BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

HÀ NỘI – 2019


VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HÓA HỌC
------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN

Chuyên ngành

: Hóa học hữu cơ

Mã số

: 9.44.27.01


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy GS.TS.
Nguyễn Văn Tuyến, người thầy vô cùng tận tậm và nhiệt huyết đã định hướng và
dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại Viện Hóa Học. Tôi xin
chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại Học Sư Phạm- Đại học Thái Nguyên,
Ban tổ chức cán bộ, Lãnh đạo Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa Ứng dụng đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi nhất để tôi có thể hoàn thành chương trình học tập của mình và
công việc được giao. Tôi xin cảm ơn các anh, chị, các bạn và các chị em là cán bộ
và NCS của phòng Hóa Dược – Viện Hóa Học, những người đã cùng tôi chia sẻ
những niềm vui, nỗi buồn, những lo lắng trong công việc và học tập. Tôi xin cảm
ơn các thầy, cô, các anh chị em đồng nghiệp, những người luôn cổ vũ và giúp đỡ tôi
trong công việc cũng như động viên tôi về tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn
vất vả trong suốt thời gian học tập. Đặc biệt, lời cảm ơn sâu sắc nhất xin gửi đến gia
đình, bố mẹ, anh-chị- em, chồng, con. Mọi người không chỉ là nguồn động lực mà
còn là chỗ dựa vật chất và tinh thần, là nguồn tiếp sức mạnh lớn nhất giúp NCS
vượt qua mọi khó khăn để có thể hoàn thiện được luận án này.
Xin chân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng năm 2019
Tác giả

Đinh Thúy Vân

ii


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU.................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 3
1.1.TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE ................................................... 3

2.3.3 Quy trình tổng hợp các hợp chất 115a, b...................................................................... 45
2.3.4. Quy trình tổng hợp các hợp chất 117a-d ..................................................................... 46

iii


2.3.5. Quy trình tổng hợp các hợp chất 119a-d ..................................................................... 47
2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA DẪN XUẤT CROWN
ETHERQUINAZOLINE-4-AMINE (119A-D) VỚI CÁC AZIDE QUA CẦU NỐI
TRIAZOLE............................................................................................................................... 49
2.4.1. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)quinazoline-4-amine (119a) với
các azide qua cầu nối triazole. ................................................................................................. 50
2.4.2. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline8-amine (119b) .................................................................................................................... 51

2.4.3. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3g]quinazoline-4-amine (119c) ................................................................................................. 54
2.4.4. Tổng hợp các hợp chất lai của N-(3-ethynylphenyl)-8,9-dihydro-7H-[1,4] dioxepino
[2,3-g] quinazoline-4-amine (119d) ....................................................................................... 56
2.5. HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINE .. 57
2.6. NGHIÊN CỨU DOCKING CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC...............58
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 59
3.1. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................................ 59
3.2. TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCLORIDE ............................................................ 61

3.2.1. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)-benzoic acid (107) ...............................64
3.2.2. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile (108) .................................66
3.2.3. Tổng hợp 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ........................67
3.2.4. Tổng hợp 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzonitrile 102 ....................70
3.2.5. Nghiên cứu tổng hợp erlotinib 105 .................................................................73
3.2.6. Tổng hợp muối erlotinib hydrocloride 93 .......................................................80
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA ERLOTINB- TRIAZOLE ...................... 83

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp 4-anilino-6-bromoquinazoline và các dẫn xuất 6-fluorophenyl của
chúng......................................................................................................................................... 10
Sơ đồ 1.6: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazoline ...................................................... 11
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp một số quinazoline-isatine liên hợp..................................................... 11
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số các semicacbazide và semicabazone chứa khung quinazoline
từ acid anthranilic. .................................................................................................................... 12
Sơ đồ 1.9: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1-adamatanamine. .. 14
Sơ đồ 1.10: Quy trình tổng hợp các hợp chất quinazoline chứa nhóm 1adamatanecarbonyl. ............................................................................................................. 14
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các hợp chất ức chế kép EGFR/HDAC và HER2/HDAC .............. 16
Sơ đồ 1.12: Quy trình tổng hợp các hợp chất lai ức chế kép VEGFR-2/HDAC............ 17
Sơ đồ 1.13: Quy trình tổng hợp các chất ức chế kép HDAC/RTK ...................................... 17
Sơ đồ 1.14 : Tổng hợp N’- (quinazoline-4-yl) isonicotinohydrazide sử dụng 4chloroquinazoline, isonicotinohydrazide................................................................................ 18
Sơ đồ 1.15: Tổng hợp erlotinib từ methyl-3,4-dihydroxybenzoat........................................ 22
Sơ đồ 1.16: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 98.............................................. 23
Sơ đồ 1.17: Tổng hợp erlotinib hydrochloride từ hợp chất 102............................................ 23
Sơ đồ 1.18 Cơ chế hình thành hợp chất erlotinib 105 từ hợp chất 104 và 3-ethynyl aniline..
................................................................................................................................................... 24
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp erlotinib từ hợp chất 3,4-dihydroxybenzoic acid ............................. 25
Sơ đồ 1.20: Cơ chế hình thành erlotinib từ hợp chất 104...................................................... 26
Sơ đồ 1.22: Tổng hợp erlotinib hydrochloride theo Leila Barghi ........................................ 28
Sơ đồ 1.23: Phản ứng “click” nhiệt......................................................................................... 29
Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác Cu(I) ................................................................. 29
Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác phức [Cp*(RuCl(PPh3)2]................................. 30
Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp erlotinib hydrocloride 93 ...................................................... 60

vi


Sơ đồ 3.2: Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất quinazoline 119a-d với các azide qua
cầu nối triazole. ........................................................................................................................ 61

Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất trung gian 104 ........................................................... 74
Hình 3.7: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất formamidine 104 .............................................. 75
Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ........................................... 76
Hình 3.9: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ................................... 76
Hình 3.10: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất phenylbenzamidine 109 ................................. 77
Hình 3.11: Phổ 1H NMR của hợp chất erlotinib 105 ............................................................ 78
Hình 3.12: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib 105 ................................................... 78
Hình 3.13: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib 105 .................................................... 79
Hình 3.14. Phổ MS của hợp chất erlotinib 105...................................................................... 79
Hình 3.15: Phổ 1H-NMR của hợp chất erlotinib hydrochloride 93...................................... 81
Hình 3.16: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất erlotinib hydrochloride 93.............................. 82
Hình 3.17: Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 93 ..................................................................... 82
Hình 3.18: Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 93 .................................................................... 83
Hình 3.19: Cấu trúc hóa học và một số đặc trưng vật lý của các hợp chất .......................... 84
Hình 3.20: Phổ 1H-NMR của 105b ........................................................................................ 85
Hình 3.21: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 105b................................................................. 86
Hình 3.22: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 105b................................................................. 86
Hình 3.23: Phổ 13C-NMR của hợp chất 105b........................................................................ 87
Hình 3.24: Phổ IR của hợp chất 105b .................................................................................... 88
Hình 3.25: Phổ HR-MS của hợp chất 105b ........................................................................... 88
Hình 3.26: Cấu trúc của 4 hợp chất 4-aminoquinazoline chứa nhóm crown etherở vị trí C6, C-7 119a-d. .......................................................................................................................... 91
Hình 3.27: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119a ......................................................................... 92

viii


Hình 3.28: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119a ................................................................. 92
Hình 3.29: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119b......................................................................... 93
Hình 3.30: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119b................................................................. 94
Hình 3.31: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119c ................................................................. 94

x


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DCC

N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide

THF

Tetrahydrofuran

AND

acid deoxyribonucleic

Boc2O

Di-tert-butyl pyrocarbonate

DCM

Diclometan

HDAC

Histon deaxetylase

AZT


HSQC

Heteronuclear single-quantum correlation spectroscopy

EC50

Half maximal effective concentration

IC50

The half maximal inhibitory concentration

Hep-G2

Tế bào ung thư gan

Hela

Tế bào ung thư cổ tử cung

HT-29

Tế bào ung thư ruột kết

PC3

Tế bào ung thư tiền liệt tuyến

B16


MGC803

Tế bào ung thư dạ dày

xi


Bcap-37

Ung thư biểu mô cổ tử cung

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)

VEGFR

Vascular Epidermal Growth Factor Receptor

xii


MỞ ĐẦU
Theo số liệu thống kê của Globocan, trên biểu đồ các bệnh ung thư toàn cầu
năm 2008, ung thư phổi chiếm 13% tổng số ca bệnh mới và 18,2% số ca tử vong.
Ung thư phổi là một trong những bệnh nguy hiểm hiện nay trên thế giới, trong đó
ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) rất phổ biến và được xem là một
căn bệnh nguy hiểm (Ung thư phổi không tế bào nhỏ bắt đầu hình thành từ các tế
bào khỏe mạnh trong phổi. Vì một lý do nào đó, phần lớn là do hút thuốc lá hoặc

là phương pháp đột phá trong điều trị UTPKPTBN tạo ra cơ hội kéo dài thời gian
sống với chất lượng sống cao hơn. Ở Việt Nam, thuốc Tarceva có thành phần là
erlotinib hydrochloride chưa được sử dụng rộng rãi, trước hết vì chi phí điều trị
bằng Tarceva rất đắt tiền, 2.000 USD/chu kỳ điều trị (một chu kỳ =1 tháng), giá bán
trên thị trường Việt Nam khoảng 42 triệu đồng/ lọ/30 viên loại 150mg. Trong nhiều
nghiên cứu trước đó, hợp chất 1,2,3-triazole cho hoạt tính chống ung thư, kháng
khuẩn và kháng nấm mạnh. Triazole là hợp chất dị vòng thơm năm cạnh với 3
nguyên tử nitơ có moment lưỡng cực cao, dễ dàng tham gia quá trình hình thành
liên kết hydro và các tương tác lưỡng cực với ADN, protein hoặc các tế bào. Hợp
chất dị vòng này không bị thủy phân trong môi trường axit và bazơ cũng như không
bị phá huỷ trong quá trình khử và oxy hóa. Với những tính năng ưu việt về mặt hoá
học cũng như hoạt tính sinh học, 1,2,3-triazole vừa là tác nhân vừa là cầu nối lý
tưởng để lai hoá với các lớp chất có dược tính khác ví dụ như 4-aminoquinazoline.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
của các hợp chất quinazolin” là hướng nghiên cứu rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Mục tiêu luận án:
1. Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc erlotinib hydrocloride.
2. Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc dẫn xuất quinazoline.
3. Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất lai giữa các
dẫn xuất quinazoline với các azide qua cầu nối triazole.
4. Nghiên cứu thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất lai tổng hợp được
trên ba dòng tế bào ung thư ở người bao gồm KB (ung thư biểu mô, Hep-G2 (ung thư
gan) và Lu (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ).

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE
Quinazoline là một hợp chất hữu cơ với công thức C8H6N2. Nó là một dị


vậy, nghiên cứu thiết kế và tổng hợp các hợp chất mới với mục tiêu ức chế EGFR
hoặc ức chế đa chức năng là cần thiết. Hiện nay, các dẫn xuất của 4anilinoquinazoline chủ yếu được tổng hợp bằng cách đưa các nhóm thế khác nhau
vào vị trí C-6, C-7 của khung quinazoline và vòng aniline nhằm tổng hợp các hoạt
chất mới để tìm kiếm các dẫn chất có hoạt tính cao hơn. Chỉ có một số nhỏ công
trình đã nghiên cứu tổng hợp các hợp chất lai giữa quinazoline với các chất chống
ung thư theo cơ chế tác dụng khác và nhận được kết quả đáng khích lệ.
O

F

Cl
F

N
HN
O

Cl
N

O

O
O

N

N



Gefitinib

O

O
HN
O S

HN
O

O

N

O

O

O

O

HN

HN

N
N


F
O

Cl

O

N

Cl

HN
HN

N
N

O

Afatinib

Cl

Cl
N

N

Dacomitinib

trị các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [18, 19]. Những công bố gần
đây đã nhấn mạnh rằng icotinib cho tác dụng tương tự như gefitinib, đồng thời có khả
năng dung nạp tốt hơn ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã
được điều trị trước đó với các tác nhân hóa trị liệu khác [19].
O
HO

O

Lg

OCH3
a

HO

O

2

O

OCH3

B

b

O


R
OH
O
d

Cl
O

N

B
O

N

e

O

5

R
N

B

HN
O

H2N


7a (Icotinib)

5


Nhóm morpholine trong gefitinib không tham gia vào bất kỳ sự tương tác với
EGFR và được lựa chọn ngẫu nhiên do mật độ electron của nó thấp. Thay thế nhóm
morphonline bằng các nhóm thế giàu điện tử ở vị trí C-6 của khung 4anilinoquinazoline nhằm tăng cường hoạt tính của gefitinib, điển hình với nhóm
acrylamit ở vị trí C-6 thu được các chất ức chế EGFR không thuận nghịch 8 [20]
hay các chất ức chế EGFR-T790M 9 [21].
R1

R

1

N
H

HN

H
N

()

n

X

S

N

R1 = H, OMe, CH2NMe2, O(CH2)3morph,...
R2 = Br, Cl, Me
R3 = H, F, Me
X = H, F, Me

O

H O
N S
O

Các dẫn xuất của gefitinib chứa các nhóm thế dị vòng 4 cạnh ở mạch nhánh
C-6 khung quinazoline được tổng hợp theo sơ đồ 1.2 [22]. Các hợp chất 12a-g, 13ag đều cho hoạt tính ức chế EGFR tương đối tốt. Trong đó, hợp chất 13g với nhóm
thế 2-oxa-6-azaspiro[3,4]octan (IC50 = 0.016 μM) cho hoạt tính ức chế EGFR cao
hơn gefitinib (IC50 = 0.023 μM) và khả năng kháng u tương đương với gefitnib nhờ
độ tan trong nước tốt hơn so với các dẫn xuất khác.

Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất của gefitinib với các nhóm thế dị vòng 4 cạnh [22]
Trong công trình công bố mới nhất của Zuo S.J. [23], nhóm arylure kết hợp
với amine bậc ba thay thế cho nhóm morpholine trong phân tử gefinitib tạo thành
các dẫn xuất mới 14 có khả năng ức chế EFGR-TK, đồng thời thể hiện hoạt tính
chống ung thư lý thú. Hợp chất 14a (R1 = MeN(CH2CH2)2N; R2 = CH2; R3 = 3-Cl4-(3-FBnO)), 14b (R1 = (CH2)2N; R2 = CH2; R3 = 3-CF3), 14c (R1 = (CH2)4N; R2 =

6



N

;

N

;

N

N

;
O

N

;
N

C-R2 = -; CH2; C=O
R3 = 3-Cl-4-F; 3-Cl-4-(3-FBnO); 3-Cl-4-OCH3;
3-CF3; 3,4-diF; 3-ethynyl; 3-CON(CH2)4;

Mới đây, với ý tưởng đóng vòng nội phân tử tại vị trí C-6 và C-7 của hợp
chất gefitinib, nhóm nghiên cứu Hu Liming đã thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất của
gefitinib từ hợp chất chìa khóa trung gian methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-carboxylat 19 [24]. Từ nguyên liệu ban đầu 3-nitro-4hydroxy benzoic acid thu được các hợp chất quinazoline chứa khung morpholin-3on 25, 26 (tổng hợp đi qua 10 bước, sơ đồ 1.3) cho hoạt tính ức chế EGFR ngoài
mong đợi. Hầu hết các dẫn xuất tổng hợp được đều cho giá trị IC50 đối với EGFRwt
nhỏ hơn 1 µM, trong đó, hợp chất 26a (X = O, R1 = Cl, R2 = Cl) cho giá trị thấp
nhất IC50 = 53.1 nM. Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các dẫn xuất 26 chứa nhóm

O
O2N

O

NO2

O

HO

20
X = CH (f)

16
(b)

X
O

O2N
O

O

O

(c)

O

O

O

N

O

O
17

18

O

O

19

NO2
21
(h)

X

X
R2

N



O

25 X = CH
26 X = O

X
N

N

N
O

N

N

O

O

23

24

O
O

NH


N

N

O

N
27

PD153035

Hình 1.3: Thiết kế tổng hợp các hợp chất dị vòng [1,4]dioxino[2,3-f]quinazoline [25]

8


Tương tự, phản ứng đóng vòng nội phân tử cũng được áp dụng đối với dẫn
xuất của erlotinib (sơ đồ 1.4). Các hợp chất oxazin-quinazoline 31 và oxazepinequinazoline 32 với nhóm thế R là các dị vòng chứa nitơ cho hoạt tính gây độc tế bào
trên các dòng tế bào ung thư N87, A431, H1975, BT474 và Calu-3 (IC50 = 0.0462.06 µM) mạnh hơn erlotinib (IC50 = 0.75-10 µM) và gefitinib (IC50 = 0.36-1.00
µM) [26].
HN
H2N

(a)
N

Cl ( )
n O


(c)

N
( )n

N

O

HN
N

O

N

N
31 n =1
32 n = 2

30

Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các hợp chất oxazin-quinazoline và oxazepinquinazoline [26]
o

(a) K2CO3, KI, DMF, 110 C, 24 h; (b) clorua bromocrotonic acid, Et3N, DCM, 35oC, 24 h; (c)
amine, DMF, 30oC, 1 h

Những nghiên cứu trước đây cho thấy sự hiện diện của nguyên tử halogen
trên vòng aniline đã cải thiện đáng kể hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 4anilinoquinazoline. Đặc biệt là sự hiện diện của F trong phân tử làm tăng sự ổn định

R

N

NHAr

(iii)

N

R
N

33a (R=H)

34a (R=H)

33b (R=4  ClC 6H 4 -) 34b (R=4  ClC 6H 4 -)

35a - f (R=H)
35g - l (R=4  ClC 6H 4 -)

a: R = H ; Ar=2-FC6H4-;

g: R = 4-ClC6H4-; Ar = 2-FC6H4-;

9

R


PdCl2 (PPh3)2, Cs2CO3, THF-iPrOH, 70 C, 3 h

Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả đã chỉ ra hầu hết các hợp chất tổng
hợp được đều thể hiện hoạt động ức chế chống lại MCF-7 và HeLa. Dựa trên các
kết quả độc tế bào in vitro này cho thấy sự hiện diện của 4-fluorophenyl- hoặc 2,4difluorophenylaniline là tốt hơn cho độc tế bào đối với cả hai dòng tế bào. Sự kết
hợp của 2-(4-chlorophenyl) và 6-(4-fluorophenyl) nhóm thế làm tăng hoạt động
chống lại tế bào HeLa nhiều hơn dòng tế bào MCF-5. Hợp chất 35l không chỉ thể
hiện các hoạt động chống tăng sinh mạnh mẽ chống lại hai dòng tế bào ung thư, mà
còn cho thấy hoạt động ức chế đáng kể (LC50 = 37,66 nM) đối với EGFR so với
thuốc Gefitinib (LC50 = 31,44 nM). Nghiên cứu về phân tử (trong silico) các nhà
khoa học cho rằng các hợp chất tổng hợp được gắn kết độc đáo với khu vực EGFR,
với mối quan hệ ràng buộc tương đương với Gefitinib. Các kết quả cho thấy sự có
mặt của chất thay thế 2-(4-halogenophenyl) làm tăng độc tính tế bào in vitro và hoạt
tính ức chế chống lại EGFR-TK. Do đó việc chuyển hóa ở vị trí C-2 đang là một
hướng nghiên cứu được các nhà nghiên cứu quan tâm.
1.1.2. Chuyển hóa ở vị trí C-2 và N-3 của khung quinazoline
Trong nghiên cứu mới gần đây của nhóm tác giả Hatem A. Abuelizz và cộng
sự [28] đã tổng hợp được một dãy dẫn xuất quinazoline mới 40a (R= methyl; R1=
benzyl; R2= 3-(Phthalimido-2-yl)propyl), 40b (R= methoxy; R1= benzyl; R2= 3(Phthalimido-2-yl)propyl), 40c (R= methyl; R1= benzyl; R2= Morphilinoethyl) có
độc tính được đánh giá in-vitro với hai dòng tế bào ung thư HeLa và MDA-MB231
là tương đối tốt, với IC50 giá trị từ 1,85 đến 2,81 µM cho thấy chúng có hoạt tính tốt
hơn so với gefitinib (IC50 = 4,3 và 28,3 µM so với các tế bào HeLa và MDAMB231 tương ứng).

10


O

O
R

1

R

NH2NH2

NH
NH2

1

R

Akylhalides

N

R

R
41

N

EtOH (DMF)
Et3N

N

N

S

R

2

40

39

Sơ đồ 1.6: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinazoline [28]
Cùng chung ý tưởng trên, nhóm tác giả Adel S. El-Azab [29] và cộng sự đã
phát triển thêm một bước kết hợp các hợp chất quinazoline 41 với các nhánh isatine
đã tạo ra một loạt dẫn chất mới cho hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào
ung thư vú MDA-MB-231 và dòng tế bào ung thư ruột kết LOVO.
O
X

N
N

43

O

O
R

Y
NH


H
N

N

O

a- X=CH3, R=Bn, Y= H
b- X=CH3, R=Bn, Y= Cl
c- X=CH3, R=Bn, Y= F
d- X=CH3, R=Bn, Y= NO2
e- X= H, R=Ph, Y=H
f- X= H, R=Ph, Y=Cl
g- X= H, R=Ph, Y=F
h- X= H, R=Ph, Y=NO2
i- X=CH3, R=Ph, Y=H
k- X=CH3, R=Ph, Y=Cl
l- X=CH3, R=Ph, Y=F
m- X=CH3, R=Ph, Y=NO2
n- X=H, R=PhEt, Y=H
o- X=H, R=PhEt, Y=Cl
p- X=H, R=PhEt, Y=F

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp một số quinazoline-isatine liên hợp [29]
Kết quả đánh giá hoạt tính cho thấy các hợp chất 45a-d, 45f, 45h-p có hoạt
tính mạnh chống lại các dòng tế bào MDA-MB-231 và LOVO (IC50: 10.38–38.67
µM và 9.91–15.77 µM, tương ứng); các giá trị IC50 so sánh với 5-fluorouracil và
erlotinib trong các dòng tế bào này là 70,28 µM, 22.24 µM và 15.23 µM, 25.31 µM.
Xét nghiệm EGFR-TK và cảm ứng apoptosis cho thấy hợp chất 45l có hoạt tính ức