Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
là hết sức quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng
P. falciparum và ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm
cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở
nước ta. 10

Trên cơ sở ñó, Đề tài “So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do Plasmodium
falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm ñạt
ñược các mục tiêu:
1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +
Piperaquine ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.
2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và
viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị bệnh nhân sốt
rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng. 11


thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu
trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm
Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31],
[32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã xuất hiện kháng ngay
sau ñó chưa ñầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra ñời năm
1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng; Atovaquone ra ñời và xuất hiện
kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới
thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra ñời 1945 và xuất hiện kháng ñầu tiên năm
1957; Mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các
thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra ñời khá lâu (1632)
nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến năm 1910),
Artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận
với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24].
Năm 1945, Chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét
trên thế giới thì năm 1957, ñược thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs,
1961), sau ñó tại Thái Lan lần ñầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum
kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs,
1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng ñược phát hiện
(1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp
ñầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng
với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ ñó P.
falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu
hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do ñó thuốc này nhanh
chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc
gia trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P.
falciparum kháng Chloroquin ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và
các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng 13
14

nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991)
[16], [18].
Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70%
qua nhiều nghiên cứu, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có
sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003;
Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững
không vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận.
1.1.2. Hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng
1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu
Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt
rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin…
tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa chọn hiện
nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa
trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác
dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [6], [9].
Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10
năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày ñược thử nghiệm tại Thái
Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và
cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum ña
kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay
vẫn là ngoại lệ ñối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta
không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu
pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh
(trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu
các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn
trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng

ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà
còn phụ thuộc vào mật ñộ KSTSR trước ñiều trị;
(iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh ñơn lẻ: 4 trường hợp (2
trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại ñiều trị, xuất
hiện lại KSTSR vào các ngày D
14
, D
21
, D
17,
sau khi các nhà lâm sàng ñã
loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên
các bệnh nhân này không biểu hiện gì. 16

Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc
Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng
thuốc không hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị. Chính
ñiều ñó khiến nảy sinh một số vấn ñề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm
chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P.
falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không ñủ liệu trình ñóng
một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng
[29], [32].
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang
ñe dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu
quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể
không kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp
chất thuốc Artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt

Artekin, Arterakin… cũng ñã ñược nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức
trên thế giới như Thái lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc,
Myanmar cùng các nước châu Phi và ñã ñược WHO khuyến cáo sử dụng [3],
[25].
Thử nghiệm hiệu quả ñiều trị in vivo test liên quan ñến việc ñánh giá lặp
lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân
ñược ñiều trị với những thuốc sốt rét ñặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong
máu và có hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng ñược xem như chỉ ñiểm
giảm nhạy ñối với KSTSR với thuốc ñó. Khi những ñánh giá như vậy ñược
tiến hành ñồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn ñại diện cho vùng
lưu hành sốt rét thì chương trình phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực
thuốc theo hướng mà có thể thay ñổi khuyến cáo ñiều trị hoặc chính sách
thuốc ñể sớm ñủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác ñồ ñó.
Gần ñây Tổ chức Y tế thế giới cũng ñã cập nhật thông tin và quy ñịnh
cũng như một số tiêu chuẩn trong ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét trong ñiều trị
sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả
phác ñồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia “Assessment and monitoring of 18

antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum
malaria”-WHO/2007 [38].
1.2. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống
kháng tại Việt Nam
1.2.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét
Kể từ sau ca bệnh ñầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm P
.falciparum kháng thuốc Chloroquine (1961) ở Việt Nam do tác giả Power và
cộng sự báo cáo; sau ñó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm sốt
rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% giai ñoạn 1976-1984

nhiều thông báo lẻ tẻ về sự giảm nhậy của P. falciparrum với Quinine: tỷ lệ
tái phát sau ñiều trị là 56% (Bùi Đại và cs, 1965) [2], ở miền Nam với tổng
liều Quinine trong 7 ngày có tỷ lệ kháng R
I
là 68% và R
II
+ R
III
là 7% (Bùi
Đại và cs, 1972), những năm 1985-1990 hiện tượng P. falciparrum kháng
Quinine ñã ñược khẳng ñịnh (T.N. Trung và cs, 1991; Nguyễn Văn Kim và
cs, 1990) [11] và ñồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung
với Quinine là 43,4% (Nguyễn Duy Sĩ và cs, 1990) [2], [4], [9].
1.2.2. Hiệu lực phác ñồ phối hợp ñiều trị chống kháng
Giải pháp kéo dài hiệu lực của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ ký
sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñược lựa chọn là sử dụng phối hợp thuốc có
gốc Artemisinin (ACTs). Trước tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp với
mức ñộ kháng cao trên diện rộng, ACTs ñã ñược khuyến cáo ñưa vào ñiều trị
sốt rét do P. falciparrum ở Việt Nam cũng như một số quốc gia có sốt rét lưu
hành trên thế giới. Tuy nhiên, bên cạnh việc chỉ ñịnh sử dụng thuốc cần phải
xây dựng các sentinel và hệ thống giám sát kháng thuốc ñể có thể kịp thời
cảnh báo khả năng thất bại ñiều trị của phối hợp thuốc này, nhất là ở khu vực
miền Trung-Tây Nguyên nơi có tỷ lệ mắc sốt rét cao và là cái “nôi” kháng
thuốc sốt rét của cả nước. Từ những quan ñiểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả ñiều
trị và ñộ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp sẽ rất hữu ích trong
việc quyết ñịnh có hay không dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến, danh
mục thuốc sốt rét thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia phù hợp với
từng giai ñoạn [9], [11], [12].

21

falciparum. Từ những ưu ñiểm của ACTs, Artekin/Arterakin/CV-artecan ñã
ñược Bộ Y tế cho phép ñăng ký vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt
nam từ năm 2007 [1].
Song song với nghiên cứu thuốc Artekin thì phác ñồ Artequick liệu trình
ñiều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng phụ và ñặc biệt có nhiều triển
vọng và ñược WHO khuyến cáo nên dùng, hy vọng trong thời gian ñến sẽ ñưa
vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ñể ñiều
trị P. falciparum kháng thuốc tại một số nước có lưu hành sốt rét, trong ñó có
Việt Nam [12], [15].
1.3. Nguyên nhân kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm
soát ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc
Sự xuất hiện ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ
với quá trình phát triển của thuốc ñiều trị sốt rét (Bruce Chwatt L.J., 1981)
[21]. Năm 1965 WHO ñã ñưa ra ñịnh nghĩa về KSTSR kháng thuốc: “Kháng
thuốc là khả năng của ký sinh trùng sốt rét vẫn duy trì sự sống và phát triển,
mặc dù ñã hấp thu liều lượng thuốc ñiều trị ñặc hiệu bằng hoặc cao hơn liều
thường dùng có tác dụng” [36], [37], [38]. Năm 2005 WHO tiếp tục ñưa ra
phân loại hiệu quả ñiều trị dựa trên ñánh giá ñáp ứng lâm sàng và ký sinh
trùng với thuốc sốt rét, theo ñó tất cả bệnh nhân sẽ ñược phân loại như: thất
bại ñiều trị sớm (ETF-Early Treatment Failure), thất bại lâm sàng muộn
(LCF-Late Clinical Failure), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF-Late
Parasitological Failure) hoặc ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ
(ACPR-Adequate Clinical and Parasitological Response) [29], [38].
Thuốc kháng ở một giai ñoạn của ký sinh trùng sốt rét thường kéo theo
kháng các giai ñoạn khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuốc bất kỳ thì
chúng có khả năng duy trì suốt vòng ñời, truyền sang ñời sau, dễ phát sinh



23

thuốc của ký sinh trùng liên quan rõ rệt với thời gian tiếp xúc với thuốc; các
thuốc ra ñời sau một thời gian lâu sử dụng mới bị kháng (trừ sự kháng chéo)
phụ thuộc vào từng loại thuốc, từng loại ký sinh trùng và phương pháp dùng
thuốc. Dùng thuốc ñiều trị sốt rét tùy tiện không ñủ liều hoặc dùng thuốc dự
phòng kéo dài, nồng ñộ thuốc trong máu không ñủ diệt ký sinh trùng, tỷ lệ
chủng ký sinh trùng chịu ñược thuốc sẽ dần dần tăng lên dấn ñến việc tạo ra
các chủng KSTSR kháng thuốc.
Các nguyên nhân gây kháng thuốc thường phối hợp với nhau và cơ chế
chính sự xuất hiện kháng thuốc là do ñột biến ngẫu nhiên trong quá trình lựa
chọn [29], [33].
1.3.2. Các khó khăn tồn tại trong kiểm soát sốt rét kháng thuốc
Từ phát hiện ñầu tiên về P. falciparum kháng Chloroquine ở Nha Trang
(Khánh Hòa, 1961) cùng các phát hiện tiếp theo ở Phan Thiết (Bình Thuận,
1974) và Quy Nhơn (Bình Định, 1975) [11], [13]; các tỉnh ven biển miền
Trung có thể ñược coi là một ổ kháng thuốc ñầu tiên của Việt Nam và thế
giới. Sự lan rộng, mức ñộ và cường ñộ kháng thuốc rầm rộ ở những năm sau
này có liên quan chặt chẽ tới xuất xứ và sự tồn tại lâu ñời của các ổ kháng
thuốc nói trên. Do ñó theo dõi ñuợc quá trình diễn biến kháng thuốc của P.
falciparum và hiệu lực thuốc ñiều trị sốt rét hiện dùng sẽ góp phần tích cực
vào nghiên cứu và ñề xuất các biện pháp khắc phục ký sinh trùng sốt rét
kháng thuốc trên phạm vi cả nước [9], [11], [38].
Tập hợp các số liệu nghiên cứu ñã tiến hành từ 1978-1998 có thể ñưa ra
một số nhận xét về tình hình P. falciparum kháng thuốc ở khu vực miền
Trung-Tây Nguyên như sau:
- Diện phân bố kháng lan rộng ở hầu hết các vùng sốt rét.
ñể thanh toán triệt ñể, ngoài việc ñưa ra những phác ñồ ñiều trị chống
kháng thích hợp ñể ñối phó với từng ca bệnh.
Sự phát triển của P. falciparum kháng thuốc chống sốt rét cả về phạm vi
và mức ñộ qua các năm PCSR ñòi hỏi phải thường xuyên theo dõi sự ñáp ứng
của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc ñang sử dụng, ñồng thời lựa chọn các 25

phác ñồ chống kháng thích hợp với ñiều kiện thực ñịa hoặc các tuyến bệnh
viện, nhằm hạn chế phần nào hậu quả kháng thuốc với từng cá thể người bệnh
cũng như ñối sách ñiều trị hợp lý cho ñối tượng ở các vùng dịch tễ sốt rét.
Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng ñiểm sốt rét với gần 50% số mắc
sốt rét và 80% tử vong sốt rét hàng năm so với cả nước, ñặc biệt là P.
falciparum ñã ñược chứng minh là chủng ña kháng thuốc và có xu hướng
giảm ñáp ứng với Artemisinine cùng một số dẫn suất Artesunate (7-45%),
Artemisinine (7-50%), Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng ñiểm này
nên khó khăn cho việc ñiều trị sốt rét [10]. Việc ñánh giá ñáp ứng của P.
falciparum với các phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) trên bệnh
nhân sốt rét do P. falciparum là hết sức cần thiết trước khi sử dụng thuốc này
rộng rãi tại Việt Nam trong Chương trình phòng chống sốt rét [7], [10], [12],
[15].
1.4. Cơ sở ñặt vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi luận văn cao học
Trước những khó khăn tồn tại trong kiểm soát kháng thuốc và mục tiêu
chiến lược phòng chống sốt rét hiện nay, vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi
luận văn này dựa vào các cơ sở sau:
1.4.1. Dựa vào ñặc ñiểm dịch tễ học kháng thuốc
Tình trạng kháng thuốc phát triển tại một vùng mà ký sinh trùng trước
ñây vẫn còn nhậy cảm luôn gắn liền với việc sử dụng một số loại thuốc gồm 4
yếu tố chính tham gia là mức ñộ áp lực thuốc, mức ñộ tiếp xúc giữa vật chủ