BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÂM SÀNG PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP DIAZEPAM VÀ
PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG CAI RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÂM SÀNG PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP DIAZEPAM VÀ
PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG CAI RƯỢU
Chuyên ngành


Dexmedetimidine
Delirium tremens
Phenobarbital

Hội chứng cai rượu cấp
Bệnh nhân
Thuốc Benzodiazepin
Thang điểm CIWA
Thuốc Dexmedetimidine
Sảng run
Huyết áp
Mạch
Thuốc Phenobarbital
Thần kinh
Thần kinh trung ương


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC SƠ ĐỒ


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Benzodiazepin (BZD) vẫn là thuốc điều trị chính hội chứng cai rượu cấp [5],
[9],[11],[12],[13],[14],[15]. Tuy nhiên, một số bệnh nhân nặng có thể phải dùng liều


9

benzodiazepine rất cao, có trường hợp dùng đến 2000mg/ngày hay có tình trạng
kháng diazepam (định nghĩa liều diazepam trên 40 mg/giờ hoặc đã dùng 100 –
200mg diazepin/24h) [11]. Trong những trường hợp này, một số thuốc như
phenobarbital (PB), Propofol, Haloperidol có thể được sử dụng phối hợp với điều trị
benzodiazepin [8]. Phenobarbital là thuốc chủ vận thụ thể GABA tương tự như
benzodiazepin nhưng có vị trí gắn khác benzodiazepin và được một số tác giả cho
rằng có tác dụng hiệp đồng với benzodiazepin, trước đây đã được sử dụng để điều
trị hội chứng cai rượu cấp, nhưng vẫn còn những e ngại vì nguy cơ gây suy hô hấp
[8],[16]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh được tác dụng có lợi
của phenobarbital như là một liệu pháp độc lập hoặc là thuốc phối hợp thêm vào
liệu pháp benzodiazepin ở bệnh nhân hội chứng cai rượu cấp nặng, có tác dụng giúp
làm giảm liều benzodiazepin cần thiết để đạt được mục tiêu an thần, giảm nguy cơ
phải thông khí cơ học và giảm thời gian nằm viện và thời gian nằm hồi sức tích cực
[17],[18],[19],[20].
Với tình hình sử dụng rượu bia tăng cao thì nghiện rượu và bệnh lý do cai
rượu và đặc biệt là hội chứng cai rượu nặng là một vấn đề thời sự đáng lưu tâm và
thường xuyên gặp ở các cơ sở y tế. Benzodiazepin và phenobarbital là 2 loại thuốc
có cùng tác dụng trên receptor GABA, gần đây trên thế giới ngày càng nhiều nghiên
cứu về việc sử dụng và phối hợp 2 lại thuốc trên trong việc điều trị Hội chứng cai
rượu, đặc biệt là hội chứng cai rượu nặng [7],[8],[17],[18],[19],[21],[22],[23],[24].
Tuy nhiên tại Việt Nam việc kết hợp 2 loại thuốc trên trong việc điều trị hội chứng
cai rượu nặng chưa được nghiên cứu nhiều.
Vì vậy chúng tôi tiên hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả lâm sàng phác
đồ điều trị phối hợp diazepam và phenobarbital trong điều trị hội chứng cai rượu”

100 mM và cao hơn

Kênh K+

Làm thuận lợi

50 – 100 mM

Kênh Ca++

Ức chế

50 mM và cao hơn

Kênh Ca++ (hoạt hóa Glutamat)

Ức chế

20 – 50 mM

Kênh Cl- (cổng GABA)

Làm thuận lợi

10 – 50 mM

1.1.3. Dược động học [4],[26]
Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 30 phút, rượu đạt nồng
độ tối đa trong máu. Thức ăn làm giảm hấp thu rượu. Sau khi hấp thu, rượu được
phân phối nhanh vào các tổ chức và dịch của cơ thể (qua được rau thai). Nồng độ rượu


Giai đoạn 2: Giai đoạn này chuyển acetaldehyd thành acetat nhờ enzym
ALDH (Acetaldehyd Dehydrogenase). Enzym này sử dụng NAD + như chất nhận
hydro, tạo thành dạng NADH. Vì vậy thay đổi tỷ lệ NAD +/NADH làm ảnh hưởng
nhiều tới chuyển hóa ethanol. Các enzym ADH và ALDH bị ức chế bởi 1 số thuốc
như metronidazol, disulfuram… Do đó khi sử dụng các thuốc này sẽ làm chậm
chuyển hóa ethanol, làm nặng thêm các ngộ độc rượu. Hoạt tính của 2 enzym ADH
và ALDH có tính di truyền.
Giai đoạn 3: Là giai đọan đưa acetat và chu trình Krebs chuyển hóa thành CO2
và H2O. Khả năng chuyển acetyl CoA vào chu trình Krebs phụ thuộc bởi thiamin (sơ
đồ 1.4) [27].
1.1.4. Tác hại của rượu [4],[25],[26]
Ở những người dùng rượu lâu dài, một số cơ quan như gan, thần kinh, dạ dày,
tim mạch... sẽ bị tổn thương.
Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan. Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính của
rượu hơn nam giới.
Rượu làm tăng sự bài tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở
niêm mạc dẫn tới viêm dạ dày.
Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruột non), chán ăn,
gầy yếu và thiếu máu.
Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc,
mê sảng... thường gặp ở người nghiện rượu nặng.
Uống rượu mạnh và kéo dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa. 5% người
nghiện rượu bị tăng huyết áp.
Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạch
cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính của NK (natural killer cell) do đó người
nghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao...
Khả năng bị ung thư miệng, thực quản, thanh quản và gan ở người nghiện
rượu thường cao hơn người bình thường.


của chuyển hóa năng lượng), tác dụng ức chế hệ thống não, có thể thấy ở mọi nơi
trong não.
Ở người nghiện rượu, tỷ lệ tổng hợp GABA giảm trong nhiều vùng của não,
giảm ái lực của receptor GABA đối với các chất trung gian thần kinh kèm theo sự


14

giảm nhạy cảm của màng tế bào. Kết quả là làm giảm chức năng toàn bộ hệ GABA
cơ thể đáp ứng lại bằng các tạo ra tình trạng dung nạp cân bằng tương đối của hệ
thần kinh trung ương.

• Cơ chế dẫn truyền thần kinh qua hệ NMDA
Có 2 acid amin kích thích trong hệ TKTƯ được biết chính là aspartat và
glutamat. Chúng giữ vai trò tái tạo synap, quá trình nhớ và phát triển não. Các thăm
dò sinh học và lý sinh học cho thấy ngộ độc cấp ethanol ức chế chức năng receptor
NMDA và ngộ độc mạn tính ethanol tái hoạt các receptor này.
Khi recetor NMDA gắn với glutamat sẽ gây mở kênh ion canci màng tế bào,
gây khử cực tế bào TK và gây tác dụng kích thích của glutamat. Đây là cơ chế gây
các tổn thương TK kèm theo trong ngộ độc rượu mạn: động kinh, thiếu máu cục bộ,
xơ hóa cột bên teo cơ. Cơ chế này cũng còn giải thích cả những thay đổi nhận thức
cũng như các hình thái hội chứng cai rượu. Receptor NMDA còn đóng vai trò quan
trọng hạn chế tiết dopamin của cấu trúc hệ viện.
Bằng cách ức chế hoạt động receptor NMDA, ethanol có thể gây tăng giải
phóng dopamin, noradrenalin, acetylcholin.
Ethanol còn có tác dụng lên CRF (Cortisol Releasing Factor): là một peptid ở
vùng dưới đồi kiểm soát sự bài tiết ACTH của tuyến yên. Thông qua CRF, ethanol
gây tăng tiết cortisol. Ngoài ra, hiện tượng tăng giải phóng các opiat nội sinh đã
được nhiều tác giả đề cập đến nhưng cơ chế cụ thể còn chưa được thống nhất.
1.1.6. Cơ chế gây rối loạn chuyển hóa do rượu [4],[25],[27]

16

Sơ đồ 1.5. Cơ chế gây toan ceton trong nghiện rượu [4]
Toan Ceton:
Cơ chế:

- Do thiếu năng lượng và tăng dự trữ glycogen làm thúc đẩy giảm tiết insulin và làm
-

tăng tiết glucagon.
Tăng chuyển acid béo tự do vào trong tế bào gan do vậy thúc đẩy oxy hóa acid béo
tạo acetyl CoA rồi tạo thành acetoacetat gây toan ceton.
Toan hỗn hợp: Acid lactic có thể cùng tham gia kết hợp với toan ceton do
hiện tượng mất dịch, giảm tưới máu thận. Tuy pH máu có thể bình thường do có bù
trù kiềm hóa của phổi và kiềm chuyển hóa ban đầu do nôn.
1.2. Chẩn đoán nghiện rượu
Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng nghiện do lạm dụng rượu theo ICD-10 [28].
Có ít nhất 3 trong số các biểu hiện sau đây xảy ra cùng thời điểm trong thời gian ít
nhất 1 tháng hoặc nếu chúng xảy ra trong thời gian ít hơn 1 tháng thì sẽ xảy ra liên
tục trong vòng 12 tháng:
1. Thèm khát hoặc buộc phải dùng rượu
2. Khả năng kiểm soát việc sử dụng rượu bị suy yếu ngay từ lúc bắt đầu,
chấm dứt, bằng chứng là: rượu được sử dụng với số lượng lớn hoặc kéo dài hơn thời


17

gian dự định; hoặc luôn thèm khát hoặc thất bại trong việc giảm hoặc kiểm soát việc
sử dụng rượu.
3. Trạng thái cai về mặt sinh lý khi sử dụng rượu giảm hoặc dừng, bằng

Rượu tăng cường tác dụng của GABA lên receptor GABA-A, làm giảm khả
năng kích thích não (hình 1.1b). Sử dụng rượu kéo dài cơ thể sẽ phản ứng bù trừ bằng
cách giảm số lượng receptor GABA-A, giảm đáp ứng thần kinh của receptor GABAA đối với GABA và giảm nhạy cảm của màng tế bào. Do vậy các thuốc tác dụng lên
hệ thống thụ thể GABA là phương pháp được sử dụng để điều trị hội chứng cai rượu
cấp như benzodiazepine, barbiturate, baclofen, gabapentin, pregablin, acid valproic
và một số thuốc khác. Rượu ức chế thụ thể thần kinh NMDA, và sử dụng rượu kéo
dài cũng tạo phản ứng bù trừ là tăng sinh của những thụ thể này và sản xuất thêm
glutamat để duy trì sự cân bằng nội môi của hệ thần kinh trung ương (hình 1.1c).
Ngừng đột ngột sử dụng rượu, tác dụng của GABA bị giảm và các thụ thể NMDA
của glutamat bị ức chế trước đây bởi rượu không còn ức chế nữa dẫn đến tình trạng
kích thích hệ thần kinh trung ương (Hình 1.1d). Sự kích thích hệ thần kinh trung
ương này dẫn đến triệu chứng lâm sàng của hội chứng cai rượu là sự hoạt động quá
mức của hệ thần kinh tự chủ như nhịp tim nhanh, run, vã mồ hôi và các biến chứng
thần kinh tâm thần như sảng và co giật [5],[21],[23],[32].

Hình 1.1. Các chất dẫn truyền thần kinh trong cai rượu [23]


19

Có sự tương tác giữa hệ thống NMDA và các chất dẫn truyền thần kinh khác,
bao gồm cả hệ thống dopaminergic. Rối loạn chức năng dopaminergic có liên quan
đến các triệu chứng trầm cảm trong việc cai rượu và giảm thụ thể dopamine D2 đã
được phát hiện ở người nghiện rượu. Các nghiên cứu của Carlsson và các tài liệu
khác cũng chỉ ra rằng có sự tăng tiết epinephrine và norepinephrine sau khi uống
rượu. Việc tăng lượng catecholamine là kết quả của việc giảm hoạt động ức chế của
receptor alpha2 trên tế bào thần kinh tiền synap. Theo đó, có sự gia tăng chung
trong hệ thần kinh tự động trong một khoảng thời gian vài ngày khi bệnh nhân tiến
triển nặng hơn các giai đoạn của AWS. Những nghiên cứu quan sát và nghiên cứu
thực nghiệm dẫn tới các thử nghiệm lâm sàng các thuốc chẹn beta andrenergic cũng

1.3.2. Các yếu tố khởi phát

- Nhiễm trùng
- Chấn thương, phẫu thuật
- Tai biến mạch não
- Xuất huyết tiêu hóa
- Bị ép không cho uống rượu
- Tự ý bỏ rượu


21

1.3.3. Triệu chứng lâm sàng
Trên cơ sở một người ngiện rượu (thường thời gian nghiện rượu trên 5 năm)
[34],[35] vì một yếu tố khởi phát nào đó làm bệnh nhân bỏ rượu thì trung bình sau
6-48 giờ sau sẽ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và các thay đổi trong xét nghiệm
[5],[10],[23]. Nếu không được điều trị các triệu chứng này sẽ xuất hiện nặng dần
hoặc đột ngột xuất hiện các cơn co giật liên tục. Mức độ nặng cũng như thời gian
tiến triển nặng phụ thuộc thời gian nghiện rượu, lượng rượu uống hàng ngày và các
bệnh lý phối hợp.

Hình 1.2. Các thể lâm sàng và thời gian xuất hiện [23]

 Thể nhẹ:
Các triệu chứng thường xuât hiện trong khoảng 6 giờ sau lần rượu cuối cùng
khi nồng đồ rượu trong máu giảm xuống và kéo dài 24 – 48h. Triệu chứng xuất hiện
do sự hoạt động quá mức của hệ thần kinh trung ương, các biểu hiện thường là run,
lo âu nhẹ, vã mồ hôi, buồn nôn, nôn hoặc là chán ăn, đau đầu, nhịp tim nhanh, tăng
huyết áp và mất ngủ. Các dấu hiệu này sẽ dần hết sau 30 phút nếu được uống từ 10 20g rượu. Các hiện tượng này làm BN lo lắng và thường là dấu hiệu, là lí do đến
khám [5],[36].

Không có xét nghiệm nào là đặc hiệu để chẩn đoán xác định. Có thể gặp đầy đủ
các rối loạn về sinh hóa hay huyết học như ở người nghiện rượu mạn.


23

- Rối loạn enzym GGT: có ở nhiều tế bào các cơ quan nhất là gan. Trong huyết thanh
người nghiện rượu gặp một tỷ lệ cao GGT và thường tỷ lệ với lượng rượu tiêu thụ
nhưng thay đổi nhiều giữa người này và người khác. Trong hội chứng cai rượu,
GGT sẽ tăng và không quay về giá trị bình thường. Ngoài ra, đều có hiện tượng

-

tăng của các enzym AST, ALT trong đó AST thường gấp đôi ALT [39].
Tăng thể tích trung bình hồng cầu: do tác động trực tiếp của rượu lên hồng cầu non.
Tiến triển thường chậm, đặc biệt lưu ý cần nghĩ đến nghiện rượu khi không có thiếu

-

máu mà có hồng cầu to [32].
Tăng triglycerid: do rượu làm tăng quá trình tổng hợp triglycerid và VDRL tại gan.
Tăng acid uric máu: nếu dùng rượu 80g/ngày làm tăng acid uric máu trong vài giờ ở

-

người không bị Gout. Ngừng rượu sẽ làm giảm nhanh acid uric.
Tăng enzym CK (creatinin kinase): do hiện tượng run, co giật dẫn đến tiêu cơ vân.
Hạ đường huyết: là nguyên nhân hay gặp gây hôn mê ở bệnh nhân nghiện rượu,

-

- Kích động tâm thần vận động.
- Ảo thị giác, ảo thanh, hoặc hoang tưởng.
- Cơn co giật kiểu động kinh.
C. Các triệu chứng ở tiêu chuẩn B gây suy giảm rõ rệt các chức năng xã hội,
nghề nghiệp hoặc các lĩnh vực quan trọng khác.
D. Các triệu chứng này không do một bệnh thực tổn và một bệnh rối loạn tâm
thần khác gây ra.
Theo Ngô Chí Hiếu và Nguyễn Thị Dụ (2002) chẩn đoán hội chứng cai rượu cần
dựa vào [33],[34]:
Tiền sử ngừng hoặc giảm uống rượu.
Run ở chi rồi dẫn đến toàn thân.
Tổn thương thần kinh thực vật: nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, tăng HA, nôn,
buồn nôn,…
Rối loạn tâm thần: lo lắng, mất ngủ, hoang tưởng,…
Xuất hiện cơn co giật ở người nghiện rượu khi đã loại trừ các nguyên nhân khác.
1.3.5.2. Chẩn đoán phân biệt [1],[9],[14],[16],[36]

- Chấn thương sọ não với máu tụ nội sọ hoặc dưới màng cứng lan toả
 Có tiền sử chấn thương sọ não.
 Khám có dấu hiệu TK khu trú, đôi khi rất kín đáo
 Chụp cắt lớp sọ não để cho chẩn đoán xác định
- Viêm màng não cấp
 Có biểu hiện sốt, rối loạn tâm thần
 Khám có hội chứng màng não
 Chẩn đoán xác định bằng chọc dịch não tủy có bạch cầu
- Hạ đường máu, hạ Na máu nặng
 Có các biểu hiện run giật, có hoặc không các rối loạn tâm thần


25