1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc
trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp,
dẫn đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ
biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], do vậy
ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội.
VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự
kháng thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2].
Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành
các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến
viêm mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4]. Đồng thời, các phức hợp miễn
dịch còn hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào
lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một
vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5].
Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là
đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào
Th1 là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và
tumor necrosis factor (TNF)-α [2].
Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17
(Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây.
Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực
bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2].
Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá
trình bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm
mạn tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu


2
hiện toàn thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm...

TỔNG QUAN
1.1. Bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
VKDT là một bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ
nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng.
VKDT là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp,
bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm
màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về
huyết học [2].
1.1.2. Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp
Triệu chứng tại hệ vận động
Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá
trình viêm ở các khớp, các gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có
triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Vị trí khớp tổn thương
sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp
viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5
khớp). Khi quá trình bệnh tiển triển rõ ràng, các khớp cổ tay, khớp bàn ngón
tay, khớp liên đốt gần bàn tay là những khớp hay gặp tổn thương nhất [2].
Quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch và phần mềm quanh khớp
dẫn đến các biến dạng mạn tính không hồi phục ở các khớp. Bàn tay gió thổi
(“ulnar deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay
“người thợ thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay cái “hình chữ Z”
("Z-line deformity") là các biểu hiện hay gặp ở bàn tay. Viêm khớp cổ chân và
các khớp tụ cốt cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến
dạng “bàn chân bẹt” ("flat feet") [2], [11].


4
Triệu chứng ngoài hệ vận động
Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng

viêm nhiều khớp và lupus ban đỏ hệ thống.
* Thời gian biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng trên 6 tuần [12].
Đối với các nghiên cứu, có thể dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT của
ACR 1987 [13], hoặc tiêu chuẩn phân loại VKDT của Hội Thấp Mỹ và Hội
chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1].
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% ở
những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn mới khởi phát bệnh, độ
nhạy chỉ dao động từ 40 - 90% và độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14]. Tiêu chuẩn
ACR 1987 cho phép chẩn đoán VKDT ở thời điểm sau sáu tuần, do vậy làm
cho bệnh nhân VKDT chậm được điều trị bằng các thuốc điều trị cơ bản, đặc
biệt là các DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, có
thể bỏ lỡ “cửa sổ cơ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT.
Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT
ngay từ khi mới khởi phát bệnh, để bệnh nhân được điều trị cơ bản sớm sẽ
đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân trong quá trình điều trị và tiến triển của
bệnh VKDT [1].
1.1.4. Điều trị viêm khớp dạng thấp
1.1.4.1. Nguyên tắc cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp
VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi các khớp nếu tình trạng viêm
không được kiểm soát. Do vậy các nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT,
gần đây được cập nhật là:


6
* Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến
triển bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất cả các
bệnh nhân được chẩn đoán VKDT ngay tại thời điểm chẩn đoán.
* Các chuyên gia, như các bác sỹ chuyên khoa khớp, là những người
đầu tiên chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT.

là thuốc ức chế enzyme kinase nội bào, do vậy ức chế con đường dẫn truyền
tín hiệu tăng trưởng nội bào, hiện tại có dẫn chất tofacitinib (ức chế Janus
kinase) được sử dụng ở Mỹ và một vài nước khác.
Các DMARDs sinh học bao gồm các thuốc điều trị đích cytokine, thụ
cảm thể cytokine hoặc tác động trực tiếp lên các phân tử khác trên bề mặt tế
bào. Các thuốc điều trị đích cytokine bao gồm thuốc ức chế TNF-α
(etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), thuốc
đối vận thụ cảm thể IL-1 (anakinra) và thuốc đối vận thụ cảm thể IL-6
(tocilizumab). Người ta cũng sử dụng các thuốc điều trị đích tế bào, như thuốc
ức chế quá trình đồng kích thích tế bào T (abatacept) và thuốc tiêu diệt tế bào
B trình diện thụ cảm thể CD20 (rituximab).
Trong các DMARDs thì MTX là lựa chọn hàng đầu, là nền tảng của
điều trị cơ bản. Các DMARDs sinh học có hiệu quả cao trong điều trị VKDT
và càng hiệu quả hơn khi kết hợp với MTX [16], [17].
1.1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp
Điều trị bệnh VKDT đã và đang đạt được những kết quả hết sức tích
cực trong vài chục năm gần đây. Kết quả này có được là do nhận thức được
tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và bắt đầu sử dụng các thuốc
DMARDs ngay tại thời điểm chẩn đoán để đạt mục tiêu kiểm soát mức độ
hoạt động bệnh (HĐB) [17]. Trong đó, mục tiêu kiểm soát mức độ HĐB của
bệnh nhân VKDT là lui bệnh ở bệnh nhân mới mắc bệnh, hoặc HĐB mức độ
thấp ở những bệnh nhân VKDT bị bệnh lâu ngày (long-standing disease) [20].


8
Đánh giá mức độ HĐB của bệnh nhân VKDT là một vấn đề hết sức
quan trọng trong tiên lượng diễn biến của bệnh VKDT, là cơ sở để quyết định
lựa chọn điều trị cơ bản, đặc biệt là lựa chọn điều trị sinh học phù hợp với
từng bệnh nhân VKDT [21]. Bên cạnh các chỉ tiêu đơn lẻ, như số lượng khớp
sưng trong 28 khớp ngoại vi (SLKS28), số lượng khớp đau trong 28 khớp

+ Số lượng khớp sưng và số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi,
+ Mức độ đau khớp,
+ Đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc về tình trạng bệnh hiện tại,
+ Nồng độ CRP huyết thanh và tốc độ lắng hồng cầu,
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng,
+ Tình trạng mệt mỏi,
* Các chỉ số kết hợp thường sử dụng trong đánh giá mức độ HĐB của
bệnh nhân VKDT bao gồm DAS [25], DAS28 [26], SDAI [28], CDAI [27].
* Các công cụ khác, một phần phản ánh mức độ HĐB và một phần tiên
lượng bệnh, bao gồm:
+ Các công cụ đánh giá chức năng (ví dụ như Health Assessment
Questionnaire),
+ Các công cụ đánh giá tình trạng sức khỏe (ví dụ như Short Form 36)
[22].
1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp
1.2.1. Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch
hệ thống do phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến các đáp ứng miễn
dịch bất thường với các kháng nguyên tự thân [29]. Đây là một bệnh lý phức
tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào, như đại thực bào, tế bào lympho T, tế
bào lympho B, và tế bào có tua [5]. Mặt khác, sự hình thành các tự kháng thể
dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thể cũng là một rối loạn
nổi bật trong bệnh VKDT [2], [30].


10
Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch dường
như là kết quả sự tương tác phức tạp giữa yếu tố gen, môi trường và hệ miễn
dịch, dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch và phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn
dịch [2].

tế bào lympho T CD4+ trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Thông qua cơ
chế tương tác tế bào với tế bào, và giải phóng các chất trung gian hóa học hòa
tan tại các khớp của bệnh nhân VKDT, các tế bào lympho T hoạt hóa sẽ kích
thích các tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi,
sản xuất các chất trung gian hóa học tiền viêm và các proteinase, dẫn đến
viêm màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Các tế bào
lympho T CD4+ cũng hoạt hóa tế bào lympho B thành các tương bào sản xuất
tự kháng thể, khuyết đại hơn nữa quá trình viêm khớp [2].
IFNɣ hoạt hóa đại thực bào tiêu diệt
các mầm bệnh trong tế bào
IL-4 hoạt hóa đại thực bào tiêu
diệt các mầm bệnh ngoài tế bào

IL4, IL-21 hoạt hóa tế bào B
trong chuyển lớp kháng thể
IL-17 hóa ứng động các bạch
cầu
IL-22 sản xuất các peptide tiêu
diệt vi sinh vật
Treg ức chế các đáp ứng tự miễn

Hình 1.2. Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4+
*Nguồn: theo McKee A.S. và cs (2010) [32]
Chú thích: TGFβ: Transforming growth factor beta : yếu tố tăng trưởng chuyển
dạng bê ta; Th: tế bào lympho T CD4+ helper; Tfh: tế bào lympho T CD4+ follicular
helper; Treg - Regulatory T cell: tế bào lympho T điều hòa.

Các tế bào lympho T CD4+ hỗ trợ (T helper - Th) có thể biệt hóa thành
5 tiểu quần thể tế bào, tùy theo sự có mặt của các cytokine (Hình 1.2), bao



13
giảm số lượng và chức năng của tiểu quần thể này, dẫn đến không bất hoạt
được các tế bào lympho T đáp ứng với các kháng nguyên tự thân (selfreactive T cells), làm phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, có thể gây ra các
bệnh lý tự miễn dịch, dị ứng, và thải ghép [35], [36], [37].
Vai trò của các đại thực bào và các cytokine
VKDT còn được coi là bệnh lý được điều tiết bởi các tế bào đại thực
bào, bởi vì các đại thực bào là nguồn gốc chính sản xuất các cytokine tiền
viêm trong khớp. Các cytokine tiền viêm quan trọng do đại thực bào ở màng
hoạt dịch sản xuất bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, và IL-23.
Nguyên bào sợi màng hoạt dịch là một típ tế bào quan trọng khác ở màng hoạt
dịch tiết ra các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α. Trong đó, TNF-α
là cytokine tối quan trọng trong sinh bệnh học của viêm màng hoạt dịch.
Nguyên bào sợi màng hoạt dịch còn tiết các enzyme tiêu chất nền sụn khớp
(matrix metalloproteinases - MMPs) cũng như các protease khác có chức
năng phá hủy sụn khớp [2].
Quá trình trình bào mòn xương tại chỗ nơi pannus, là lớp màng hoạt
dịch viêm chứa nhiều tân mạch, mô liên kết dạng sợi và tổ chức u hạt, xâm
lấm vào đầu xương trong bệnh VKDT là một hiện tượng không mới, tuy
nhiên gần đây đã có những giả thuyết phù hợp cho vấn đề này. Mất cân bằng
trong chu chuyển xương với đặc điểm tăng hủy xương vượt trội so với tạo
xương, trong đó vai trò của các cytokine tiền viêm, như IL-1, IL-6, IL-17 và
TNF-α hết sức quan trọng [2].
Hệ thống RANK/RANKL/OPG (receptor activator of nuclear factor
kappa B/RANK ligand/osteoprotegerin) đóng vai trò tối quan trọng trong điều
tiết quá trình biệt hóa từ nguyên hủy cốt bào thành hủy cốt bào hoạt động, là
các tế bào tiết ra cathepsin phá hủy chất nền căn bản xương bằng quá trình
phân

giải

thống RANK/RANKL/OPG và hủy cốt bào trong quá trình bào mòn xương ở
bệnh nhân VKDT [38].
Tóm lại, quan điểm hiện nay về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT là
bệnh do cơ chế tự miễn dịch, dưới sự điều tiết và tương tác của các tế bào,
như lympho T CD4+ Th1 và tế bào Th17, tế bào lympho B, và các cytokine
tiền viêm quan trọng, như IL-1, IL6, TNF-α và IL-17, dẫn đến các tổn thương
cơ bản là viêm mạn tính màng hoạt dịch và phá hủy khớp. Trong đó quá trình
bào mòn xương tại chỗ do viêm dưới sự điều tiết của hệ thống
RANK/RANKL/OPG, con đường tín hiệu Wnt và protein Dickkopt.
1.2.2. Tổn thương giải phẫu bệnh
VKDT gây tổn thương màng hoạt dịch, sụn và xương dưới sụn. Màng
hoạt dịch bình thường là một lớp mỏng mô liên kết, che phủ phần lớn bề mặt
khớp, bao gân, túi hoạt dịch. Ở trong khớp, màng hoạt dịch nối hai đầu
xương, bám chặt vào màng xương gần sụn khớp. Màng hoạt dịch chứa chủ
yếu 2 loại tế bào, tế bào màng hoạt dịch típ A (có nguồn gốc từ tế bào đại thực
bào) và tế bào màng hoạt dịch típ B (có nguồn gốc từ nguyên bào sợi), tạo
thành lớp tổ chức lót ngoài cùng của màng hoạt dịch. Nguyên bào sợi màng
hoạt dịch là thành phần tế bào có số lượng lớn nhất và sản xuất các thành


15
phấn cấu trúc của sụn khớp, như là collagen, fibronectin, và laminin, cũng
như các thành phần ngoại bào của chất nền màng hoạt dịch.Tổ chức phía dưới
các tế bào màng hoạt dịch bao gồm các mạch máu, thưa thớt các tế bào đơn
nhân, nằm trong mạng lưới lỏng lẻo của mô liên kết. Dịch khớp là chất siêu
lọc của máu, thẩm thấu từ lớp dưới các tế bào màng hoạt dịch, đi qua lớp tế
bào màng hoạt dịch vào trong khe khớp, có thành phần

chủ yếu là



16
của màng hoạt dịch khớp. Quá trình viêm mạn tính dẫn đến tăng sản thành lớp
ở màng hoạt dịch và hình thành pannus (màng máu) - là lớp màng hoạt dịch
viêm chứa nhiều tân mạch, mô liên kết dạng sợi và tổ chức u hạt, xâm nhập
vào lớp sụn và xương dưới sụn, dẫn đến phá hủy sụn khớp và bào mòn xương.
Trên hình ảnh đại thể quan sát được tăng sinh hình lông, hình ngón tay ở
màng hoạt dịch khớp. Cadherin-11, phân tử tổ chức chủ yếu của màng hoạt
dịch, thúc đẩy quá trình xâm nhập tự nhiên của các tế bào màng hoạt dịch
giống nguyên bào sợi, một loại tế bào phổ biến của pannus (màng máu).
Quá trình thâm nhiễm tế bào viêm có sự tham gia của không dưới 6 loại
tế bào đó là: tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua,
tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50
% số lượng. Nguyên bào sợi ở màng hoạt dịch tiết ra yếu tố tăng trưởng kích
thích sự phát triển của các tân mạch trong màng hoạt dịch, cung cấp nhu cầu
oxy và dinh dưỡng cho các tế bào bạch cầu và mô màng hoạt dịch (hình 1.3,
1.4) [2], [11], [39].

Hình 1.4. Hình ảnh mô bệnh học của viêm mạn tính màng hoạt dịch
trong bệnh viêm khớp dạng thấp
*Nguồn:theo Firestein G.S. (2013) [5]
Có ba tổn thương: Tăng sản lớp tế bào lót trong màng hoạt dịch, bản chất là các tế
bào màng hoạt dịch, tăng sinh mạch máu và thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Ảnh bên trái
cho thấy hình ảnh mô bệnh học tiêu chuẩn của màng hoạt dịch, hình giữa nhuộm hóa mô miễn
dịch cho thấy thâm nhiễm các tế bào đại thực bào (các tế bào lót trong màng hoạt dịch có


17
màu nâu sáng), ảnh bên phải là hình ảnh thâm nhiễm các tế bào lympho T xung quanh các
mạch máu [5].

VKDT là một bệnh viêm mạn tính do cơ chế tự miễn dịch, các tế bào
lympho B, tế bào lympho T và sự tương tác hài hòa của các cytokine tiền
viêm, đóng vai trò chìa khóa trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Các cytokine
có vai trò thúc đẩy quá trình bệnh lý của VKDT bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6,
và IL-17. Các cytokine này tương tác chặt chẽ, cộng hưởng tác dụng, không
chỉ dẫn đến các tổn thương tại chỗ như viêm mạn tính ở màng hoạt dịch, phá
hủy khớp (hình 1.5), mà còn có những ảnh hưởng toàn thân, như thúc đẩy sản
xuất các chất phản ứng pha cấp, thiếu máu mạn tính, bệnh tim thiếu máu cục
bộ, loãng xương và tác động lên trục dưới đồi-tuyên yến-tuyến thượng thận,
dẫn đến cảm giác mệt mỏi và rối loạn trầm cảm [40].
1.3.1. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình viêm mạn
tính ở màng hoạt dịch
Tổn thương giải phẫu bệnh của quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt
dịch của bệnh nhân VKDT bao gồm quá trình hình thành tân mạch, thâm
nhiễm tế bào viêm và tăng sản các tế bào màng hoạt dịch, cả ba quá trình này
cùng dẫn đến hình thành pannus.
Người ta cho rằng quá trình hình thành các tân mạch liên quan trực tiếp
với sự hình thành và duy trì tình trạng viêm màng hoạt dịch, vì tân mạch cung
cấp các yếu tố tăng trưởng, nuôi dưỡng các tế bào ở màng hoạt dịch và hỗ trợ
hiệu quả quá trình thâm nhiễm các tế bào viêm ở màng hoạt dịch [42]. Mặc dù
cơ thể có số lượng lớn các yếu tố tăng trưởng và các cytokine tiền viêm có
hoạt tính kích thích quá trình hình thành tân mạch, nhưng chỉ có yếu tố tăng
trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF) là yếu
tố kích thích hình thành tân mạch có vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh
sinh của bệnh VKDT [43].


19

Tế bào trình diện

Vai trò của TNF-α
TNF-α lúc đầu được sản xuất ở dạng xuyên màng (transmembrane
TNF- α), là một polypeptide típ II có 233 amino acid (26kD). Sau khi được
phân cắt bởi enzyme metalloproteinases, TNF-α-converting enzyme (TACE),
tạo thành dạng hòa tan có 157 amino acid (17kD) [45]. Các tế bào bài tiết
TNF-α gồm đại thực bào hoạt hóa, các tế bào lympho, và một số loại tế bào
khác [45].
Cả dạng hòa tan và xuyên màng đều có hoạt tính sinh lý. Dạng hòa tan
có hoạt tính sinh lý thông qua tác động trên hai receptor, TNF receptor típ 1
và 2 (TNF-R1 còn gọi là TNFRSF1A, CD120a và TNF-R2 còn gọi
TNFRSF1B, CD120b). Dạng xuyên màng gắn với TNF-R1 và TNF-R2,
nhưng hoạt tính sinh lý chủ yếu thông qua TNF-R2 [45].
Nồng độ TNF-α tăng cao trong các bệnh lý viêm mạn tính như viêm
khớp dạng thấp [46], viêm cột sống dính khớp [47], cũng như trong bệnh ung
thư vú [48]. Ngược lại, glucocorticoid ức chế sản xuất TNF-α từ các tế bào
lympho Th1 [49].
TNF-α là một cytokine có các chức năng sinh lý như thúc đẩy sự hiện
diện của các phân tử bám dính trên bề mặt các tế bào nội mạc, hóa ứng động
tế bào bạch cầu vào màng hoạt dịch, hoạt hóa nguyên bào sợi, kích thích hình
thành tân mạch và điều khiển các con đường nhạy cảm đau, nên nó đóng vai
trò chủ chốt trong cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm màng hoạt dịch ở bệnh
nhân VKDT [2].
Kết quả nghiên cứu của Lee G.H. và cs (2013) cho thấy quá trình hình
thành tân mạch, thông qua các yếu tố VEGF trong bệnh VKDT, được kiểm
soát bởi yếu tố hoạt hóa tế bào B (BAFF - B-cell activating factor), dưới kích
thích của TNF-α thông qua vai trò của c-Fos. Số liệu nghiên cứu cho thấy sự
trình diện của BAFF dưới kích thích của TNF-α (TNF-α-induced BAFF


21

22
lại, glucocorticoid ức chế quá trình sản xuất và bài tiết IL-6 từ các tế bào
lympho Th1 [49].
IL-6 liên quan với cả ba quá trình bệnh lý tại chỗ của VKDT là viêm
màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Phức hợp IL-6/sIL-6R
(solute IL-6 receptor - thụ cảm thể IL-6 hòa tan) tăng cường quá trình sản
xuất VEGF từ các tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch của bệnh nhân
VKDT, ngược lại một mình IL-6 hoặc TNF-α không có tác dụng này [55].
Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R (tocilizumab -TCZ) ức chế quá trình
sản xuất VEGF được kích thích bởi phức hợp IL-6/sIL-6R chứ không phải
quá trình sản xuất VEGF tự phát [55]. Đồng thời, người ta thấy phức hợp IL6/sIL-6R khởi động quá trình hình thành tân mạch trong hệ thống đồng nuôi
cấy các tế bào nội mạc mạch máu, có nguồn gốc từ dây rốn của người, cùng
với các tế bào màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên, quá trình
hình thành tân mạch bị ức chế hoàn toàn bởi kháng thể kháng VEGF (antiVEGF antibody). Điều này cho thấy VEGF đóng vai trò quyết định trong quá
trình hình thành mạch máu được khởi động bởi IL-6 [55].
Ngoài ra, IL-6 còn làm trầm trọng thêm tình trạng viêm màng hoạt
dịch, do nó khuếch đại quá trình thâm nhiễm tế bào viêm ở màng hoạt dịch.
Để thực hiện vai trò này, IL-6 tăng cường quá trình sản xuất các chemokine
như MCP-1 và IL-8 từ các tế bào nội mạc, tế bào mono, tế bào nguyên bào
sợi, đồng thời kích thích quá trình sản xuất các phân tử bám dính
(Intercellular Adhesion Molecule-1 - ICAM-1) từ các tế bào nội mạc, và làm
tăng sự kết dính của các tế bào mono với các tế bào nội mạc [56]. Quá trình di
chuyển của các tế bào viêm vào màng hoạt dịch giảm xuống khi ức chế quá
trình hình thành tân mạch, do các mạch máu là đường ống để các tế bào viêm
di chuyển đến màng hoạt dịch.


23
Thực tế thấy rằng, điều trị bằng TCZ làm giảm đáng kể tình trạng sưng
khớp và thâm nhiễm các tế bào viêm vào trong các khớp ở khỉ bị viêm khớp

trong một nhóm tế bào lympho T của chuột được hoạt hóa, có tên gọi là
CTLA-8 [63]. Một bước tiến quan trọng là trong năm 2005, Harrington L.E.
và cs [64] chỉ ra IL-17A được tổng hợp bởi một tiểu quần thể mới của các tế
bào Th, đó là Th17, những tế bào này hoàn toàn khác với các tiểu quần thể
Th1 và Th2.
IL-17A và IL-17F cộng hưởng tác dụng với các cytokine tiền viêm
khác, như IL-1, IL-6 và TNF-α, trong điều tiết hoạt động chức năng của các tế
bào màng hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi, tế bào nội mạc mạch
máu, để chúng sản xuất collagenase và cytokine tiền viêm, sau đó các chất
này sẽ thúc đẩy quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [65].
Nghiên cứu thực nghiệm gợi ý rằng IL-17A đóng vai trò quan trọng
trong quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp ở bệnh VKDT. Kết quả
nghiên cứu thực nghiệm viêm khớp do collagen ở chuột, cho thấy IL-17A tiết
quá nhiều sẽ thúc đẩy sự xuất hiện cũng như mức độ trầm trọng của quá trình
viêm màng hoạt dịch, hình ảnh X quang khớp gối và khớp cổ chân chứng
minh IL-17A thúc đẩy quá trình hủy xương. Ngược lại, khi ức chế IL-17A nội
sinh bằng một protein liên kết với thụ cảm thể hòa tan của IL-17A sẽ ngăn
chặn được quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [66].
1.3.2. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá hủy
khớp
Quá trình phá hủy khớp ở bệnh nhân VKDT gồm hai quá trình bào mòn
xương và phá hủy sụn khớp, cả hai quá trình này được điều tiết bởi các tế bào
lympho T, tế bào lympho B, các cytokine tiền viêm quan trọng như TNF-α,


25
IL-1, IL-6 và IL-17; do vậy liên quan chặt chẽ với quá trình viêm mạn tính
màng hoạt dịch.
Vai trò của TNF-α, IL-6 và IL-17 trong quá trình bào mòn xương
Quá trình hoạt hóa hủy cốt bào được kích thích bởi các cytokine tiền