LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan luận án này là kết quả nghiên cứu thực sự của cá nhân dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS. Phạm Văn Tất, trường Đại học Hoa Sen và PGS. TS. Trần
Dương, trường Đại học Sư Phạm – Đại học Huế.
Luận án được thực hiện tại trường Đại học Khoa Học – Đại học Huế. Chưa từng
có kết quả nghiên cứu tương tự được công bố dưới bất cứ hình thức nào trước khi
thực hiện luận án. Một phần kết quả của công trình này đã được công bố trên: Tạp
chí Hóa học và Ứng dụng, Tạp chí Hóa học, Tạp Chí Khoa học và Công nghệ trường Đại học Khoa học – Đại học Huế, Tạp chí Đại học Huế, Tạp chí
Computational Chemistry, Cogent Chemistry, Taylor Francis, Tạp chí Organic &
Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), Tạp chí Natural products
research.
Ký tên

Bùi Thị Phương Thúy

i


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.
Phạm Văn Tất, Trường Đại học Hoa Sen; PGS. TS. Trần Dương, Trường Đại học
Sư Phạm Huế đã giao đề tài, hướng dẫn trực tiếp và truyền đạt những kinh nghiệm
và kiến thức quý báu, tận tình chỉ dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp
đỡ em hoàn thành luận án này.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS. Trần Thái Hòa, TS. Trần Xuân
Mậu, TS. Nguyễn Thị Ái Nhung - Khoa Hóa, Trường Đại học Khoa Học Huế. Các
thầy cô đã giúp đỡ, động viên và chỉ dạy nhiều kiến thức quý báu trong quá trình
em học tập tại trường.
Em xin gửi lời cảm ơn các Thầy Cô trong Khoa Hóa, các Thầy Cô trong Khoa
Sau đại học và toàn thể Ban Giám hiệu Trường Đại học Khoa Học Huế đã cho phép
và tạo mọi thuận lợi cho em hoàn thành luận án này.

Tính toán (Calculation)

SKC

Sắc kí cột

COSY

1

d

Đỉnh đôi (doublet)

dd

Mũi đôi của mũi đôi (duplet of duplet)

DEPT

Phổ DEPT (Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer)

DMSO

Dimethyl sulfoxide (CH3)2S=O

Exp

Thực nghiệm (Experiment)



HMBC

HSQC

Phổ tương tác đa liên kết hai chiều dị hạt nhân (Heteronuclear
Multiple Bond Vorrelation)
Phổ tương tác hai chiều trực tiếp dị hạt nhân (heteronuclear single
quantum coherence)

HPV

Vi rút u nhú ở người (Human Papillomavirus)

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
iii


LV

Biến ẩn (Latent Variables)

LogP

Giá trị logarit hệ số phân tán

Linear


NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

OD

Phương pháp đo mật độ quang (Optical Density)

PCA

Phân tích thành phần chính (Principal Components Analysis)

PCR

Hồi qui thành phần chính (Principal Components Regression)

PLS

Bình phương cực tiểu riêng phần (Partial Least Squares)

QSPR

QSAR

QESAR

QSDAR

QSSR
Q2


Hệ số lưu giữ (Retention Factor)

SAR

Quan hệ cấu trúc hoạt tính (Structure - Activity Relationship)

s

Đỉnh đơn (singlet)

SRB

Sulforhodamine B

SK

Sắc ký

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

t

Mũi ba (triplet)

TCA

Trichloroacetic acid

QSARMLR phương trình 3.16
QSARMLR phương trình 3.17
QSARMLR phương trình 3.19

v


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Năng lượng tối thiểu (kcal/mol) của phân tử isoflavone (isofla-30)................................................. 63
Bảng 3.2 Tham số moment lưỡng cực (µ) của các flavonone và isoflavone ................................................... 65
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của loại biến độc lập đến giá trị R2tr............................................................................... 67
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của số biến độc lập đến giá trị R2tr, R2pr, SE................................................................... 67
Bảng 3.5 Ảnh hưởng của số nơ ron ẩn đến giá trị R2tr ..................................................................................... 68
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của cấu trúc mạng đến giá trị R2tr và R2pr ....................................................................... 68
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của hàm truyền đến giá trị R2tr và R2pr ........................................................................... 69
Bảng 3.8 Ảnh hưởng của moment và sai số luyện đến R2tr .............................................................................. 69
Bảng 3.9 Các mô hình tuyến tính QESARMLR (k = 2 - 10) và giá trị thống kê ................................................ 71
Bảng 3.10 Giá trị thống kê và các mô hình QESARMLR (với k = 5 - 7) ........................................................... 72
Bảng 3.11 Giá trị thống kê và giá trị đóng góp GMPmxi,% của nguyên tử trong các mô hình QESARMLR (với
k = 5 – 7) .......................................................................................................................................................... 73
Bảng 3.12 pGI50 của nhóm kiểm tra dự đoán từ mô hình QESARMLR, QESARANN ........................................ 75
Bảng 3.13 Các mô hình QSDARMLR và các giá trị thống kê ........................................................................... 76
Bảng 3.14 Giá trị thống kê, các hệ số và phần trăm đóng góp của các độ dịch chuyển hóa học i trong các mô
hình QSDARMLR .............................................................................................................................................. 77
Bảng 3.15 Hoạt tính pGI50,pr của các dẫn xuất kiểm tra và các giá trị ARE,% từ các mô hình QSDARMLR (với
k = 7) và QSDARANN với kiến trúc I(7)-HL(2)-O(1) ....................................................................................... 79
Bảng 3.16 Mối tương quan của các hợp chất sử dụng mô tả điện tích nguyên tử............................................ 81
Bảng 3.17 Tính chất hóa lý và hoạt tính kháng ung thư pGI 50 của các hợp chất nghiên cứu bằng mô hình
QSSRMLR và các chất dùng để dự đoán ........................................................................................................... 82
Bảng 3.18 Các mô hình QSARMLR (k từ 2 đến 10) với các giá trị R2, R2pred và MSE ...................................... 86

và QSARANN(1) .............................................................................................................................................. 121
Bảng 3.35 Hoạt tính GI50 (µM) của 10 hợp chất mới nhận được từ mô hình QSAR ANN(1 ............................. 122
Bảng 3.36 Hoạt tính sinh học pGI50 của nhóm kiểm tra và hai hợp chất phân lập luteolin và daidzin từ các mô
hình QSARMLR (3.18), QSARPCR và QSARPCA-ANN ....................................................................................... 123
Bảng 3.37 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới được dự đoán từ mô hình QSARPCA-ANN ) .... 124
Bảng 3.38 Hoạt tính pGI50 trong nhóm kiểm tra dự đoán từ các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và
QSARANN (2) .................................................................................................................................................. 125
Bảng 3.39 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới thiết kế bằng cách gắn nhóm thế vào vị trí C6,
C3’ của quercetin, dự đoán từ mô hình QSARANN(2) ....................................................................................... 125

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính ................................................ 7
Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93] .................................................... 7
Hình 1.3 Mô hình hồi quy tuyến tính với (p = 2) [51, 66] .............................................................................. 15
Hình 1.4 Hồi quy đa biến thường với p = 2, N = 3 [51, 66] ............................................................................ 18
Hình 1.5 Ý nghĩa của hệ số hồi quy [51, 66]................................................................................................... 19
Hình 1.6 Giải thích F-test [51, 66] .................................................................................................................. 20
Hình 1.7 Hồi quy thành phần chính với p = 2, N = 3 [52, 107] ...................................................................... 24
Hình 1.8 Thành phần chính với p = 2 [51, 106] .............................................................................................. 27
Hình 1.9 Hồi quy PLS với p = 2, N = 3 [51, 106] ........................................................................................... 30
Hình 1.10 Sơ đồ giải thuật di truyền [10] ........................................................................................................ 34
Hình 1.11 Chọn lựa thế hệ cha mẹ (Pk) theo phương pháp bánh xe lăn [76] .................................................. 36
Hình 1.12 Chọn lựa thế hệ cha mẹ (Pk) theo phương pháp xếp hạng tuyến tính [76] ..................................... 36
Hình 1.13 Toán tử chéo đơn điểm [76] ........................................................................................................... 37
Hình 1.14 Toán tử chéo hai điểm [76] ............................................................................................................ 37
Hình 1.15 Hệ thống thần kinh sinh học tự nhiên ............................................................................................. 40
Hình 1.16 Hoạt động mạng thần kinh nhân tạo [50] ....................................................................................... 41

Hình 3.17 Cấu trúc dược chất trong cây nghể (Polygonum hydropiper) [2] ................................................. 117
Hình 3.18 Cấu trúc dược chất trong cây hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) [2] ......................................... 117
Hình 3.19 Các giá trị pGI50 của hợp chất mới với hợp chất mẫu a) ZZL1, b) ZZL2 ..................................... 122
Hình 3.20 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) POL1; b) GML1 ............ 123
Hình 3.21 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) AIL1; b) CSL1 .............. 126

ix


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT........................................ iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ............................................................................... viii
MỤC LỤC ..................................................................................................................x
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG........................................................................................... 4
1.1.1. Các nguyên nhân gây ung thư ......................................................................................... 4
1.1.2. Điều trị............................................................................................................................. 5
1.1.3. Phòng ngừa ...................................................................................................................... 6
1.2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ....................................................................... 6
1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC .................................................................................. 9
1.3.1. Cơ học phân tử ................................................................................................................ 9
1.3.2. Cơ học lượng tử ............................................................................................................... 9
1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm ...................................................................................... 11
1.4. CÁC MÔ HÌNH TOÁN HỌC ................................................................................................ 12
1.4.1. Hồi quy đa biến ............................................................................................................. 12
1.4.2. Hồi quy thành phần chính.............................................................................................. 22


2.3. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT................................................................................................. 54
2.3.1. Phương pháp tính toán thông tin cấu trúc...................................................................... 54
2.3.1.1. Cơ học phân tử...................................................................................................................... 54
2.3.1.2. Hóa lượng tử ......................................................................................................................... 54
2.3.1.3. Các tham số cấu trúc ............................................................................................................. 55

2.3.2. Xây dựng các mô hình QSAR ....................................................................................... 55
2.4. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN ............................................................. 56
2.4.1. Phân lập các hợp chất flavonoid .................................................................................... 56
2.4.2. Xác định cấu trúc hóa học các hợp chất flavonoid ........................................................ 58
2.4.2.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ........................................................................... 58
2.4.2.2. Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể .............................................................................................. 59

2.4.3. Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro ....................................................................................... 59
2.4.3.1. Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B ........................................................................ 59
2.4.3.2. Nuôi cấy tế bào ..................................................................................................................... 60
2.4.3.3. Nhuộm SRB .......................................................................................................................... 61
2.4.3.4. Xử lý kết quả ........................................................................................................................ 61
2.4.3.5. Xác định GI50 ........................................................................................................................ 61

2.5. THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CỦA FLAVONOID .................................................. 62

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN ............................................................63
xi


3.1. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT................................................................................................. 63
3.1.1. Tính toán thông tin cấu trúc........................................................................................... 63
3.1.1.1. Khảo sát phương pháp cơ học phân tử.................................................................................. 63

3.2.5.4. Khả năng dự đoán của mô hình QSAR MLR (3.16) và QSARANN(1) ........................................ 90

3.2.6. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18) và QSARPCA-ANN ...................... 91
3.2.6.1. Dữ liệu .................................................................................................................................. 91
3.2.6.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18) ......................................................... 91
3.2.6.3. Xây dựng mô hình QSARPCA-ANN ......................................................................................... 94
3.2.6.4. Khả năng dự đoán của các mô hình ...................................................................................... 95

xii


3.2.7. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và QSARANN(2) ......................... 96
3.2.7.1. Dữ liệu .................................................................................................................................. 96
3.2.7.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19) và QSARPLS (3.20) ..................................................... 96
3.2.7.3. Xây dựng mô hình QSARANN(2) ............................................................................................ 99
3.2.7.4. Dự đoán hoạt tính sinh học của các hợp chất mới .............................................................. 100

3.3. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN ........................................................... 101
3.3.1. Phân lập cynaroside từ actiso ...................................................................................... 101
3.3.2. Phân lập quercetin từ xa kê ......................................................................................... 102
3.3.3. Phân lập luteolin từ tía tô............................................................................................. 103
3.3.4. Phân lập daidzin từ đậu nành....................................................................................... 105
3.3.4.1. Xác định cấu trúc daidzin bằng phương pháp NMR........................................................... 105
3.3.4.2. Xác định cấu trúc phân tử daidzin bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X ........................... 106

3.3.5. Phân lập kaempferol-3-O-methylether từ gừng gió..................................................... 107
3.3.5.1. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng phương pháp NMR ........................ 107
3.3.5.2. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X ...... 109

3.3.6. Phân lập kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-L-rhamnopyranoside) từ gừng gió . 110

tử cung còn khá khiêm tốn [90, 103]. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính
nhằm thiết kế các dẫn xuất flavone, isoflavone mới có hoạt tính được cải thiện; các
nghiên cứu lý thuyết là rất cần thiết để thúc đẩy và làm tiền đề cho các nghiên cứu
thực nghiệm, nhằm tìm kiếm các dược chất kháng ung thư hiệu quả [80, 90].
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các thông tin mô tả cấu trúc điện
tích nguyên tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D và 3D của
phân tử kết hợp các kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ ron, phân tích thành phần
chính, giải thuật di truyền, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng các mối
quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [89]. Các flavonoid được xây dựng
và tối ưu hóa bằng các phương pháp cơ học phân tử MM+. Các tham số mô tả phân
tử 2D, 3D được sử dụng để xây dựng các mô hình đa biến như hồi quy tuyến tính đa
biến (MLR), phân tích thành phần chính (PCR), bình phương cực tiểu riêng phần
(PLS) và mạng nơ ron nhân tạo (ANN) [80, 90]. Xây dựng các mô hình QSAR
nhằm xác định những yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng
ung thư cổ tử cung từ đó xác định hướng thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao hơn
[86, 90, 103]. Trong nghiên này cũng đã tiến hành chiết tách và phân lập flavonoid
1


từ gừng gió, đậu nành, tía tô, xa kê, actiso, một vài kỹ thuật phân tích hóa lý cũng
được sử dụng để xác định cấu trúc phân tử các dẫn xuất flavonoid. Các phân tử
flavonoid đã phân lập sẽ được dự báo hoạt tính, và sử dụng làm chất mẫu để thiết kế
hợp chất mới có hoạt tính cao hơn. Từ các cơ sở trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài
“Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên
dòng tế bào Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử”.
Mục tiêu của luận án
Tính toán, sàng lọc các tham số mô tả phân tử gồm: tham số điện tích, độ
dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D, 3D của các dẫn xuất flavonoid.
Xây dựng các mô hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính có khả năng dự đoán hoạt tính
kháng ung thư của các dẫn xuất flavone và isoflavone có cấu trúc tương tự.

của hợp chất làm tiền đề cho các quá trình thực nghiệm một cách hiệu quả.
Những đóng góp mới của luận án
Công trình này xác định được cấu trúc và thử hoạt tính pGI50 in vitro đối
với 6 hợp chất flavonoid phân lập từ lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành và
củ gừng gió. Đã tính toán và sàng lọc các tham số mô tả cấu trúc phân tử như tham
số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số 2D, 3D ảnh hưởng chính đến
hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid. Đã xây dựng và đánh giá thành
công khả năng dự báo của các mô hình QSAR. Các mô hình QESAR, QSDAR,
QSSR, QSARNMR, QSARANN, QSARPCA-ANN, QSARPCR, QSARPLS đã dự đoán được
hoạt tính kháng ung thư và tính chất hóa lý của các hợp chất mới được thiết kế từ
các chất mẫu và hợp chất tự nhiên. Hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất mới
tốt hơn hoạt tính kháng ung thư của chất mẫu, hợp chất phân lập từ gừng gió, đậu
nành, tía tô, xa kê, actiso. Như vậy, việc tiến hành nghiên cứu xây dựng các mô
hình QSAR trong nghiên cứu này là một định hướng hữu ích trong nghiên cứu tìm
kiếm và tổng hợp các flavonoid khác nhau từ tự nhiên.
Cấu trúc của luận án gồm các phần sau
- Mở đầu
- Chương 1: Tổng quan tài liệu
- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
- Kết luận và kiến nghị
- Danh mục các công trình liên quan đến luận án
- Tài liệu tham khảo
3


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
1.1.1. Các nguyên nhân gây ung thư
Ung thư là một tập hợp các bệnh liên quan đến sự phân chia tế bào một cách

như: amiăng gây ung thư phổi; polivinylclorua gây ung thư gan; nitrosamin gây ung
thư bao tử; các phẩm màu trong bánh kẹo, hay một số sản phẩm trong thuốc nhuộm
tóc, các hoá chất kích thích trong chăn nuôi nhiễm estrogen cũng gây ung thư; thuốc
ngừa thai và các chất kích thích nội tiết tố như DES (diethylstilbestrol) có khả năng
gây ung thư; thuốc trừ sâu, rầy như DDT cũng có khả năng gây ung thư [23, 99]. Ô
nhiễm không khí: các hoá chất gây ô nhiễm không khí như CO 2, hidrocacbon,
benzopiren, bụi amiăng, khói thuốc lá gây ung thư phổi [70]. Ngoài ra còn có độc
tố của nấm mốc chứa aflatoxin có trong nấm Aspergillus gây ung thư [26].
Các yếu tố do lối sống có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư như các hoá
chất trong thuốc lá gây ung thư phổi, rượu gây ung thư thực quản; chế độ ăn gây
ung thư: ăn nhiều mỡ động vật, bơ, ăn nhiều calo, ăn thiếu chất xơ, uống rượu, hay
sử dụng thực phẩm không an toàn là nguyên nhân gây ung thư [23, 62].
Yếu tố sinh học gây ung thư thể hiện ở một số ít căn bệnh ung thư ở người
được cho là do vi rút như ung thư gan, ung thư vòm họng, ung thư cổ tử cung [26].
Yếu tố di truyền gây ung thư chiếm tỉ lệ thấp, một số loại như ung thư mắt,
ung thư vú, có khuynh hướng dễ gặp trong cùng một gia đình. Tuy nhiên, yếu tố di
truyền không có tầm quan trọng về mặt thực tiễn [62].
1.1.2. Điều trị
Một số liệu pháp chính trong điều trị ung thư: phẫu trị là dùng lưỡi dao mổ
để loại bỏ tận gốc khối u; xạ trị là phương pháp sử dụng dùng tia phóng xạ tàn tiêu
diệt các tế bào ung thư; hoá trị là dùng hoá chất để tiêu diệt tế bào ung thư; liệu
pháp miễn dịch là liệu pháp tăng cường khả năng đề kháng tự nhiên của cơ thể để
kháng lại sự phát triển của tế bào ung thư [23, 58].
Phẫu thuật và xạ trị có ưu điểm là tấn công mạnh các loại ung thư thời kì còn
khu trú, nhưng phương pháp này không hiệu quả khi ung thư di căn trên cơ thể
người bệnh. Đối với phương pháp hoá trị chỉ cho kết quả tạm thời và không hiệu

5





Hoạt tính
Tính chất

Dữ liệu
cấu trúc

Sàng lọc dữ liệu

QSXR
X=aixi + b0

Mô hình
phân tử

Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính

Tính chất

Cấu trúc

Tác dụng

Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93]
Theo quan điểm hóa học, một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm
chức: nhóm tác dụng (thường có cấu tạo đặc biệt) và nhóm ảnh hưởng (thường là
các nhóm có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử như hydroxyl, halogen,
carboxyl, nitro, ...) [17, 93].
Theo quan điểm sinh hóa, một phân tử có tác dụng sinh học có 2 thành phần

phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây dựng các mô hình có khả năng
dự đoán. Với một chuỗi các hợp chất có cấu trúc tương tự, có thể xây dựng các mô
hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [17, 93].

8


1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC
1.3.1. Cơ học phân tử
Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của
cấu trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông
dụng. Phương pháp MM có thể tính toán chính xác về cấu trúc hình học và năng
lượng tương đối của các phân tử lớn vượt quá khả năng đối với các phương pháp
hóa lượng tử [25].
Năng lượng của phân tử trong trường được tính theo phương trình 1.1 [25]:
E = E b + E a + Et + E v + Eh + E e

(1.1)

Trong đó: Eb là năng lượng do sự biến dạng liên kết; Ea là năng lượng do sự
khép mở góc liên kết; Et là năng lượng do sự xoay quanh liên kết; Ev là năng lượng
tương tác van der Waals; Eh là năng lượng do liên kết hydrogen; Ee là năng lượng
tương tác tĩnh điện.
Giữa cấu trúc và năng lượng có sự liên quan mật thiết với nhau, do đó tối ưu
hóa hình học của cấu trúc sẽ dẫn đến tối thiểu hóa năng lượng của phân tử [102].
Quá trình này tạo một cấu trúc ứng với trạng thái năng lượng tối thiểu (tối ưu về
hình học hay bền về năng lượng) để từ đó có thể xem xét tọa độ của các nguyên tử
của phân tử. Cấu trúc tối ưu về hình học hay bền về năng lượng có thể sử dụng để
tính toán phương pháp lượng tử: phương pháp nguyên lý ban đầu (ab-initio) hay
phương pháp bán thực nghiệm [60] [100].

2
Hˆ   i  
rij
i 2mi
i j

(1.3)

2
2
2


xi2 yi2 zi2

(1.4)

i2 

Với i2 là toán tử Laplac đối với hạt (p) i, các hạt gồm cả điện tử và hạt
nhân, mi và qi là khối lượng và điện tích hạt i, p là tổng số hạt, rij là khoảng cách
giữa các hạt. Số hạng đầu tiên biểu thị cho động năng của hạt trong một phương
trình sóng. Các số hạng bổ sung có thể xuất hiện trong toán tử Hamiltonion tương
tác với bức xạ điện từ hoặc trường được tính đến. Trong phần mềm QSARIS hiện
có, toán tử Hamiltonion ở trên là gần như chưa từng được sử dụng. Vấn đề có thể
được đơn giản hóa bằng cách tách các chuyển động hạt nhân và electron. Điều này
được gọi là xấp xỉ Born – Oppenheimer. Toán tử Hamilton cho một phân tử với các
hạt nhân tĩnh là:
e
e

định lý Hellmann-Feynman. Định lý này khẳng định rằng các thuộc tính năng lượng
với tính chất P mong muốn được cho bởi:
dE
H

dP
P

(1.7)

Mối quan hệ này thường được sử dụng để tính toán tính chất electron. Không
phải tất cả phương pháp xấp xỉ tuân theo định lý Hellmann-Feynman. Chỉ các
phương pháp biến thể tuân theo định lý Hellmann-Feynman [60, 100].
1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm
Các phương pháp bán thực nghiệm sử dụng trong luận án gồm phương pháp
CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO (Phụ lục 60) [60, 100].
Phương pháp QM dùng để tính toán các thông tin cấu trúc phân tử như: điện
tích (Qi), cấu trúc phổ NMR (i), tham số hóa lý, …. Phương pháp hóa lượng tử
được chọn phải phù hợp với đối tượng nghiên cứu, mức độ chính xác, thời gian tính
toán cũng như kích thước của hệ [60, 100]. Các tham số cấu trúc phân tử được tính
toán được đưa ra ở Phụ lục 58.

11


1.4. CÁC MÔ HÌNH TOÁN HỌC
1.4.1. Hồi quy đa biến
Trong hồi quy, các biến số độc lập x và biến phụ thuộc y là các giá trị quan
sát. Tương ứng với một giá trị của x chỉ có 1 giá trị y duy nhất lúc này y là hàm của
x có dạng (y = f (x)) [51, 66]. Tuy nhiên, chúng ta hay gặp trường hợp cùng một giá

p2(x2)

…

p2(xm)

…

…

…

…

…

yN

pN (x1)

pN (x2)

…

pN (xm)

Trong đó xk (k = 1, 2, …, m) là các giá trị có thể có của X, yi (i = 1, 2, ..., N)
là các giá trị có thể có Y và pi(xk) là xác suất xuất hiện của yi nếu X = xk , với k bất
kỳ, ta có đẳng thức sau:
N