ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

DƯƠNG THÚY QUỲNH

NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN
SUY TIM MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN – NĂM 2018

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
và kết quả trong luận văn này là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ
công trình nghiên cứu nào khác. Nếu có gì sai sót, tôi xin hoàn toàn chịu trách
nhiệm.
Tác giả luận văn

Dương Thúy Quỳnh

ii



DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
ADQI

Tiếng Anh

Tiếng Việt

The Acute Dialysis Quality Hành động vì chất lượng
Initiative

lọc máu cấp

ANP

A-type natriuretic peptide

Peptit lợi niệu natri A

BMI

body mass index

Chỉ số khối cơ thể

BNP

B-type natriuretic peptide

Peptit lợi niệu natri B

glomerular filtration rate

Mức lọc cầu thận ước tính

ejection fraction

Phân suất tống máu

EF

Mức lọc cầu thận

MLCT

Mức lọc cầu thận ước tính

MLCTcre

dựa vào creatinin
Mức lọc cầu thận ước tính

MLCTcys

dựa vào cystatin C
NYHA

New York Heart Association

Áp lực thủy tĩnh


1.1.2. Sinh lý bệnh suy tim
1.1.3. Điều trị suy tim
1. 2. Hội chứng tim thận( Cardiorenal syndrome- CRS)
1.2.1. Định nghĩa
1.2.2. Phân loại
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh
1.3. Đại cương về cystatin C
1.3.1. Cấu trúc và chức năng của cystatin C
1.3.2. Nguồn gốc tổng hợp, giải phóng và chuyển hóa cystatin C
1.3.3. Nguyên lý định lượng
1.3.4. Ý nghĩa sinh học và các yếu tố ảnh hưởng cystatin C
1.3.5. Cystatin C với vai trò chất chỉ điểm sinh học trong bệnh thận
1.3.6. Nồng độ cystatin C máu ở bệnh nhân suy tim mạn tính
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu
2.3.2. Thiết kế nghiên cứu
2.3.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
2.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

v

Trang
i
ii
iii
iv

2.4.2. Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1: Mô tả nồng độ cystatin C huyết
tương ở bệnh nhân suy tim mạn đang điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương
Thái Nguyên.
25
2.4.3. Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa sự biến
đổi nồng độ cystatin C huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân suy tim mạn tính.
26
2.5. Phương pháp thu thập số liệu
27
2.5.1. Kỹ thuật và phương tiện thu thập số liệu
27
2.5.2. Các tiêu chuẩn đánh giá và phân loại sử dụng trong nghiên cứu
32
2.6. Xử lý số liệu nghiên cứu
36
2.6.1. Phương pháp xử lý số liệu
36
2.6.2. Phần mềm thống kê
36
2.7. Đạo đức nghiên cứu
37
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
38
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
38
3.2. Nồng độ cystatin C huyết tương của đối tượng nghiên cứu
41
3.3. Mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương và một số
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn tính

Bảng 2.2. Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2012

35

Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi

38

Bảng 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nguyên nhân suy tim

39

Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

39

Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

40

Bảng 3. 5. Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương của đối tượng nghiên cứu

42

Bảng 3.6. Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo phân độ

42

NYHA của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.7. Nồng độ trung bình cystatin C huyết tương theo tuổi và giới 43


Bảng 3.17. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương

48

với phân độ suy tim theo NYHA của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.18. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương 49
với từng nguyên nhân suy tim của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.19. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương 50
với một số triệu chứng lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.20. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương 51
với nhịp tim, huyết áp lúc nhập viện
Bảng 3.21. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương với BMI

52

Bảng 3.22. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương

52

với ure, creatinin
Bảng 3.23. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương

56

với giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính theo creatinin) ở
bệnh nhân suy tim mạn
Bảng 3.24. Liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết tương

56

Hình 1.1. Phân tử cystatin C (Cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3 và bậc 4)

11

Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới

38

Biểu đồ 3.2. Phân độ suy tim theo NYHA ở đối tượng nghiên cứu

41

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân suy tim có tăng cystatin C huyết tương

41

Biểu đồ 3.4. Phân giai đoạn bệnh thận mạn (dựa vào MLCT ước tính 47
cystatin C) ở đối tượng nghiên cứu theo khuyến cáo KDIGO-2012
Danh mục các đồ thị
Đồ thị 1.3. Phân tích ROC của Cys-C, Cr và Cr & Cys-C -điểm trên tỷ 20
lệ tử vong 3 năm của bệnh nhân suy tim mạn (Theo Ling Fei)
Đồ thị 3.1. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương và nồng 53
độ creatinin huyết tương
Đồ thị 3.2. Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết tương và MLCT 54
creatinin
Đồ thị 3.3. Tương quan giữa MLCT cystatin C và MLCT creatinin

ix


thương thận MLCT ước tính dựa vào creatinin huyết thanh chưa phản ánh được
mức độ tổn thương thận [18], [57].

1


Gần đây, các nhà nghiên cứu đã tìm ra một số chất chỉ điểm sinh học
(biomarker) hứa hẹn có giá trị đánh giá biến đổi chức năng thận ở giai đoạn
sớm tổn thương thận trong đó có cystatin C [29],[ 41], [51]. Cystatin C là một
protein trọng lượng phân tử nhỏ, được sản xuất từ các tế bào có nhân của cơ
thể với tốc độ ổn định, được lọc tự do qua cầu thận, được tái hấp thu và chuyển
hóa tại ống thận. Khi cầu thận bị tổn thương làm thay đổi khả năng lọc cystatin
C ở cầu thận làm tăng nồng độ cystatin C trong máu [11], [41] . Cystatin C
không chỉ vượt trội so với creatinin như một dấu hiệu của chức năng thận, đặc
biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh thận mạn tính mà còn có liên quan đến
nguy cơ tim mạch, bệnh lí thần kinh cũng như tiền sản giật ở phụ nữ có thai
[60]. Nghiên cứu của Ling Fei (2016) cho thấy nồng độ cystatin C ở tất cả các
bệnh nhân là 1,2 ± 0,4 mg/l, ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống, điểm Cr &
Cys C đã có hiệu suất tốt hơn chỉ riêng Cr hoặc Cys C. Điều đó cho thấy cystatin
C có giá trị đánh giá không chỉ chức năng thận mà còn tiên lượng tử vong ở
bệnh nhân suy tim mạn tính [42].
Tại Việt Nam đã có một vài nghiên cứu về nồng độ cystatin C trên bệnh
nhân đái tháo đường có tổn thương thận, xơ gan và suy tim cấp tính [10],[ 17],
[19]. Để làm rõ hơn vai trò của cystatin C trong chẩn đoán hội chứng tim thận
và tiên lượng điều trị ở bệnh nhân suy tim mạn tính vì vậy chúng tôi tiến hành
đề tài: “Nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn tính điều trị
tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên” với 2 mục tiêu:
1- Mô tả nồng độ cystatin C huyết tương ở bệnh nhân suy tim mạn đang
điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
2- Phân tích mối liên quan giữa sự biến đổi nồng độ cystatin C huyết

với nhiều hậu quả của nó.

3


1.1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến cung lượng tim
Qua nhiều nghiên cứu người ta đã hiểu rõ cung lượng tim phụ thuộc vào
4 yếu tố chính: tiền gánh, hậu gánh, sức co bóp của tim, tần số tim.
* Tiền gánh.
- Tiền gánh được đánh giá bằng thể tích áp lực cuối tâm trương của tâm thất.
- Tiền gánh là yếu tố quyết định mức độ kéo dài sợi cơ tim trong thời kỳ
tâm trương, trước lúc tâm thất co bóp.
- Tiền gánh phụ thuộc vào.
+ Áp lực đổ đầy thất, tức là lượng máu tĩnh mạch trở về thất.
+ Độ giãn của tâm thất, nhưng ở mức độ ít quan trọng hơn.
* Sức co bóp của tim
Trong nghiên cứu thực nghiệm của Starling đã thấy mối tương quan giữa
áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương tâm thất với thể tích nhát bóp.
Cụ thể là:
- Khi áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương trong thất tăng, thì sẽ làm tăng
sức co bóp của cơ tim và thể tích nhát bóp sẽ bị tăng lên.
- Nhưng đến một mức nào đó, thì dù áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương
của tâm thất có tiếp tục tăng lên đi nữa thì thể tích nhát bóp sẽ không tăng tương
ứng mà thậm chí còn giảm đi.
Như vậy tim càng suy thể tích nhát bóp càng giảm.
* Hậu gánh
Hậu gánh là sức cản của động mạch đối với sự co bóp của tâm thất. Sức
cản càng cao thì sự co bóp của tâm thất càng phải lớn. Nếu sức cản thấp quá có
thể làm giảm sự co bóp của tâm thất, nhưng nếu sức cản tăng cao sẽ làm tăng
công của tim cũng như tăng mức tiêu thụ oxy của cơ tim, từ đó sẽ làm giảm sức

- Hệ thần kinh giao cảm

5


Cường giao cảm làm co mạch da, thận và về sau ở khu vực các tạng trong
ổ bụng và ở các cơ.
- Hệ Renin – Angiotensin – Aldosteron
Việc tăng cường hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm và giảm tưới máu cho
thận (do co mạch) sẽ làm tăng nồng độ renin trong máu. Rennin sẽ hoạt hóa
Angiotensinnogen và các phản ứng tiếp theo để tăng tổng hợp Angiotensin II.
Chính Angiotensin II là một chất co mạch rất mạnh, đồng thời nó lại tham gia
vào kích thích sinh tổng hợp và giải phóng ra Noadrenalin ở đầu tận cùng các
sợi thần kinh giao cảm hậu hạch và Adrenalin từ tủy thượng thận. Cũng chính
Angiotensin II còn kích thích vỏ thượng thận tiết ra Aldosterol, từ đó làm tăng
tái hấp thu Natri và nước ở ống thận.
- Hệ Arginin - Vasopressin
Trong suy tim ở giai đoạn muộn hơn, vùng dưới đồi - tuyến yên được
kích thích để tiết ra Arginin – Vasoprerssin làm tăng thêm tác dụng co mạch
ngoaị vi của Angiotensin II, đồng thời làm tăng tái hấp thu nước ở ống thận. Cả
ba hệ thống co mạch này đều nhằm mục đích duy trì cung lượng tim, nhưng lâu
ngày chúng lại làm tăng tiền gánh và hậu gánh, làm tăng ứ nước và natri, tăng
công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim tạo nên một “Vòng luẩn quẩn“ bệnh lý và
làm cho suy tim ngày càng nặng thêm [20].
1.1.3. Điều trị suy tim
- Nguyên tắc điều trị suy tim
+ Loại bỏ các yếu tố thúc đẩy suy tim
+ Điều trị nguyên nhân gây suy tim
+ Điều trị triệu chứng: kiểm soát tình trạng suy tim sung huyết
+ Giảm công cho tim: giảm tiền tải và hậu tải


dẫn đến tổn thương thận cấp
Những bất thường mạn tính của chức năng tim
(như suy tim sung huyết mạn tính) gây ra bệnh
lí thận mạn tính tiến triển và không hồi phục
Tình trạng xấu đi đột ngột của chức năng thận

Loại 3 (Hội chứng thận (như nhồi máu thận cấp tính hay viêm cầu thận)
tim cấp tính)

gây ra những bệnh tim cấp (như suy tim, rối
loạn nhịp, nhồi máu)

7


Bệnh thận mạn (như bệnh cầu thận mạn) góp
Loại 4 (Hội chứng thận phần làm giảm chức năng tim, phì đại tim và/
tim mạn tính)

hoặc làm tăng nguy cơ của những biến cố tim
mạch

Loại 5 (Hội chứng tim Bệnh lí toàn thân (như đái tháo đường, nhiễm khuẩn
thận thứ phát)

huyết) làm suy giảm chức năng tim và thận

1.2.3. Cơ chế bệnh sinh
* Thuyết huyết động

Tăng áp lực TM chủ dưới
Giảm cung
lượng tim

Tăng lưu
thông TM

Tăng huyết
áp TM thận

Tăng khối lượng máu
động mạch
Tăng thể tích tuần hoàn
Tăng giữ muối và nước

Tăng áp bên trong
ổ bụng
Giảm lưu lượng
máu đến thận

Đáp ứng hormone và thần kinh thể dịch
Tăng hoạt động hệ TK giao cảm
Tăng hoạt động hệ RAA
Thay đổi arginine vasopressin
Thay đổi ANP và BNP
Tăng viêm và kích hoạt tế bào
Giảm chức năng thận

Sung huyết thận
Tăng Ptt bên trong cầu thận


cơ tim

Thay đổi
Arginin
Vasopressin

Tăng giữ
muối và
nước (tăng
thể tích tuần
hoàn)
Tăng lưu
thông TM

Tăng ANP
Tăng BNP

Tăng Aldosterone

Tăng
Ang II

Tăng co mạch
hệ thống

Tăng Galectin-3

Sung huyết



Hình 1.1. Phân tử cystatin C (Cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3 và bậc 4)
11


1.3.2. Nguồn gốc tổng hợp, giải phóng và chuyển hóa cystatin C
Chức năng của cystatin C là điều hoà hoạt động của cystein protease, cụ
thể là ức chế enzym này trong một số quá trình sinh học trong cơ thể. Ở người
khoẻ mạnh với chức năng thận tốt, cystatin C được lọc qua màng cầu thận và
bị giáng hoá hoàn toàn tại ống thận.
Do cystatin C luôn được sản xuất tại các tế bào trong cơ thể và được
chuyển hoá tại thận (cystatin C không trở lại máu nữa) một cách đều đặn và
như vậy nồng độ của cystatin C luôn được giữ ở mức ổn định khi chức năng
thận còn tốt và thận hoạt động đều đặn. Trong trường hợp chức năng thận bị
tổn thương, mức lọc cầu thận suy giảm, những chất cần đào thải qua thận tăng
lên trong máu, bao gồm cả cystatin C.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy: cystatin C là một protein trong huyết
thanh có giá trị như một chỉ số sinh học (biomarker) trong thăm dò chức năng
thận, đặc biệt mức lọc cầu thận (glomerular filtration rate - GFR). Ở bệnh nhân
có mức lọc cầu thận thay đổi, nồng độ cystatin C huyết thanh tăng sớm hơn
creatinin huyết thanh từ 24- 48 giờ, nồng độ cystatin C tăng ngay sau khi mức
lọc cầu thận là 80 ml/phút/1,73 m2 da, trong khi đó creatinin huyết thanh chỉ
tăng khi mức lọc cầu thận là 40 ml/phút/1,73 m2 da [2], [11].
1.3.3. Nguyên lý định lượng
Nguyên lý chung là thuốc thử chứa kháng thể đặc hiệu cystatin C người
tạo phức hợp với cystatin C, chất chỉ thị phát hiện sự có mặt của phức hợp
kháng nguyên- kháng thể chứa cystatin C. Các phương pháp: RIA, miễn dịch
đo độ đục, ELISA, điện hóa phát quang [3].
1.3.4. Ý nghĩa sinh học và các yếu tố ảnh hưởng cystatin C
* Với các bệnh tại thận

thận ở người cao tuổi.

13


Với nhóm người có nguy cơ cao về tim mạch, trị số cystatin C cao thường
có tỷ lệ mắc suy tim, đột qụy và thậm chí tử vong cao hơn hẳn so với các nhóm
khác có trị số cystatin C ở mức trung bình hoặc thấp.
Trong thai nghén: Tiền sản giật là một yếu tố gây tử vong cao đối với
sản phụ và thai nhi. Việc theo dõi chức năng thận trong tiền sản giật là rất cần
thiết, cystatin C đã được xác nhận là một dấu hiệu quan trọng đáng tin cậy cho
GFR ở phụ nữ mang thai.
Trong một số nghiên cứu còn thấy cystatin C tăng trong bệnh Alzheimer,
hay những tổn thương của tế bào thần kinh.
Ngoài ra cystatin C còn dùng để theo dõi để điều chỉnh liều lượng của
một số loại thuốc được dùng trong lâm sàng có ảnh hưởng đến chức năng lọc
của cầu thận [2], [11].
* Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C
Nồng độ cystatin C ít chịu ảnh hưởng bởi tuổi, giới tính, chủng tộc, khối
lượng cơ. Nồng độ cystatin C trong máu ở người khỏe mạnh ổn định [3],[ 33].
Mức độ cystatin C trong huyết thanh ở người khỏe mạnh lứa tuổi trưởng
thành là 0,52 - 0,98 mg/l, ở phụ nữ là 0,52-0,90 mg/l và ở nam giới là 0,56-0,98
mg/l, ở người dưới 50 tuổi là 0,53- 0,92 mg/l và ở người trên 50 tuổi là 0,581,02 mg/l [33].
Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Trần Thị Liên Minh ở 285 người tuổi
từ 18 tuổi tham gia nghiên cứu ở nhóm tuổi 18-29 nồng độ cystatin huyết thanh
là 0,53 ± 0,02 mg/l, ở nhóm 30-39 tuổi là 0,50 ± 0,01 mg/l, ở nhóm 40-49 tuổi
là 0,55 ± 0,01 mg/l và nhóm 50-59 tuổi là 0,57 ± 0,01 mg/l, nhóm từ 60 tuổi
trở lên là 0,58 ± 0,02 mg/l. Không có sự khác biệt giữa nồng độ cystatin C huyết
thanh giữa nam và nữ ở tất cả các nhóm tuổi [13].
Cystatin C có xu hướng tăng trong một số trường hợp như: bệnh viêm

cứu trên 592 bệnh nhân người lớn bị bệnh thận mạn kết quả là độ thanh thải
51

CrEDTA trung bình là 47 ml/phút/1,73 m2 da, creatinine huyết thanh trung

15


bình là 269 µmol/l và nồng độ cystatin C huyết thanh trung bình là 2,68 mg/l
[57].
Biến đổi nồng độ cystatin C ở bệnh nhân đái tháo đường: ở bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 có tổn thương cầu thận giai đoạn sớm các protein trọng lượng
phân tử lớn hơn 6 kDa như cystatin C bị giảm lọc qua cầu thận trong khi creatinin
chưa bị ảnh hưởng. Albumin niệu phối hợp với tổn thương mạng lưới mao mạch
quanh ống thận gây tổn thương ống thận. Ở bệnh nhân đái tháo đường tổn thương
thận có thể có tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh. Nghiên cứu của Phạm
Quốc Toản (2007) mô tả cắt ngang trên 235 đối tượng đái tháo đường type 2
cho thấy kết quả tỉ lệ tăng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tổn thương thận
(1,51 ± 0,78 mg/l) cao hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh(0,78 ± 0,13 mg/l)
và nhóm chứng bệnh (0,85 ± 0,16 mg/l). Tỉ lệ tăng cystatin C trong nhóm tổn
tương thận chiếm 67,7 % với p < 0,01 có ý nghĩa thống kê. Nồng độ cystatin C
huyết thanh tương quan thuận mức độ chặt với creatinin, tương quan nghịch
mức độ chặt với MLCT creatinin. MLCT cystatin C tương quan thuận mức độ
chặt với MLCT creatinin. Khi ước tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C, tỷ lệ
bệnh nhân thận tăng thêm 29,4% so với ước lượng bằng creatinin huyết thanh
[17].
Theo Nguyễn Thị Lệ (2011), nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 130 bệnh
nhân có các bệnh lý cầu thận tại khoa Nội thận - Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng
12/2009 đến 8/2010 có creatinin từ 0,8-3,0mg/dl chia thành 2 nhóm: nhóm A
có độ thanh lọc creatinin 24 giờ dưới 90ml/phút/1,73m2 da, nhóm B có độ thanh