BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ QUYÊN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ
ALPHA-FETOPROTEIN VÀ MỘT SỐ
CHỈ SỐ HÓA SINH Ở BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
TẠI BỆNH VIỆN 103

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2012

1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ QUYÊN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ
ALPHA-FETOPROTEIN VÀ MỘT SỐ

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm chân thành, sự giúp đỡ nhiệt
tình, tạo điều kiện tốt nhất của những người thân trong gia đình, những đồng
nghiệp, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh, giúp đỡ, động viên tôi trong
suốt thời gian qua.

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2012
Tác giả

3


MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 10
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ....................................................................... 11
1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) ...... 12
1.1.1 Dịch tễ học ..................................................................................... 12
1.1.1.1. HCC trên thế giới .................................................................. 12
1.1.1.2. HCC ở Việt Nam .................................................................... 14
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ và cơ chế phân tử của HCC. ......................... 15
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ của HCC ................................................. 15
1.1.2.2. Cơ chế phân tử của HCC ....................................................... 18
1.1.3. Chẩn đoán HCC ........................................................................... 21
1.1.3.1. Tiền sử và lâm sàng .............................................................. 21
1.1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh............................................................... 22
1.1.3.3. Chẩn đoán huyết thanh .......................................................... 24
1.1.3.4. Giải phẫu bệnh ...................................................................... 26
1.1.4. Hệ thống đánh giá chức năng gan Child-Pugh ........................... 27

3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu ........................... 46
3.1.1 Tuổi của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứu ............................... 46
3.1.2. Giới của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứu ............................... 47
3.2. Giá trị nồng độ AFP. ............................................................................. 48
3.2.1. Nồng độ AFP ở các nhóm nghiên cứu ......................................... 48
3.2.2. Ngưỡng của AFP trong chẩn đoán HCC ..................................... 51
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ AFP với một số đặc điểm bệnh gan và một
số chỉ số hóa sinh ở BN HCC. ............................................................... 54
3.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ AFP với một số đặc điểm bệnh gan ở
bệnh nhân HCC .......................................................................................... 54
3.3.1.1. Mối liên quan giữa nồng độ AFP và tình trạng nhiễm siêu vi
viêm gan ở bệnh nhân HCC.......................................................................... 54
3.3.1.2. Mối liên quan giữa nồng độ AFP và tình trạng xơ gan ở bệnh
nhân HCC. ................................................................................................... 56
3.3.1.3. Mối liên quan giữa nồng độ AFP và chức năng gan theo phân
loại Child-Puld. ............................................................................................ 57

5


3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ AFP với một vài chỉ số hóa sinh ở
AASLD

American Association for the Study of the Liver Disease (Hiệp hội
nghiên cứu các bệnh gan Mỹ)

bệnh nhân HCC. ......................................................................................... 57
3.3.2.1. Mối tương quan giữa nồng độ AFP với 1 số chỉ số hóa sinh liên
quan đến sự tổn thương tế bào gan............................................................... 58
3.3.2.2. Mối tương quan giữa nồng độ AFP và một số chỉ số hóa sinh

ATRA
all-trans Retinoic acid (axít retinoic dạng trans)
AUROC
Area under Receiver Operating Characteristic (Diện tích dưới đường
cong ROC)
BN
Bệnh nhân
BSG
British Society of Gastroenterology (Hiệp hội tiêu hóa Anh)
CEUS
Contrast-enhanced Ultrasonography (Siêu âm tăng cường tương phản)
CI
Confidence Interval (Khoảng tin cậy)
CT
Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
DCP
Des-gamma-Carboxy Prothrombin
EASL
European Asociation for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu
về gan Châu Âu )
GGT
Gamma-glutamyl Transferase
HBV
Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)
HCC
Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)
HCV
Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)
IGF
Insulin-like Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng giống Insulin )

Sn
Sensitivity (Độ nhạy)
Sp
Specificity (Độ đặc hiệu)
UTGTP
Ung thư gan thứ phát
VGM
Viêm gan mạn

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

7


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Trang
Bảng 1.1. Đánh giá chức năng gan theo phân loại Child – Pugh .................. 28
Bảng 3.1. Tuổi của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứu ................................ 46
Bảng 3.2. Tỉ lệ giới ở các nhóm nghiên cứu ................................................. 47
Bảng 3.3. Nồng độ AFP ở các nhóm bệnh nhân ........................................... 48
Bảng 3.4. Tỉ lệ bệnh nhân ở các nhóm theo nồng độ AFP ............................ 49
Bảng 3.5. Độ nhạy, độ đặc hiệu và tỉ lệ khả dĩ tại sáu điểm cắt của AFP ..... 52
Bảng 3.6. PPV và NPV cho chẩn đoán HCC .. ............................................. 53
Bảng 3.7. Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan ở bệnh nhân HCC theo nồng độ AFP.54
Bảng 3.8.Mối liên quan giữa nồng độ AFP và tình trạng xơ gan ở BN HCC 56
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa AFP và chức năng gan ở BN HCC ................ 57
Bảng 3.10. Mối tương quan giữa nồng độ AFP với AST, ALT và GGT. ..... 58
Bảng 3.11. Mối tương quan giữa nồng độ AFP với Bilirubin toàn phần;
Albumin và tỉ lệ Prothrombin. ...................................................................... 59


phát [15], [44]. Ở Việt Nam, tần suất mắc ung thư gan là 20,8/100.000 dân, là
một trong những ung thư hàng đầu ở cả hai giới [6], [21].
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ khoa học, việc chẩn đoán sớm HCC vẫn
còn khó khăn do đó hạn chế hiệu quả điều trị. Thời gian sống trung bình kể từ
khi chẩn đoán từ 6 đến 20 tháng [5]. Việc chẩn đoán phân biệt HCC với ung
thư gan thứ phát (UTGTP); theo dõi sàng lọc HCC trên nền bệnh gan mạn
tính (xơ gan, viêm gan mạn-VGM) cũng gặp nhiều khó khăn. Một tiêu chuẩn
vàng để chẩn đoán HCC cho đến nay vẫn được công nhận là sinh thiết. Tuy
nhiên, thực tế lâm sàng cũng đã chỉ ra rất ít trường hợp HCC được chẩn đoán
xác định dựa vào sinh thiết mà chủ yếu là dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng và
chẩn đoán hình ảnh bởi vì các bất lợi của sinh thiết gan như chảy máu và một
tỷ lệ lan tế bào ung thư theo đường kim sinh thiết [3], [15], [44], [46].
Alpha-Fetoprotein (AFP) do Abelev phát hiện năm 1963 cho đến nay
vẫn là chất chỉ điểm tốt nhất cho HCC theo các hướng dẫn quản lý HCC ở các
nước châu Á (Châu Á Thái Bình Dương – APASL guidelines [46]; Nhật Bản
– J-HCC Guidelines [67]; Trung Quốc [27]) cũng như châu Mỹ (Mỹ AASLD guidelines [40]),châu Âu (châu Âu- EASL guidelines [29]; Anh BSG guilines [58])… mặc dù rằng đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm ra
các chất chỉ điểm mới có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn như AFP ái lực với

10


Lectin (AFP-L3)[13], [65] hay Des-gamma-carboxyprothrombin (DCP)
[31]... Giá trị trong quản lý HCC của AFP vẫn còn rất nhiều bàn cãi kể từ khi
phát hiện cho tới ngày nay [32], [33]. Nhiều bằng chứng khoa học vẫn ủng hộ
AFP cho mục đích quản lý BN HCC [33], nhưng cũng có quan điểm ngược
lại cho rằng AFP ít có giá trị [61]. Hơn nữa, ngưỡng (cut-off point) dùng
trong AFP cho chẩn đoán HCC cũng rất khác nhau giữa các nhà nghiên cứu
và các hướng dẫn quản lý HCC của các nước trên thế giới [32], [56].
Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát nồng độ alphafetoprotein và một số chỉ số hóa sinh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào
gan tại bệnh viện 103” với hai mục tiêu sau:

HCC thấp (dưới 5/100.000 người) (hình 1.1) [38] [44].

12


Tỉ lệ
nam/nữ
Hàn Quốc
Triều Tiên
Thái Lan
Trung Quốc
Nhật Bản
Việt Nam
Ý
Indonesia
Pháp
Mexico
Nam Phi
Mỹ
Nga
Balan
Braxin
Thụy Điển
Argentina
Anh
Thổ Nhĩ Kỳ
Iran

Nữ
Nữ

tỉ lệ nam/nữ có xu hướng cao hơn ở vùng có tỉ lệ mắc cao (hình 1.1) [15],
[38], [57]. Điều này được lý giải là do nam giới phơi nhiễm với các yếu tố
nguy cơ nhiều hơn: HBV, HCV, rượu, thuốc lá,… [15]. Hormon giới tính
testosteron cũng được chỉ ra là yếu tố có liên quan với HCC [60]
1.1.1.2. HCC ở Việt Nam
Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ các bệnh ung thư trên
toàn quốc. Nhưng các thống kê tại các bệnh viện và các khu vực cho thấy ung
thư gan là một trong những ung thư phổ biến trên cả nước.
Trần Văn Thuấn (2005) [21] nghiên cứu dịch tễ học về ung thư tại Hà
Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy ung thư gan đứng thứ 3 ở nam giới sau ung
thư phế quản phổi và dạ dày, thứ 9 ở nữ giới sau ung thư vú, dạ dày, phế quản
phổi, đại trực tràng, cổ tử cung, tuyến giáp, hạch, buồng trứng. Tỷ lệ mắc ung
thư gan nam/nữ là 3,24 lần.
Theo thống kê của trung tâm ung bướu thành phố Hồ Chí Minh (2009),
ung thư gan nguyên phát chiếm hàng đầu trong các loại ung thư ở nam

14


(21,4%) và là một trong hai loại ung thư dẫn đầu tính chung cho cả hai giới
(13,5%). Tần suất ung thư gan tại Thành phố Hồ Chí Minh là 38,2/100.000
dân cao hơn các nước trong khu vực (Philippin: 12,1/100.000 dân) và cao hơn
ở Hà Nội (14,0/100.000 dân) [18]. Theo ước tính thống kê dịch tễ viêm gan
virus và ung thư gan toàn cầu [38] (hình 1.1) chỉ ra tần suất ung thư gan ở
Việt Nam là 29,5/100.000 dân và tỉ lệ nam/nữ là 4,1. Như vậy tỷ lệ ung thư
gan ở nước ta chiếm tỷ lệ cao điều này cũng phù hợp vì nước ta cũng có
những đặc điểm dịch tễ học phù hợp với khu vực Đông Nam Á nơi có tỉ lệ
nhiễm HBV cao.
Các nghiên cứu của các tác giả đều chỉ ra HCC phổ biến ở lứa tuổi 4060; tỉ lệ nam/nữ khoảng 3-7; và tỉ lệ BN HCC có kháng nguyên bề mặt viêm
gan B: HBsAg(+) là khoảng 60-90% [1], [7], [8], [14], [18], [19], [20], [25],...

Đồng nhiễm HBV và HCV cũng như đồng nhiễm HIV và HBV hoặc
HCV cũng làm tăng nguy cơ phát triển HCC hơn so với chỉ nhiễm đơn độc
HBV/HCV [44], [45].
Xơ gan:
Xơ gan thường là giai đoạn phát triển nặng của một bệnh viêm gan mạn
tính do những nguyên nhân khác nhau. Nó được đặc trưng bởi sự thay đổi cấu
trúc bình thường của gan thành cấu trúc nốt bất thường của các tế bào gan
xung quanh bởi tổ chức xơ. Người ta cho rằng chính sự tái tạo tế bào ở các
nốt xơ gan là cơ sở dẫn đến sự biến đổi ác tính. Nguyên nhân chính của xơ
gan là lạm dụng rượu, viêm gan B,C mạn tính và gan nhiễm mỡ không do
rượu (Nonalcoholic Steatohepatitis-NASH) [15], [44], [60]. Xơ gan hiện diện
ở 80 - 90% BN HCC và mỗi năm có khoảng 3 - 5% BN xơ gan sẽ phát triển
thành HCC [60].
Aflatoxin:
Aflatoxin là một mycotoxin được tiết ra từ chủng nấm mốc Aspergillus
flavus thường mọc trên lạc và các hạt ngũ cốc bị ẩm ướt. Người có thể bị

16


nhiễm độc Aflatoxin do ăn các hạt ngũ cốc ẩm mốc hoặc ăn thịt các động vật
được nuôi bằng các hạt ngũ cốc đã nhiễm Aflatoxin [6], [45]. Aflatoxin đã
được chứng minh từ lâu là có thể gây ung thư gan thực nghiệm trên súc vật và
đã tìm thấy đột biến điểm chuyển Guanin

Thymin tại bộ ba mã hóa thứ

249 của gen p53 trên những BN HCC ở những vùng có sự phơi nhiễm cao với
Aflatoxin [6], [43], [60]. Có trên 17 loại Aflatoxin khác nhau trong đó
Aflatoxin B1 có độc tính mạnh nhất. Việt Nam cũng là 1 trong những nước có


mỡ

không

do

rượu

(Nonalcoholic

Steatohepatitis – NASH):
Thuật ngữ NASH để chỉ nhóm BN mà tìm thấy trên mô học tình trạng
nhiễm mỡ ở gan cùng với tình trạng viêm mặc dù họ tiêu thụ rất ít thậm chí là
không uống rượu. NASH có thể dẫn tới xơ gan và có tỉ lệ ngày càng tăng ở
các nước phương Tây vì liên quan đến bệnh béo phì và tiểu đường. 20% các
trường hợp NASH tiến triển đến xơ gan và dẫn đến HCC [60].
Các nguy cơ khác:
Ngoài các yếu tố nguy cơ đã được các nhà khoa học công nhận còn có
một số nguy cơ khác của HCC. Tuy nhiên còn nhiều ý kiến khác nhau nhưng
cũng cần được chú ý để phòng chống HCC: Dioxin, thuốc trừ sâu, vinyl
chloride dùng chế nhựa plastic, arsenic nhiễm trong nước uống, lạm dụng
thuốc steroid thường xuyên cũng là yếu tố nguy cơ…[15]. Ngoài ra, yếu tố di
truyền cũng cần chú ý. Có khoảng 6-20% BN HCC có 1 hay nhiều người
trong gia đình cũng bị ung thư gan [15]. Người nhiễm HBV mà tiền sử gia
đình có người bị HCC có nguy cơ gấp 2,41 lần khi so với người nhiễm HBV
mà trong gia đình không có người bị HCC [45].
1.1.2.2. Cơ chế phân tử của HCC
Ở người, 90% trường hợp HCC xảy ra như là biến chứng của bệnh gan
mạn tính/xơ gan. Cơ chế phân tử dẫn đến sự phát triển HCC chưa được hiểu

- 3 thụ thể màng tế bào (cell-membrane Receptor): IGF-I receptor
(IGF-1R); Insulin-receptor (IR); và IGF-II receptor (IGF-2R);
- 6 protein gắn ái lực cao với IGF (High-affinity IGF binding protein:
IGF-BP): từ IGF-BP 1 đến IGF-BP 6.
Sự biểu hiện quá mức của IGF-1R và IGF-2R cùng với giảm hoạt động
của các protein gắn IGF (IGP-BP1 đến 5) dẫn tới khuyếch đại thông tin phân
tử như là sự tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình, thể hiện sự xâm
lấn. Sự hoạt hóa con đường tín hiệu này ở HCC được bắt đầu ở IGF-II bởi
mất sự biểu hiện trình tự khởi động đặc hiệu và hoạt hóa trình tự khởi động
phôi thai, làm giảm sự biểu hiện của protein gắn IGF, và/hoặc hoạt hóa IGF II
-2R, điều này gián tiếp giáng hóa IGF-II. Sự hiểu biết về con đường tín hiệu

19


này sẽ rất thú vị trong lĩnh vực điều trị HCC bằng cách khóa sự biểu hiện quá
mức IGF–II, sự phát triển của HCC có thể bị gián đoạn và cũng có thể bằng
việc ức chế IGF-IR bởi một kháng thể hoặc chất ức chế tyrosin kinase, sự
tăng sinh tế bào HCC có thể được giảm với hoặc không với quá trình tế bào
chết theo chương trình [43].
Con đường truyền tín hiệu PI3K/PTEN/AKT
Con đường này bao gồm trong một vài quá trình của tế bào như là sự
tăng sinh, sự chết theo chương trình, sự biệt hóa, sự vận động của tế bào, chu
kỳ tế bào, sự phát triển khối u và sự hình thành mạch máu [43].
Gen ức chế khối u p53 (p53 Tumor Suppressor Gene)
Sự đột biến p53 có liên quan mạnh mẽ với HCC và được xem như là sự
đột biến gen ức chế khối u phổ biến nhất trong HCC. Sự đột biến này xảy ra ở
30 - 50% BN HCC. Kiểu đột biến p53 được biết đến là có liên quan đến sự
phổ biến của các yếu tố nguy cơ theo vùng địa lý. Ở những vùng mà có chế
độ ăn có nhiễm độc tố Aflatoxin B1 như một số nước Châu Phi, Châu Á đột

- Cảm giác đầy bụng hoặc chướng bụng do cổ trướng
- Sụt cân và chán ăn
- Xuất huyết tiêu hóa ít gặp hơn
- Vàng da, vàng mắt thường do chèn ép đường dẫn mật hoặc do rối loạn
chức năng tế bào gan
- Khó thở ở một số BN có tràn dịch hoặc tràn máu màng phổi hoặc khối u
quá to chèn ép cơ hoành hoặc di căn vào phổi
- BN có thể có sốt kéo dài
Triệu chứng thực thể [3], [15], [36]:
Tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh

21


- Gan to: Là triệu chứng thường gặp nhất. Tính chất gan to: bề mặt
không đều, lổn nhổn, bờ không đều, mật độ cứng và chắc, ấn không đau, hoặc
chỉ đau tức nhẹ, hiếm khi đau dữ dội.
- Tràn dịch màng bụng, tràn máu màng bụng, lách to.
- Triệu chứng của xơ gan (ung thư phát triển trên nền gan xơ): Hội
chứng suy tế bào gan: da sạm, sao mạch, vàng da, lòng bàn tay son, xuất
huyết da và niêm mạc, rối loạn nội tiết và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch
cửa: cổ trướng dịch thấm, tuần hoàn bàng hệ, lách to, giãn tĩnh mạch thực
quản, đôi khi có nôn ra máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản…
- Các triệu chứng do ung thư di căn:
+ Di căn mạch máu, di căn tại chỗ: di căn tĩnh mạch cửa gây huyết khối
trong lòng tĩnh mạch cửa. Chẩn đoán xác định bằng siêu âm Doppler gan.
Biến chứng này làm tăng nguy cơ vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản hoặc dạ
dày.
+ Di căn phổi: ho ra máu, tức ngực, chụp Xquang có đám mờ rải rác ở
phổi.

phương pháp tiêm thuốc cản quang để tăng khả năng của siêu âm trong chẩn
đoán phân biệt nhất là ở các khối u có kích thước nhỏ. Thuốc cản quang là
một dung dịch có chứa các vi bọt đường kính 4-5µm nên dễ dàng vượt qua
các mao mạch. Thuốc cản quang thế hệ 1 chứa vi bọt CO2 hoặc Levovist, thế
hệ 2 chứa SonoVue; Senazoid (có ưu điểm hơn thế hệ 1 là bền hơn đối với tác
động của sóng siêu âm).
CT hoặc MRI động (dynamic CT / dynamic MRI):
2 phương pháp này được khuyến nghị là công cụ đầu tiên cho chẩn
đoán HCC khi có test sàng lọc (siêu âm và/hoặc AFP) chỉ ra kết quả bất
thường. Hình ảnh HCC điển hình trên CT/MRI sau khi tiêm thuốc cản quang
là tăng quang mạnh ở thì động mạch và giảm quang nhanh ở thì tĩnh mạch.

23


Chụp mạch máu:
Chụp mạch máu được tiến hành theo phương pháp Seldinger: luồn
catherter đầu dò qua động mạch bẹn và bơm cản quang vào các mạch máu
khối u trong gan qua đó đánh giá đặc điểm tăng sinh mạch khối u để chẩn
đoán xác định HCC, đồng thời qua đó có thể tiếp tục làm các biện pháp can
thiệp như phương pháp nút mạch để điều trị HCC. Phương pháp này có giá trị
chẩn đoán tương tự như CT/MRI theo hướng dẫn của châu Âu (EASL) [29],
Hàn Quốc (Korean Guidelines) [52].
Tuy nhiên, ở phương diện chẩn đoán hình ảnh cũng có sự khác nhau
giữa các hướng dẫn ở chỗ có liên quan hoặc không liên quan đến kích thước
khối u [56]: ví dụ như hướng dẫn của Mỹ [40] đối với các khối u kích thước
dưới 1cm trên siêu âm sẽ được kiểm tra lặp lại 3 - 4 tháng; khối u có kích
thước 1 - 2 cm khi 2 phương tiện chẩn đoán hình ảnh US/CT/MRI có hình
ảnh HCC điển hình thì có thể kết luận HCC; Khối u có kích thước trên 2 cm
thì chỉ cần 1 phương tiện chẩn đoán hình ảnh CT/MRI có hình ảnh HCC điển

gan mạn tính; Faisal và cộng sự [34] nghiên cứu ở 206 BN HCC, 199 BN xơ
gan và 197 BN viêm gan mạn. Theo Okuda K. [50] lấy mức AFP > 200 ng/ml
là mức chẩn đoán thì độ nhạy AFP đạt 77,6%. Cũng với mức AFP > 200
ng/ml trong nghiên cứu của Taketa K. [64] độ nhạy của AFP chỉ còn 52,6%,
độ đặc hiệu đạt tới 99,6%. Trong nghiên cứu của Vũ Văn Khiên [12] ở 22 BN
HCC được phẫu thuật có hàm lượng trung bình của AFP là 609,04 ± 31,99
ng/ml. Do vậy, tác giả đã khuyến cáo cần chọn mức AFP > 500 ng/ml là mốc
chẩn đoán HCC. Theo một số tác giả việc chọn mức chẩn đoán có ý nghĩa của
AFP còn phụ thuộc vào tần suất mắc bệnh, yếu tố nguy cơ, đặc điểm bệnh gan
trước đó và yếu tố chủng tộc [34], [35], [48], [62] .

25