BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG NHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
TẠI KHOA UNG BƯỚU BỆNH VIỆN E

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2011

1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG NHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
TẠI KHOA UNG BƯỚU BỆNH VIỆN E


Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2011

Phạm Thị Hồng Nhung

3


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
5FU

: 5-Fluoro uracil

ADR

: Adverse drug reaction (tác dụng không mong
muốn của thuốc)

ADN

: Acid deoxyribonucleic

ARN

: Acid ribonucleic

ASCO

: American society of clinical oncology (hiệp hội

ung thư Hoa kỳ)

: Giai đoạn

HP

: Helicobacter Pylori

NCCN

: National comprehensive cancer network

SBA

: Số bệnh án

UTDD

: Ung thư dạ dày

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

4


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu……………………….........10
Bảng 1.2. Phân độ độc tính của hóa chất điều trị ung thư…………………...28
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới…………………………....32

Hình 1.5. Sơ đồ chuyển hóa của capecitabin………………………………...24
Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới…………………………….32
Hình 3.2. Các triệu chứng lâm sàng…………………………………………35
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh..…………………..……..36
Hình 3.4. Các phương pháp điềều trị UTDD…..…..…………………..……..37
Hình 3.5. Tần suất sử dụng các hóa chất...…………………………………..38
Hình 3.6. Tần suất sử dụng các phác đồ...……….…………………………..39
Hình 3.7. Liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh…..……….…..42
Hình 3.8. Đáp ứng với hóa chất..…………….….…………………………..43
Hình 3.9. Mức độ giảm bạch cầu..…………………………………………..48
Hình 3.10. Mức độ giảm hemoglobin……...………………………………..50
Hình 3.11. Mức độ hạ tiểu cầu………………………………………………51
Hình 3.12. Mức độ tăng men gan……………………………………………53
Hình 3.13. Mức độ độc với thận……………………………………………..54

6


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN........................................................................... 12
1.1. Tổng quan về ung thư dạ dày ......................................................... 12
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày ......................................................... 12
1.1.2. Chẩn đoán ung thư dạ dày........................................................... 16
1.1.3. Điều trị ung thư dạ dày ............................................................... 20
1.2. Tổng quan về điều trị hóa chất ung thư dạ dày ............................. 22
1.2.1. Lịch sử điều trị hoá chất.............................................................. 22
1.2.2. Cơ chế và nguyên tắc điều trị hóa chất ........................................ 23
1.2.3. Các hóa chất điều trị ung thư dạ dày ............................................ 27

3.2.8. Các nhóm thuốc dùng kèm.......................................................... 44
3.3. Độc tính của hóa chất ...................................................................... 45
3.3.1. Các tác dụng không mong muốn thường gặp trên lâm sàng ........ 46
3.3.2. Độc tính của hóa chất qua các xét nghiệm sinh hóa, huyết học ... 48
Chương 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 55
4.1. Đặc điểm bệnh nhân ung thư dạ dày .............................................. 55
4.1.1. Tuổi và giới bệnh nhân ............................................................... 55
4.1.2. Tiền sử bệnh ............................................................................... 55
4.1.3. Thời gian mắc bệnh .................................................................... 56
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng ................................................................. 56
4.1.5. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh ...................................... 58
4.2. Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD .................................... 58
4.2.1. Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày.................................... 67
4.2.2. Tần suất sử dụng hóa chất ........................................................... 68
4.2.3. Tần suất sử dụng phác đồ............................................................ 59

8


4.2.4. Sự thay đổi phác đồ .................................................................... 69
4.2.5. Liều dùng và liệu trình điều trị .................................................... 60
4.2.6. Liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ...................... 61
4.2.7. Đáp ứng của bệnh nhân với hóa chất .......................................... 61
4.2.8. Các nhóm thuốc dùng kèm.......................................................... 62
4.3. Độc tính của hóa chất ...................................................................... 72
4.3.1. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ........................... 72
4.3.2. Độc tính của hóa chất qua các xét nghiệm sinh hóa, huyết học ....... 64
KẾT LUẬN................................................................................................. 68
1. Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD………………………….68
2. Độc tính của hóa chất ......................................................................... 69

nhiều trường hợp khó đánh giá trên lâm sàng. Nếu chỉ sử dụng biện pháp điều
trị tại chỗ đơn thuần như phẫu thuật thì kết quả điều trị ung thư dạ dày còn
thấp. Với những bệnh nhân ung thư dạ dày đã xâm lấn tại vùng hoặc di căn xa
thì phương pháp hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có ý nghĩa quan trọng.
Trong suốt thế kỷ 20, ung thư dạ dày bị xem là kháng hóa chất nhưng
thực tế không đúng như vậy. Năm 2008, tại hội nghị Ung thư học lâm sàng

10


Hoa kỳ, ASCO đã đồng thuận về việc điều trị hóa chất bổ trợ sau cắt bỏ triệt
căn ung thư dạ dày. Đây có thể xem là một trang mới trong điều trị ung thư dạ
dày.
Hóa trị liệu đã được chứng minh là có hiệu quả trong giảm nhẹ triệu
chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho người
bệnh. Tuy nhiên, vấn đề lựa chọn phác đồ hóa chất nào cho phù hợp với từng
đối tượng bệnh nhân, đảm bảo hiệu quả và độ an toàn luôn được đặt ra.
Bệnh viện K từ năm 1997 đã áp dụng điều trị hóa chất rộng rãi cho bệnh
nhân ung thư. Bệnh viện E áp dụng điều trị hóa chất từ năm 2005 tại khoa Nội
tổng hợp. Đến tháng 3/2006 khoa Ung bướu Bệnh viện E được thành lập, số
lượng bệnh nhân đến điều trị tại khoa ngày càng đông, trong đó chiếm tỷ lệ
cao là ung thư dạ dày, nhiều trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn phải
điều trị hoá chất. Khoa đã và đang áp dụng một số phác đồ hoá chất điều trị
ung thư dạ dày: FUFA, Xeloda, ELF nhưng chưa có nghiên cứu nào tổng kết,
đánh giá về tình hình sử dụng các phác đồ này.
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát
tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày tại khoa Ung bướu
bệnh viện E” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm sử dụng hoá chất điều trị ung thư dạ dày
2. Đánh giá độc tính của các phác đồ hóa chất điều trị ung thư dạ dày:

- Môi trường sống và chế độ ăn uống

12


Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UTDD khác nhau và các dân tộc
khác nhau ở cùng một vùng địa lý cũng có tỷ lệ khác nhau. Yếu tố nguy cơ
tăng lên được nhiều nghiên cứu báo cáo cho thấy khi ăn thịt hun khói, thịt cá
ướp muối, rau, dưa muối...những thức ăn này mang các tác nhân gây ung thư
như nitrat, nitrit, các vòng hydrocarbon thơm…Đa số các nghiên cứu cho thấy
chế độ ăn nhiều rau tươi, trái cây tươi, giàu vitamin A, C làm giảm bớt nguy
cơ UTDD. Acid ascorbic và betacaroten tìm thấy trong trái cây tươi hoạt động
chống lại sự oxy hóa, thêm vào đó acid ascorbic có thể ngăn ngừa sự biến đổi
nitrit thành nitrosamin. Người ta cứ nghĩ uống rượu làm tăng nguy cơ UTDD
nhưng một số nghiên cứu lại thấy không rõ ràng. Trong khi thuốc lá làm tăng
đáng kể tỷ lệ này. Những người béo phì dễ bị ung thư hơn người bình thường
nhất là ung thư phần tâm vị. Gần một nửa số bệnh nhân ung thư tâm vị liên
quan đến thuốc lá và béo phì [5].
- Nhiễm Helicobacter pylori (HP)
Năm 2005, giải Nobel Y học đã được trao cho hai nhà nghiên cứu
Australia – Barry J. Marshall và J. Robin Warren nhờ công phát hiện ra vi
khuẩn Helicobacter pylori là tác nhân chính gây viêm loét dạ dày tá tràng. Sự
phát hiện ra HP đã tạo một bước đột phá mới trong lĩnh vực nghiên cứu về
bệnh sinh và điều trị của bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng. Sau đó, các nhà khoa
học cũng đã chứng minh rằng HP không chỉ gây ra viêm loét dạ dày tá tràng
mà còn liên quan đến UTDD. HP là yếu tố nguy cơ chính ở 65-80% ca
UTDD, đặc biệt là ung thư 1/3 dưới. HP gây nên viêm niêm mạc dạ dày mãn
tính nhất là viêm dạ dày mãn teo đét (chronic atrophic gastritis) và cả viêm dạ
dày loạn sản tuýp ruột (intestinal metaplasia gastritis) được coi là thay đổi tiền
ung thư. Có lý thuyết cho rằng dùng thuốc kháng acid kéo dài làm tăng pH

chức xung quanh, liền kề với dạ dày. Khi đạt đến một kích thước nhất định u
sẽ bắt đầu gây nên những triệu chứng đầu tiên tại dạ dày như đau, rối loạn

14


tiêu hóa, BN sẽ cảm thấy chán ăn, sức khỏe giảm sút và chức năng dạ dày
cũng suy giảm [11].
- Tế bào ung thư reo rắc đi xa gây nên các tổn thương di căn: thường đầu tiên
là theo con đường bạch huyết tại các hạch vùng của dạ dày, hạch xa hơn như
hạch thượng đòn, hạch trong ổ bụng… Tiếp theo các tế bào ung thư theo
đường máu đi đến khắp các cơ quan trong cơ thể như gan, phổi, xương, màng
phổi, màng bụng… Một trường hợp nữa là tế bào ung thư tự rơi vào ổ bụng
hoặc theo vết mổ rơi vãi vào ổ bụng gây di căn lan tràn ổ phúc mạc. Khi bệnh
đã vượt qua giai đoạn có thể cắt dạ dày và vét hạch thì được xếp vào giai đoạn
muộn (T4, M1) và tiến triển ung thư trở nên phức tạp với các biểu hiện đa
dạng, thường xuyên và liên tục hơn [11].
- Ảnh hưởng trực tiếp đến dạ dày:
+ Chức năng bài tiết suy giảm gây nên đầy bụng, rối loạn tiêu hóa làm giảm
cảm giác thèm ăn, không muốn ăn.
+ Chức năng hấp thu dinh dưỡng suy giảm trong đó có cả các thành phần dinh
dưỡng, tạo máu và các thành phần khác.
+ Chức năng chứa đựng và lưu thông thức ăn ngày càng giảm làm ứ trệ thức
ăn gây buồn nôn, nôn và có biểu hiện tương tự như hẹp môn vị.
+ Kết quả của các tổn thương trên là BN ngày càng giảm cân và suy sụp cơ
thể.
+ Tổ chức ung thư trực tiếp gây nên các tổn thương chảy máu rỉ rả tại u, nếu
u xâm lấn các mạch máu lớn vỡ gây chảy máu ồ ạt, BN có biểu hiện xuất
huyết tiêu hóa.
- Ảnh hưởng lên các cơ quan khác khi tế bào di căn đến

bụng tỷ lệ gặp từ 20 đến 95%. Một nghiên cứu của Wanebo và cộng sự từ
18.365 UTDD tại Mỹ cho biết: triệu chứng sút cân là 62%, đau bụng 52%,
buồn nôn, chán ăn 31%, nuốt nghẹn 23%, đau giống như loét dạ dày tá tràng

16


khoảng 20%, đau liên tục gợi ý dấu hiệu của u đã lan rộng quá thành dạ dày,
đau vùng sau xương ức, vùng trước tim có thể gặp u ở tâm vị [39].
+ Khoảng 10% có các dấu hiệu ung thư lan tràn như hạch thượng đòn, hạch
tiểu khung, bụng nước báng, vàng da, gan to [28], [46].
1.1.2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng
- Nội soi dạ dày và sinh thiết.
- Xét nghiệm mô bệnh học: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư.
- Siêu âm: xác định hạch ổ bụng và tình trạng di căn.
- X-quang phổi: xác định tình trạng di căn phổi.
- Các xét nghiệm khác như các chất dấu ấn khối u (CEA, CA 19-9, CA 72-4),
Pet Scans…
Thường mỗi loại ung thư có một chất chỉ điểm khối u đặc hiệu như αFP
trong ung thư gan nguyên phát, CEA trong ung thư đại tràng, CA 15-3 trong
ung thư vú, UTDD là CA 72-4. CA 72-4 là một glucoprotein có trọng lượng
phân tử khoảng 400.000 daltons được phát hiện vào năm 1983 [4]. Nghiên
cứu của Stieber cho thấy giá trị ngưỡng là 3 UI/ml [45], [46]. CA 72-4 có giá
trị trong tiên lượng bệnh và đánh giá đáp ứng của BN với hóa chất. Tuy
nhiên, CA 72-4 chỉ có giá trị ở những BN trước điều trị đã tăng cao, không có
giá trị với những trường hợp ở mức bình thường trước điều trị.
1.1.2.4. Phân giai đoạn ung thư dạ dày
Phân loại UTDD có vai trò quan trọng trong trao đổi thông tin về bệnh
giữa các vùng khác nhau trên thế giới (giữa các nước châu Á và Tây Âu, Mỹ),
đặc biệt liên quan tới chiến thuật điều trị UTDD cũng như tiên lượng.

IB: T1N1M0 hoặc T2a/bN0M0

18


- Giai đoạn II: T1N2M0 hoặc T2a/bN1M0 hoặc T3N0M0
- Giai đoạn IIIA: T2a/bN2M0 hoặc T3N1M0 hoặc T4N0M0
IIIB: T3N2M0
- Giai đoạn IV: T4N1-3M0 hoÆc T1-3N3M0 hoặc T bất kỳ, N bất kỳ M1
Bảng 1.1. Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu
Số BN

GĐ I

GĐ II

GĐ III

GĐ IV

Wanebo 1993 [49]

18365

17%

17%

36%


7,7%

26,3%

65,9%

Lê Minh Quang 2002 [19]

171

28,6%

17%

38,6%

15,8%

Nguyễn Xuân Kiên 2005 [15]

144

21,5%

20,1%

27,8%

30,6%


20


phẫu thuật triệu chứng phục hồi lưu thông hệ tiêu hóa như nối vị tràng hoặc
mở thông dạ dày, hỗng tràng tạo đường đưa thức ăn vào hệ tiêu hóa [4].
1.1.3.2. Điều trị hóa chất
Tiên lượng UTDD phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh. Chẩn đoán ở
giai đoạn sớm, khả năng điều trị triệt căn bằng phẫu thuật đạt 70% đến 80%.
Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ, chưa di căn hạch có tới 50% số bệnh
nhân có nguy cơ tử vong trong vòng 5 năm, khi có di căn hạch tiên lượng
càng xấu. Trong khi đó đa số bệnh nhân đến điều trị ở giai đoạn tiến triển.
Theo thống kê của các tác giả trong nước Phạm Gia Khánh, Đỗ Đức Vân,
Phạm Duy Hiển, tỷ lệ tử vong do UTDD vẫn cao nhất so với các loại ung thư
đường tiêu hóa [10], [14], [24]. Do đó, việc tìm kiếm phương pháp phối hợp
với phẫu thuật để điều trị bệnh UTDD đã được đặt ra cho các thầy thuốc [3].
Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào
nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư. Một số
nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của điều trị hoá chất có thể làm giảm bớt sự tiến
triển của u, thậm chí làm tiêu u để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có
tính chất triệt để. Hoá chất thường được chỉ định điều trị phối hợp khi điều trị
phẫu thuật có tính chất không triệt để, ung thư đã có xâm lấn hạch và các tạng
lân cận (cụ thể là ung thư đã ở giai đoạn II-III) hoặc trong những trường hợp
UTDD tiến triển không còn khả năng phẫu thuật [25], [43]. Ngày nay, với sự
tiến bộ không ngừng của y sinh học, vai trò điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ
một số lớn bệnh ung thư ngày càng được áp dụng rộng rãi và cũng đã mang
lại nhiều kết quả rất đáng khích lệ.

21



cho tỷ lệ đáp ứng cao và cải thiện thời gian sống thêm một cách rõ rệt [27],
[30], [32], [33], [42], [50]. Phỏc ELF c nghiờn cu t nhng nm u
ca thp k 90. Theo nghiờn cu ca Wilke H v cng s trờn 20 bnh nhõn
dựng phỏc ELF thỡ thy t l ỏp ng khỏch quan l 45% vi thi gian sng
trung bỡnh l 11 thỏng [50].
Trong nhng nm gn õy Vit Nam ó bt u trin khai cỏc n v
nghiờn cu tỏc dng ca húa cht i vi UTDD. Trong bỏo cỏo kt qu bc
u iu tr UTDD bng húa cht trong ung th biu mụ tuyn d dy nm
2001, tỏc gi Nguyn Bỏ c ó cp ti vic dựng húa cht iu tr cho
bnh nhõn UTDD giai on III-IV v kt qu cho thy thi gian sng sau
iu tr ca bnh nhõn c kộo di hn rừ rt so vi nhúm khụng c iu tr
húa cht [4], [7].
1.2.2. C ch v nguyờn tc iu tr húa cht
1.2.2.1. C ch iu tr húa cht [5]
* S phỏt trin ca t bo: gm 4 pha
- Pha S: giai on tng hp acid nucleic
- Pha M: giai on phõn chia t bo
- Pha G1 v G2: cỏc hot ng v sinh húa hc nhng t bo khụng thay i
v mt hỡnh thỏi hc
- Pha Go: t bo khụng tham gia vo quỏ trỡnh phõn chia.
* Tỏc ng ca thuc lờn t bo khi u
- Thuc tỏc dng n t bo dự t bo ang trong giai on no, k c giai
on Go c gi l thuc hot ng khụng ph thuc cỏc chu k
- Thuc ch tỏc dng trờn t bo khi t bo ang giai on no ú gi l
thuc c hiu cho tng giai on
- Thuc ch cú tỏc dng khi t bo ang trong chu k phõn chia, nhng khụng
c hiu cho tng giai on, c gi l thuc c hiu cho chu k.

23


G1

Alkyl hóa
CDDP
Dacarbazin
e

Go

5 FU
MTX
Mitomycin C
Vinblastin

Hình 1.2. Thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế bào
* Cơ chế kháng thuốc của khối u
- Giảm thu nhận vào và tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào u. Sự đẩy thuốc ra khỏi
tế bào thông qua glycoprotein P. Nhiều thuốc bị kháng theo cơ chế này.
- Tăng enzym mục tiêu: tăng số lượng enzyme dihydrofolat reductas
(methotrexat)
- Thay đổi ái lực với enzym mục tiêu: methotrexat
- Giảm hoạt hóa tiền dược: mercaptopurin và fluorouracil
- Làm mất hoạt tính thuốc: cytarabin
- Tăng sửa chữa ADN bị tổn thương: thuốc alkyl hóa
- Tăng sử dụng con đường cứu nguy cho sinh tổng hợp pyrimidin và purin:
thuốc kháng chuyển hóa.
- Tăng thành lập glutathione do đó làm tăng phức hợp glutathion-thuốc: thuốc
alkyl hóa, hợp chất platin và một số kháng sinh khác [5].

24

25