BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TỐ LOAN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT
NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA
CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TỐ LOAN
Mã sinh viên: 1301252

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT
NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA
CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa

Hà Nội đã truyền đạt cho tôi những kiến thức và kỹ năng nghiên cứu khoa học quý báu
để có kết quả ngày hôm nay.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè, những người luôn ở
bên, động viên và khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện khóa
luận này.
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018
SINH VIÊN

Trần Tố Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ..............................................................................................3
1.1. Vài nét về ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và vấn đề ghép chống chủ .........3
1.1.1. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài .......................................................................3
1.1.2. Bệnh ghép chống chủ ............................................................................................4
1.2. Đặc tính dược lý của ciclosporin và vai trò trong điều trị ..................................6
1.2.1. Dược động học và cơ chế tác dụng của ciclosporin ..............................................6
1.2.2. Hiệu quả lâm sàng của ciclosporin trong dự phòng ghép chống chủ ....................8
1.2.3. Tác dụng không mong muốn điển hình của ciclosporin .......................................9
1.3. Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin ..........10
1.3.1. Vai trò của giám sát nồng độ thuốc lên hiệu quả và độc tính của ciclosporin ....10
1.3.2. Phạm vi điều trị đối với nồng độ đáy của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài .................................................................................................................13
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin ............14
1.4. Vài nét về giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân

4.1. Bàn luận về đặc điểm nồng độ đáy của ciclosporin ở bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài .................................................................................................................44
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................................................44
4.1.2. Đặc điểm sử dụng ciclosporin của nhóm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.......46
4.1.3. Đặc điểm theo dõi nồng độ đáy của ciclosporin .................................................48
4.2. Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của ciclosporin ..............50
4.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường tĩnh mạch ......50
4.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường uống ..............51
4.3. Bàn luận về ảnh hưởng của nồng độ ciclosporin và một số yếu tố khác lên
biến cố trên lâm sàng ...................................................................................................53
4.3.1. Biến cố ghép chống chủ cấp ................................................................................53
4.3.2. Biến cố độc tính trên thận ....................................................................................56
4.4. Một số hạn chế của nghiên cứu ...........................................................................59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AKIN

Hệ thống tổn thương thận cấp tính
(Acute kidney injury network)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

C0



HSCT

Ghép tế bào gốc tạo máu
(Hematopoietic stem cell transplantation)

ICC

Biến thiên giữa các cá thể (Intraclass correlation)

IIV

Biến thiên trong cùng cá thể (Intra individual variability)

MTX

Methotrexat

OR

Tỷ số chênh (Odd ratio)

RIFLE

Nguy cơ - Tổn thương - Suy - Mất - Bệnh thận giai đoạn cuối
(Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases)

RR

Nguy cơ tương đối (Risk ratio)

YTNC

Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các nghiên cứu dược lực học gần đây về CSA ở bệnh nhân trưởng thành có
HSCT đồng loài .............................................................................................................11
Bảng 1.2. Phạm vi điều trị đối với C0 của CSA trong dự phòng GVHD cấp ...............13
Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin [90]
.......................................................................................................................................15
Bảng 2.1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận [63] ...............................................19
Bảng 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...........................................26
Bảng 3.2. Đặc điểm về các thuốc dùng kèm với CSA ..................................................28
Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng CSA .................................................................................29
Bảng 3.4. Đặc điểm về C0 của CSA theo tháng điều trị (ng/mL) .................................30
Bảng 3.5. Biến thiên trong cùng cá thể về C0 của CSA (IIV %) ...................................32
Bảng 3.6. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
tĩnh mạch) ......................................................................................................................33
Bảng 3.7. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới liều CSA đường tĩnh mạch ....34
Bảng 3.8. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
tĩnh mạch) ......................................................................................................................34
Bảng 3.9. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
uống) ..............................................................................................................................35
Bảng 3.10. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
uống) ..............................................................................................................................36
Bảng 3.11. Đặc điểm về biến cố trong thời gian theo dõi .............................................37
Bảng 3.12. So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm có và không có GVHD cấp .......................39
Bảng 3.13. Kết quả phân tích YTNC bằng Hồi quy Cox đơn biến với GVHD cấp .....40

phát triển của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch mới, phác đồ phối hợp ciclosporin và
methotrexat vẫn giữ vai trò cốt lõi trong dự phòng ghép chống chủ ở đa số các trung
tâm ghép tế bào gốc [27]. Liều của ciclosporin được hiệu chỉnh để duy trì nồng độ
thuốc trong máu nằm trong giới hạn điều trị. Điều này đảm bảo hiệu quả tác dụng và
tránh độc tính của thuốc, đặc biệt là độc tính trên thận [45]. Tuy nhiên, đáp ứng của
người bệnh với ciclosporin, đặc biệt trong ghép tế bào gốc là rất khó dự đoán. Cho đến
nay vẫn còn nhiều điểm chưa đồng thuận trong cách sử dụng và giám sát hợp lý nồng
độ thuốc trong máu [90].
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin là lựa chọn đầu tay
trong dự phòng ghép chống chủ ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài. Các dạng
dùng của ciclosporin bao gồm: dung dịch đậm đặc để pha truyền (biệt dược
Sandimmun 50mg/mL), dung dịch uống (biệt dược Sandimmun Neoral 100mg/mL 50mL), viên nang mềm (biệt dược Sandimmun Neoral 25mg và 100mg). Bệnh nhân
được truyền tĩnh mạch ciclosporin từ ngày -4 với liều 3mg/kg/ngày, chia 2 lần cách 12
giờ. Từ khi bệnh nhân bắt đầu uống được, thuốc được chuyển sang đường uống với
liều 5mg/kg/ngày. Tại khoa Ghép tế bào gốc, liều của ciclosporin được hiệu chỉnh để
duy trì nồng độ thuốc trong máu theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng đối với từng thể
bệnh, chưa thiết lập được khuyến cáo về phạm vi nồng độ tối ưu trên nhóm bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loài.
1


Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích tình hình
giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với ba mục tiêu cụ
thể sau:
1. Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy của ciclosporin ở bệnh nhân sau ghép tế bào
gốc đồng loài;
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của ciclosporin trên
bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng loài;
3. Phân tích ảnh hưởng của nồng độ đáy ciclosporin và một số yếu tố khác lên

trên toàn thế giới, hơn 9000 bệnh nhân được HSCT đồng loài năm 2011, tăng từ 7500
ca vào năm 2001 [16]. Kỹ thuật cấy ghép này được chỉ định chủ yếu cho bệnh bạch
cầu cấp (82%), u lympho (11%) và rối loạn sinh tủy (6%) [8]. Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, HSCT được bắt đầu vào năm 2006 và đến năm 2008, ca
HSCT đồng loài đầu tiên đã được thực hiện thành công. Tính đến tháng 12/2016, Viện
đã thực hiện 112 ca HSCT đồng loài [4]. Từ năm 2014, Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương đã triển khai ngân hàng tế bào gốc máu dây rốn cộng đồng, mở ra hi vọng
cho những người bệnh không có người hiến tế bào gốc cùng huyết thống được điều trị
bằng kỹ thuật hiện đại này [1].
Ba bước chính trong quy trình HSCT đồng loài là (1) điều kiện hóa người bệnh,
(2) truyền khối tế bào gốc và (3) ức chế miễn dịch sau ghép (hình 1.1).
3


Hình 1.1. Quy trình ghép tế bào gốc đồng loài [67]
Mục đích của việc điều kiện hóa người bệnh trước HSCT đồng loài theo
phương pháp diệt tủy truyền thống là: (1) tiêu diệt tối đa tế bào ung thư và (2) ức chế
miễn dịch (UCMD) người nhận để tạo điều kiện mọc mảnh ghép và giảm thiểu nguy
cơ thải ghép. Phác đồ này sử dụng liều hóa chất rất cao có kèm/ không kèm theo tia xạ,
chỉ định cho các bệnh máu ác tính hoặc các rối loạn huyết học bẩm sinh như
thalassemia... Trong khi đó, phác đồ điều kiện hóa giảm liều sử dụng liều hóa chất/ tia
xạ thấp hơn hoặc loại hóa chất khác phác đồ diệt tủy, mở ra cơ hội ghép tế bào gốc
đồng loài cho những bệnh nhân cao tuổi, có các bệnh mắc kèm mà không đủ điều kiện
để tiến hành diệt tủy, ung thư tạng đặc và các bệnh rối loạn huyết học không phải ác
tính như suy tủy xương, đái huyết sắc tố niệu... [3], [59].
Bước thứ ba trong quy trình HSCT đồng loài là ức chế miễn dịch sau ghép với
mục đích chính là đảm bảo mọc mảnh ghép, dự phòng ghép chống chủ trong khi duy
trì hiệu ứng của mảnh ghép lên tế bào ung thư (graft versus tumor - GVT). Các thuốc
ức chế miễn dịch được sử dụng để hạn chế tối đa hoạt động của tế bào T trong khối tế
bào gốc, cân bằng hệ thống miễn dịch của người cho và người nhận. Phác đồ UCMD
thường được khởi đầu vào vài ngày trước ghép hoặc ngay sau khi truyền khối tế bào

sản sinh và gây tổn thương cho tế bào đích bằng cách tiết ra nhiều cytokin gây viêm,
gây ra hiện tượng chết theo chu trình của tế bào (apoptosis).
Điều trị khi có GVHD cấp hiệu quả nhất là dùng corticosteroid, ngoài ra có
nhiều cách khác như: sử dụng các thuốc UCMD, các thuốc dựa trên cơ chế kháng thể
nhắm vào lympho T hay các cytokin và liệu pháp quang hóa (photopheresis), tất cả
đều được kết hợp với prednison [4]. Vì việc điều trị GVHD cấp thường không cho
hiệu quả cao, các biện pháp dự phòng tích cực thường được sử dụng. Bệnh nhân
HSCT đồng loài chủ yếu được dự phòng GVHD bằng phác đồ UCMD, ức chế sự hoạt
hóa hoặc tăng sinh của tế bào T. Phác đồ thường hay được sử dụng nhất là ciclosporin
(CSA)/ tacrolimus (TAC) phối hợp với methotrexat (MTX). Sirolimus hoặc
mycophenolat mofetil (MMF) có thể dùng để thay thế cho MTX. Thông thường, các
mô hoạt động miễn dịch của người nhận và người hiến sẽ dung nạp lẫn nhau theo thời
gian và không còn nhận diện nhau như vật “lạ”. Do đó, ở những bệnh nhân HSCT
đồng loài không có GVHD, các thuốc UCMD sẽ được giảm liều dần dần và thường

5


ngừng sau hơn 6 tháng. Điều này trái với những bệnh nhân ghép tạng khi thuốc
UCMD thường phải được sử dụng suốt toàn bộ cuộc đời của người nhận [67].
1.1.2.2. Bệnh ghép chống chủ mạn
GVHD mạn là biến chứng muộn thường gặp nhất của HSCT đồng loài, xuất
hiện ở 30% đến 70% bệnh nhân diệt tủy, thường xảy ra sau 100 ngày truyền tế bào
gốc. Các biểu hiện lâm sàng của GVHD mạn rất rộng và có những đặc điểm trùng lấp
với các rối loạn tự miễn dịch khác như: xơ cứng bì, tổn thương dạng sừng hóa và viêm
da cơ [67]. Cơ chế bệnh sinh của GVHD mạn cho đến nay vẫn chưa được giải thích
một cách rõ ràng. Tuy nhiên, các nhà khoa học vẫn cho rằng phản ứng miễn dịch đồng
loài của tế bào lympho T người hiến với cơ thể người nhận là cơ chế chính của GVHD
mạn [4], [59]. Bệnh nhân GVHD cấp là một yếu tố nguy cơ đối với GVHD mạn, tuy
nhiên không phải tất cả các trường hợp GVHD cấp đều tiến triển thành GVHD mạn và

thấp, trung bình khoảng 25%, tuy nhiên có sự biến thiên rộng giữa các cá thể (từ 10%
đến 68,5%). Với dạng bào chế vi nhũ tương mới, tỷ lệ 1:2 hoặc 1:3 được sử dụng để
chuyển đổi liều từ đường tĩnh mạch sang đường uống [39], [51], [67], [90]. Hầu hết sự
biến thiên giữa các cá thể và trong cùng cá thể của CSA liên quan đến giai đoạn hấp
thu hơn là giai đoạn thải trừ. Dạng bào chế, tình trạng bệnh, sự có mặt của thức ăn và
mật trong đường tiêu hóa là các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của CSA [90].
Phân bố
Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể như gan, phổi, tụy, nhau
thai, sữa mẹ. Thể tích phân bố từ 4 đến 6,21 lít/kg [2], [90]. Thuốc liên kết mạnh với
hồng cầu, chỉ những phân tử tự do mới có khả năng xâm nhập vào tế bào lympho và
thể hiện đặc tính miễn dịch của nó [45]. Phân bố CSA trong máu là khoảng 41 đến
58% trong hồng cầu, từ 33 đến 47% trong huyết tương, 5 đến 12% ở bạch cầu hạt, và 4
đến 9% trong tế bào lympho. Trong huyết tương, CSA liên kết chủ yếu với lipoprotein,
thứ hai là albumin [39].
Chuyển hóa
Ciclosporin chuyển hóa ở gan qua CYP3A4, tạo ra hơn 30 chất chuyển hóa và ít
nhất 14 trong số đó đã được định danh. Vai trò của các chất chuyển hóa trong cả việc
UCMD và tác dụng không mong muốn (TDKMM) của ciclosporin đã được nghiên
cứu rộng rãi. Các nghiên cứu phần lớn cho thấy chất chuyển hóa không có hoặc có rất
ít hiệu lực in vivo và in vitro so với chất mẹ. Các tác giả khác cho rằng nồng độ cao
các chất chuyển hóa có thể là chỉ dấu cho độc tính trên thận chứ không phải là tác nhân
gây độc [45].
CSA không chỉ chuyển hóa mạnh qua gan mà còn là cơ chất của bơm tống
thuốc P-glycoprotein (P-gp). Tương tự tế bào gan, các tế bào biểu mô ruột có biểu hiện
đồng thời cả enzym chính chuyển hóa thuốc là CYP3A4 và P-gp. Điều này tạo ra một
7


“liên hiệp” vận chuyển và chuyển hóa thuốc, giúp tăng cường chuyển hóa thuốc bởi
CYP3A4 thông qua việc lặp đi lặp lại vòng hấp thu - tống thuốc [20], [32]. Bên cạnh

8


Việc kết hợp CSA với MTX lần đầu tiên được nghiên cứu trên chó và cho thấy
lợi ích trong dự phòng GVHD [25]. Quan sát này mở đường cho hai thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng so sánh phác đồ kết hợp CSA - MTX với CSA hoặc MTX đơn độc
[88], [89]. Tiếp sau đó, một loạt các nghiên cứu chỉ ra rằng đơn trị liệu với MTX hoặc
CSA đều cho nguy cơ tiến triển GVHD cấp cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân
sử dụng phối hợp 2 thuốc. Một phân tích meta, gộp kết quả của các nghiên cứu trước
đó, cho thấy phối hợp MTX và CSA làm giảm đáng kể tỷ lệ gặp GVHD cấp (RR =
0,49, 95% CI: 0,38; 0,65), tuy nhiên không có ảnh hưởng có ý nghĩa lên tỷ lệ tử vong
chung [80].
1.2.3. Tác dụng không mong muốn điển hình của ciclosporin
Với người bệnh, CSA đóng vai trò trung tâm trong sự tồn tại của mảnh ghép và
kết quả điều trị. Tuy nhiên, không thể phủ nhận rằng phác đồ CSA có nhiều TDKMM
[45]. ADR thường gặp và quan trọng nhất trên lâm sàng của CSA là gây độc cho thận,
biểu hiện bằng tổn thương thận cấp (phần lớn có thể đảo ngược sau khi giảm liều),
hoặc bệnh thận tiến triển mạn tính (thường không thể đảo ngược). Độc tính trên thận
của CSA có sự tham gia của cả thành phần huyết động có thể đảo ngược và thành phần
không thể đảo ngược (thuộc về cấu trúc). Thành phần huyết động biểu hiện qua trung
gian là co động mạch thận cấp, làm giảm lưu lượng máu đến thận và tốc độ lọc cầu
thận (GFR). Sự co mạch có thể do suy giảm chức năng tế bào nội mô, dẫn đến giảm
sản sinh chất giãn mạch (prostaglandin và nitric oxid) và tăng cường giải phóng chất
co mạch (endothelin và thromboxan). Tác dụng trên thận khác của CSA bao gồm rối
loạn chức năng ống thận, hiếm khi gặp hội chứng urê huyết tan máu [2], [62]. Tỷ lệ
gặp độc tính trên thận dao động rất rộng qua các nghiên cứu (14% đến 73%) với các
biểu hiện từ co động mạch thận, tăng creatinin huyết thanh đến cần lọc máu [90].
Nguyên nhân của sự dao động này phần lớn nằm ở sự khác biệt về thời gian theo dõi
bệnh nhân và đặc biệt là trong định nghĩa về độc tính thận [24]. Các yếu tố nguy cơ
được ghi nhận trên bệnh nhân HSCT đồng loài ngoài việc sử dụng và liều CSA còn có:

đặc tính của HSCT đồng loài, phương pháp và thời gian lấy mẫu định lượng. Dữ liệu
cho thấy mối tương quan giữa nồng độ CSA và kết cục trên lâm sàng còn rất hạn chế.
Các kết quả từ những nghiên cứu này cho thấy có thể có một mối quan hệ phức tạp
giữa liều, nồng độ thuốc trong máu và sự xuất hiện GVHD cũng như độc tính. Việc
phiên giải kết quả cũng vì thế mà không đơn giản bởi lượng mẫu nhỏ và thông tin
không đầy đủ về thời điểm lấy mẫu so với thời điểm dùng thuốc. Vì vậy, các kết quả
tìm thấy còn nhiều mâu thuẫn [67]. Kết quả các nghiên cứu dược lực học gần đây về
CSA ở bệnh nhân trưởng thành có HSCT đồng loài được tóm tắt trong bảng 1.1.

10


Bảng 1.1. Các nghiên cứu dược lực học gần đây về CSA ở bệnh nhân trưởng thành có HSCT đồng loài
Nghiên cứu (Năm)
Rogosheske

Thiết kế nghiên cứu và đặc
điểm mẫu

và Nghiên cứu hồi cứu trên 337

cộng sự (2014) [84]

Chế độ liều và nồng độ đích

Tóm tắt kết quả

Liều khởi đầu: 5 mg/kg/ngày IV Độc tính trên thận: không đánh giá.

bệnh nhân HSCT đồng loài.

sự (2014) [101]

Liều khởi đầu: 1,5 mg/kg/ngày Độc tính trên thận: không đánh giá.

bệnh nhân trưởng thành có

IV BID từ ngày -2, 3 mg/kg/ngày GVHD cấp:

HSCT.

từ ngày +7, chuyển dùng PO Tỷ lệ: 72%.

Tuổi: 15 - 54.

(8mg/kg/ngày) khi có thể.

Phác đồ ĐKH: Diệt tủy/

Đích nồng độ C0: 100 - 300 thứ 3 sau ghép làm giảm nguy cơ GVHD

Giảm liều = 86/17.

ng/mL và điều chỉnh theo độc cấp mức II - IV (RR = 3,46, 95% CI: 1,01;

Nguồn ghép: Cùng HT/

tính như độc thận.

MDRCD = 97/6.
11

5

-

6,25 quan đến sự giảm nguy cơ GVHD cấp.

mg/kg/ngày PO BID từ ngày -3

Bệnh nhân giảm liều, C0 cao làm giảm

Nguồn ghép: Cùng HT/ Đích nồng độ đáy C0: 200 - 500 nguy cơ GVHD cấp mức II - IV (HR khi
MDRCD = 54/46.

C0 tăng 100ng/mL = 0,7, 95% CI: 0,6 -

ng/mL.

0,82) và mức III - IV (HR khi C0 tăng
100ng/mL = 0,66, 95% CI: 0,49; 0,9).
Malard
(2010) [65]

và

cs Nghiên cứu hồi cứu trên 85 Liều khởi đầu: 3 mg/kg/day IV Độc tính thận: ko đánh giá.
bệnh nhân HSCT đồng loài

BID từ ngày -3 hoặc -2, chuyển

GVHD cấp:



1.3.2. Phạm vi điều trị đối với nồng độ đáy của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế
bào gốc đồng loài
Mặc dù được giám sát điều trị khi dử dụng trên lâm sàng trong hơn 30 năm, vẫn
chưa có một đồng thuận chắc chắn nào về cách sử dụng thuốc tối ưu. Một khảo sát về
đích C0 sử dụng tại hơn 40 trung tâm ghép cho thấy sự biến thiên rất rộng về quy định
giữa các trung tâm [45]. Sự thiếu đồng thuận giữa các tác giả có thể là do tính không
đồng nhất của các thử nghiệm về thời điểm, cách lấy mẫu, phương pháp phân tích
mẫu, thời gian sau ghép, thời điểm dùng thuốc gần bữa ăn hay không, khuyết thông
tin, hoặc kết luận không đủ mạnh bởi thành phần đa dạng của quần thể nghiên cứu
[90]. Nhìn chung, phác đồ dự phòng GVHD của CSA được khuyến cáo khởi đầu với
liều truyền tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg/ngày, khoảng từ ngày 1 - 3 trước ghép, chuyển sang
đường uống ngay khi dung nạp được. Tỷ lệ chuyển đổi liều đường uống bằng khoảng
2 lần so với liều đường tĩnh mạch trước đó. Kiểm tra nồng độ thuốc trong máu vào
khoảng 72 giờ sau khi bắt đầu, sau đó 2 - 3 lần/tuần cho đến khi ổn định [59], [85].
Phạm vi điều trị ghi nhận trong y văn của CSA được tóm tắt trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Phạm vi điều trị đối với C0 của CSA trong dự phòng GVHD cấp
Nghiên cứu/ Tài

Đối tượng

liệu

bệnh nhân

Khuyến cáo của Ghép

thuận


15 tuổi.

dịch

Antin và cộng sự Tất cả các bệnh Không mô tả
(2013) [7]

(điều chỉnh theo độc tính)
200 - 400 ng/mL (thay
đổi tùy từng trung tâm)

nhân.

13


Nghiên cứu/ Tài

Đối tượng

liệu

bệnh nhân

Kỹ thuật đo

Ram và cộng sự Bệnh nhân HSCT ≥ HPLC
(2012) [82]

18 tuổi.

quả định lượng C0 tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha. Cụ thể, khi nồng độ nằm trong
khoảng từ 100 đến 200 ng/mL, liều sẽ được tăng 25%. Nếu C0 của CSA rơi xuống
dưới 100 ng/mL và không có dấu hiệu độc tính trên thận, liều sẽ tăng 50%. Khi nồng
độ thuốc trong máu nằm giữa 301 và 450 ng/mL hoặc 451 và 600 ng/mL, liều sẽ được
giảm tương ứng 25% và 50%. Nếu nồng độ vượt quá 601 ng/mL, bệnh nhân sẽ được
bỏ qua liều tiếp theo và bắt đầu lại với nửa liều trước đó. Chức năng gan, thận và nồng
độ điện giải được kiểm tra hàng ngày trong suốt thời gian nằm viện và trong những lần
tái khám. Nếu xuất hiện độc tính thận (định nghĩa là giảm > 25% GFR nền), liều CSA
sẽ được giảm 25%. Khi bệnh nhân xảy ra độc tính thận nghiêm trọng (giảm GFR >
50%), CSA sẽ được tạm ngừng cho đến khi chức năng thận hồi phục, bất kể nồng độ
CSA là bao nhiêu [18].
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin
Giám sát thông qua C0 của CSA lần đầu tiên được giới thiệu trong thực hành
lâm sàng vào đầu những năm 1980. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, vẫn còn những
điều không chắc chắn về mối quan hệ giữa C0 và mức độ phơi nhiễm thuốc [27].
Nguyên nhân là do sự phức tạp và đa dạng không chỉ trên quần thể bệnh nhân HSCT
đồng loài mà còn ở kỹ thuật định lượng. Sự phức tạp qua các nghiên cứu đã được
14


Tafazoli tổng quan lại, chúng tôi tóm tắt các yếu tố ảnh hưởng đến phơi nhiễm thuốc
và C0 của CSA trong bảng 1.3 [90].
Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin
[90]
Đặc điểm

Yếu tố ảnh hưởng

Kết quả


muộn sau ghép

CSA sau vài tuần dùng thuốc, có thể do
hiện tượng tự ức chế chuyển hóa, chức
năng gan thay đổi hoặc việc dừng các thuốc
cảm ứng enzym trong phác đồ điều kiện
hóa.

Đặc điểm nhân Tuổi

Tăng thanh thải ở người trẻ và tăng độc tính

khẩu học

ở người lớn tuổi.
Giới

Các kết quả mâu thuẫn hoặc không ảnh
hưởng

Chế độ dinh dưỡng

Tăng thanh thải, sinh khả dụng, thể tích
phân bố, giảm nồng độ đỉnh và AUC với
thức ăn giàu chất béo.
15


Đặc điểm



Xử lí mẫu

Nồng độ CSA trong mẫu máu toàn phần
gần gấp đôi so với trong huyết thanh.

Phương pháp định Phương pháp phổ miễn dịch cho kết quả
lượng

kém chính xác hơn phương pháp sắc kí.

1.4. Vài nét về giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin được phối hợp sử
dụng trong phác đồ dự phòng GVHD từ những ca ghép tế bào gốc đồng loài đầu tiên
vào năm 2008. Từ đó cho đến nay, quy trình lấy mẫu, tần suất, phương pháp định
lượng nồng độ thuốc trong máu không có sự thay đổi nhiều. Nồng độ ciclosporin trong
máu toàn phần của bệnh nhân được định lượng 1 lần/ tuần sau khi bắt đầu phác đồ và
trong suốt quá trình nằm viện. Trong trường hợp cần hiệu chỉnh liều, bệnh nhân sẽ
được định lượng nồng độ thuốc trong máu 2 lần/ tuần ở thời điểm sau khi hiệu chỉnh.
Thời điểm lấy máu máu làm xét nghiệm: Bệnh nhân được lấy máu xét nghiệm
vào buổi sáng trước liều uống/ truyền tĩnh mạch ngắt quãng ciclosporin đầu tiên trong
ngày. Nồng độ thuốc định lượng được là C0 của ciclosporin (hay nồng độ 12h của liều
dùng trước đó).
Lấy mẫu và xử lý: Mẫu máu toàn phần chống đông bằng EDTA được sử dụng
và gửi lên khoa Hóa sinh của Viện. Mẫu bệnh phẩm được duy trì tính toàn vẹn từ lúc
lấy đến lúc làm xét nghiệm. Dính nhãn các mẫu bệnh phẩm trong suốt quá trình xử lý
16