ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ ANTI
CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM
KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS. LƯU THỊ BÌNH

THÁI NGUYÊN - 2014

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN

/>

i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất
kỳ hình thức nào.
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014
Tác giả

Trần Thị Hải Yến

Tác giả

Trần Thị Hải Yến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

3

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................... .
i LỜI CẢM ƠN.............................................................................................. .
ii
DANH
MỤC
CHỮ
VIẾT
TẮT
..................................................................iiii
DANH
MỤC
BẢNG
.................................................................................... . v DANH MỤC SƠ
ĐỒ BIỂU ĐỒ .................................................................. vi ĐẶT VẤN ĐỀ
.............................................................................................. . 1
Chương 1: TỔNG QUAN ........................................................................... . 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp................................................. 3
1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP ............................................................ 14
1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp
.. 17

KẾT LUẬN................................................................................................ . 65
KHUYẾN NGHỊ ....................................................................................... . 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................... . 68
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
PHỤ LỤC

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
(American collegue of rheumatology)

Anti-CCP

Kháng thể Peptid hóa dạng vòng
(Anti- cyclic citrullinated peptide)

CRP

Protein phản ứng C
(C reactive protein)

CKBS



Vss

Tốc độ máu lắng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

5

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
...........................37
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề
nghiệp.......................................................38
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư
................................................................38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng
...................................................39
Bảng 3.5. Một số triệu chứng lâm sàng
khác............................................................40
Bảng 3.6. Đánh giá mức độ đau (theo VAS) và tiến triển của bệnh (theo chỉ số
Ritchie).......................................................................................................41
Bảng 3.7. Giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Stein Brocker ư
..............42
Bảng 3.8. Kết quả một số xét nghiệm
máu...............................................................42
Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh (yếu tố dạng thấp
RF và kháng thể anti CCP ) ............................................................... 43

Bảng 3.18. Liên quan giữa xét nghiệm kháng thể anti CCP với tiêu chuẩn chẩn
đoán ACR và
EULAR...............................................................................47
Bảng 3.19. Kết quả xét nghiệm Anti CCP kết hợp với RF huyết
thanh...................48

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

7

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp .................................. 7
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới .................................................... 37
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu
chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 ........................................... 38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng ........................................ 39
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên ........................... 40
Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các................................. 41
bệnh nhân theo chỉ số DAS 28.................................................. 41
Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo
các giai đoạn bệnh........................................................................45

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

1


2

Năm 1998, Shellerkens và cộng sự đã tìm thấy sự xuất hiện của một tự
kháng thể kháng peptide citrullin dạng vòng là anti cyclic citrullinated peptide
antibiodies (anti CCP) đã được tìm thấy trong huyết thanh bệnh nhân VKDT,
tự kháng thể này được phát hiện bằng xét nghiệm ELISA. Các nghiên cứu cho
thấy xét nghiệm tìm kháng thể anti CCP được Shellerkens và cộng sự tìm ra
(1998) với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng
thấp. Vì vậy mà xét nghiệm anti CCP đã được hội thấp khớp Châu Âu
(EULAR) 2010 đưa vào là một tiêu chuẩn chẩn đoán của bệnh [47].
Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá giá
trị của xét nghiệm kháng thể anti CCP trong chẩn đoán VKDT, các nghiên
cứu cho thấy sự có mặt của kháng thể anti CCP có vai trò quan trọng trong
việc chẩn đoán xác định bệnh đặc biệt là ở những bệnh nhân có xét nghiệm
yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41].
Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm
nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các
bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm
kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn
như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái
Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh
VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể
anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái
Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp
dạng thấp.
2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết
thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.

1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng thấp
bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Steinbrocker mô tả chi tiết và đưa
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

4

ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên X quang vào năm
1949 [49]. Đến cuối thế kỷ 20 bệnh viêm khớp dạng thấp mới có sự thống
nhất về tên gọi, tiêu chuẩn đoán và cơ chế bệnh sinh. Hiện hay theo ICD10
bệnh đã có mã số M05 (Yếu tố dạng thấp dương tính) M06 (Yếu tố dạng
thấp âm tính). Năm 1987 ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (American
Collegue of Rheumatology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7
tiêu chuẩn (lâm sàng, Xquang, miễn dịch) mà ngày nay đang được ứng dụng
rộng rãi [12]. Đến 2010 Hội thấp khớp học Mỹ ACR kết hợp với hội thấp
khớp học Châu Âu (EULAR) đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán theo
EULAR 2010. Tiêu chuẩn này khác với ACR 1987 là bỏ tiêu chuẩn Xquang,
thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong
huyết thanh [17].
Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt
tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc. Từ đó đến
nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT. Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập
trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.2.1. Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ. Gần đây người ta coi
VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả
thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào
yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không

bào T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản
xuất ra các phần tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến các khoang
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

6

khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng r a cytokin khác…
Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớ p, đầu
dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp [4].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

7

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp [4]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

8

1.1.3. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.3.1. Lâm sàng [4]
- Các biểu hiện tại khớp:
+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất

tác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex. Phản ứng được coi là
dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên. Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

9

được định lượng bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14UI/ml
được coi là dương tính.
+ Kháng thể anti AFP, AKA, CCP … dương tính.
* Các xét nghiệm dịch khớp:
+ Hội chứng viêm: Dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao,
chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá.
+ Hội chứng miễn dịch: Có tế bào hình nho (Ragocytes)

10%. Yếu tố

dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỉ lệ cao và sớm hơn ở huyết thanh.
- Chẩn đoán hình ảnh
* Xquang
- Trong VKDT thường tổn thương sớm nhất ở khối xương cổ tay. Chụp
Xquang bàn tay thường thấy tổn thương:
+ Giai đoạn sớm: Biểu hiện mất chất khoáng đầu xương thành dải
+ Giai đoạn muộn: Biểu hiện thoái hóa thứ phát. Hình ảnh:
Gai xương, hẹp khe khớp
Đặc xương dưới sụn
Biến dạng khớp, dính, lệch trục.

3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay.
4. Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng.
5. Có hạt duới da.
6. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
7. Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương
thành dải).
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêm
các khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

11

* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học
Châu Âu EULAR đã xây dựng và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT [47]:
1, Bệnh nhân phải có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoat
dịch trên lâm sàng (sưng).
2, Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác
A. Tổn thương khớp (0-5 điểm)

Điểm

1 khớp nhỡ hoặc lớn

0

2-10 khớp nhỡ hoặc lớn


0

CRP tăng hoặc tốc độ máu lắng tăng

1

D. Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)
< 6 tuần

0

≥ 6 tuần

1

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm.
(*) Ghi chú:
- Khớp nhỏ: Khớp bàn ngón tay (5 khớp), khớp ngón gần (5 khớp),
khớp bàn ngón chân (4 khớp: từ ngón 2 đến 5), khớp cổ tay 2 bên.
- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên.
- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường.
/>Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN


12

- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình
thường. Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế
giới, đặc

lâu dài.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN

/>

14

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc với nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc
tối thiểu có hiệu quả.
- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm (steroid hoặc không steroid),
thuốc giảm đau.
- Điều trị bệnh bằng các thuốc điều trị cơ bản thuốc chống thấp khớp tác
dụng chậm (có thể thay đổi cơ địa), đơn độc hoặc phối hợp nhiều loại,thuốc
điều trị cơ bản nhóm chế phẩm sinh học: giúp ngăn chặn quá trình hủy hoại
khớp và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Hiện nay thuốc được sử dụng
thường quy trên thế giới, tại Việt Nam thuốc đã được bắt đầu đưa vào sử dụng
trong mấy năm gần đây và bảo hiểm đã chi trả.
- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.
- Điều trị biến chứng do thuốc điều trị.
- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.
- Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa.
- Các phương pháp khác.
+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằm
hạn chế bớt di chứng. Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dính
khớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng.
+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng

tổn thương phá hủy khớp nặng hơn (đánh giá gián tiếp bằng hình ảnh
Xquang), nhanh hơn một trường hợp có antiCCP âm tính [27], [28], [29], [32],
[35], [31].
Kháng nguyên cyclic citrulinated peptide thế hệ thứ nhất (CCP1): Được
tạo ra do đóng vòng các peptid tạo điều kiện cho các epitope chứa citrulline
bộc lộ vị trí tốt nhất cho các kháng thể đặc hiệu gắn vào. Các đoạn peptide
/>Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHTN