BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG
GIAI §O¹N MUéN T¹I BÖNH VIÖN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO

§¸NH GI¸ kÕt QU¶ CñA PH¸C §å BEVACIZUMAB
KÕT HîP XELOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG
GIAI §O¹N MUéN T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung thư

ECOG

: Tiêu chuẩn đánh giá toàn trạng (Eastern Cooperative Oncology
Group)

EJC

: Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer)

FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecanvà oxaliplatin
FOLFOX4

: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin

IARC

: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

MRI

: Cộng hưởng từ

PS

:Thể trạng chung (Performance Status)

RECIST

: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG



8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa. Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012), trên thế giới bệnh phổ biến hàng thứ tư ở cả hai giới với
khoảng 1,36 triệu ca mắc mới mỗi năm. Tại Việt Nam ung thư đại trực tràng
mắc đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư đại trực
tràng là 8768 ca/ năm và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của
cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1].
Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng giảm cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong [2]
nhưng 32,4% bệnh nhân mới phát hiện đã có di căn tại thời điểm chẩn đoán
[3]. Những bệnh nhân ở giai đoạn này phẫu thuật không còn phải là lựa chọn
hàng đầu mà hóa trị đóng vai trò quan trọng trong giảm giai đoạn bệnh, nâng
cao chất lượng sống cho bệnh nhân.
Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng trên đã chứng minh vai trò
quan trọng của hóa trị làm tăng thời gian sống thêm và đem lại nhiều hi vọng
cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở giai đoạn muộn [4], [5], [6].
Hiện nay, với sự phát triển của y học hiện đại đã tìm ra các thuốc điều
trị mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh ung thư như các thuốc điều trị đích
(các thuốc ức chế tăng sinh mạch...), liệu pháp miễn dịch...Bevacizumab là
một trong những thuốc kháng tăng trưởng nội mô mạch máu đã được chứng
minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu E3200, N0 16966, OBELIX...và được

1.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại trực tràng

Hình 1.1. Phân đoạn đại trực tràng từ trên xuống dưới bao gồm 4 phần:
[9]
•

Manh tràng và ruột thừa

•

Đại tràng gồm: đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại
tràng sigma

•

Trực tràng

•

Ống hậu môn và tận cùng là hậu môn.

1.1.1.1. Hình thể ngoài
Ngoại trừ trực tràng, ruột thừa và ống hậu môn có hình dạng đặc biệt còn
phần còn lại của ruột già có đặc điểm về hình thể ngoài tương đối thống nhất:


11

•


-

Đại tràng lên: nằm bên phải của ổ bụng, dính vào thành bụng sau bằng

mạc dính đại tràng lên. Từ dưới đi lên trên đến dưới gan thì gập góc tạo nên
góc gan hay góc đại tràng phải, nối tiếp với đại tràng ngang.
-

Đại tràng ngang: chạy từ phải sang trái, hơi lên trên đến dưới lách tạo

nên góc lách hay góc đại tràng trái. Đại tràng ngang được treo vào thành bụng
sau bằng một mạc treo gọi mạc treo đại tràng ngang. Mạc treo đại tràng ngang
chia ổ phúc mạc thành hai tầng, tầng trên mạc treo đại tràng ngang chứa gan
lách dạ dày và tầng dưới mạc treo đại tràng ngang chứa hỗng, hồi tràng... Ở
phía trước đại tràng ngang có mạc nối lớn đi từ bờ cong vị lớn chạy xuống
dưới che phủ hỗng - hồi tràng sau đó lộn lên trên bám vào đại tràng ngang.
-

Đại tràng xuống: nằm ở bên trái ổ bụng. Cũng giống bên phải, kết tràng

xuống dính chặt vào thành bụng sau bằng mạc dính kết tràng xuống. Ở hố
chậu trái thì kết tràng xuống được nối tiếp bằng kết tràng sigma.


12

-

Đại tràng sigma: Có dạng hình chữ sigma, chiều dài rất thay đổi, treo



đám rối, trong đó các đám rối tĩnh mạch thường bị giãn gây bệnh trĩ.
1.1.1.2. Hình thể trong.


Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, từ ngoài vào trong, thành đại tràng có
4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ (có hai loại sợi dọc và vòng), lớp dưới niêm mạc
chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràng không có
van và mào tràng) [10].


13

Hình 1.2. Hình thể trong đại tràng
1.1.2. Mạch máu đại tràng
Dựa vào phôi thai và mạch máu người ta chia đại tràng làm hai phần
phải và trái mà ranh giới là chỗ nối 1/3 phải và 1/3 giữa đại tràng ngang.
1.2.4.1. Mạch máu đại tràng phải
Động mạch nuôi dưỡng đại tràng phải gồm những nhánh bên của động
mạch mạc treo tràng trên là động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng
phải và động mạch hồi đại tràng.
1.2.4.2. Mạch máu kết tràng trái
Động mạch nuôi dưỡng kết tràng trái phát sinh từ động mạch mạc treo
tràng dưới. Ðộng mạch mạc treo tràng dưới là nhánh của động mạch chủ
bụng, chạy trong hai lá của mạc dính kết tràng trái và mạc treo kết tràng
sigma, tận cùng bằng động mạch trực tràng trên. Trên đường đi, động mạch
mạc treo tràng dưới cho các nhánh bên là động mạch kết tràng trái nối với
động mạch kết tràng giữa (hay động mạch kết tràng phải) và các động mạch
kết tràng sigma.
Ngoài ra, trực tràng và ống hậu môn còn nhận máu từ động mạch trực

polyp. Những polyp nhỏ (1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản không điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các pôlíp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
còn sót hoặc mới hình thành.
1.2.2.2. Chế độ ăn


16

Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành pôlíp.
1.2.2.3. Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêm
loét đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát
và tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng và thời gian mắc bệnh. Nguy cơ tích lũy là
2% sau 10 năm, 8% sau 20 năm và 18% sau 30 năm.
Bệnh Crohn: Bệnh Crohn cũng là yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTĐTT, khả
năng mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần.
Yếu tố cơ địa
Tiền căn gia đình: Khoảng 15% các trường hợp UTĐTT có người thân
thuộc mối quan hệ thứ nhất bị bệnh UTĐTT, những người này có nguy cơ
mắc bệnh tăng gấp 2 lần so với người bình thường.
Những thay đổi về gen: Những rối loạn về gen do di truyền hoặc mắc
phải có thể khởi phát quá trình chuyển dạng ác tính của niêm mạc đại tràng.
Phần lớn liên quan đến đột biến điểm trên họ gen K-ras.
1.2.2.4. Hai hội chứng di truyền thường gặp

o

Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất

UTĐTT lên 1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng
ở những công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và dệt [12].
1.2.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình
sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình
sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế
bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó các
gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,
mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư còn có
chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình, khi


18

các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [13].
- Gen sinh ung thư (oncogenes):
Gen RAS: Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một
loại gen sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại

+ Gene SMAD4 và SMAD2.
Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy
Sơ đồ 1.1:Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [14]


21

1.3. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh
1.3.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo
Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy
43,0% ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng
xuống, 9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [15]. Tổn thương đại
thể của ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể thâm
nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.


Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể chia
thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ rụng
vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thể
khác [15], [16].



Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại
tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn. Bờ ổ loét
phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng.
U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các
lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có tỷ lệ di
căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.




Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới
90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:
 Ung

thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):

+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)
+ UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)


Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)
+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)



U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoidadenocarcinoma).



Các khối u không phải biểu mô:
+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).
+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma).
+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma).


Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu
tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽ
phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanh
mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh.


24

* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan
trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật.
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng
bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn.
* Di căn xa theo đường máu.
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quan
khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại trực
tràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương
1.4. Chẩn đoán ung thư đại tràng
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân.


Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay

gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung


-

Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng.

-

Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn.

-

Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng
[29].
Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu

-

hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi,.
-

Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.

-

Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn .

-

Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [19].