BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ CHÂU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG
ĐA THUỐC BẰNG PHÁC ĐỒ 9 THÁNG TẠI BỆNH
VIỆN PHỔI HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2016- 2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2019
1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ CHÂU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG
ĐA THUỐC BẰNG PHÁC ĐỒ 9 THÁNG TẠI BỆNH
VIỆN PHỔI HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2016- 2019
Chuyên ngành: Lao
Mã số : CK 62722401

MGIT
Mpm
O
PAS
PMDT
Pro
Rfb
RPt
WHO
XDR-TBE

3

Acid Fast Bacilli
Acquiresd immunodeficiency syndrome
Ameican Thoracic Society
Bacilli de Koch
Body Mass Index
Capreomycin
Chronic obstructive pulmonary disease
Cộng sự
Cycloserin
Chương trình chống lao Quốc gia
Delamanid
Directly Observed Treatment Short- course
Ethionamid
Kanamycin
Levofloxacin
Lao phổi kháng đa thuốc
Lao phổi mạn tính

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới 2018 bệnh lao vẫn đang tiếp tục
là một trong các vấn đề sức khỏe cộng đồng chính trên toàn cầu.WHO ước
tính năm 2017 trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao mới (9 – 10
triệu). Bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai trong các bệnh
nhiễm trùng với khoảng 1,3 triệu người tử vong do lao.Tình hình dịch tễ lao
kháng thuốc đang có diễn biến phức tạp và đã xuất hiện ở hầu hết các quốc
gia. Xu hướng bệnh lao giảm qua hàng năm với tốc độ lao mới mắc giảm 2%.
Tháng 3/2019 WHO ước tính tỷ lệ hiện mắc lao của Việt nam giảm 3,8%
trong đó lao mới mắc giảm 3%, tử vong giảm 4% [1].
Việt Nam vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 16/30 nước
có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đứng thứ 15/30 nước có gánh
nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất trên thế giới (báo cáo WHO 2018) [1].
Theo kết quả điều tra ở nước ta, tỷ lệ lao kháng thuốc chiếm đến 32,5%, trong
đó tỷ lệ lao kháng đa thuốc là 2,7% trong số bệnh nhân lao mới (Khoảng
4.800 bệnh nhân) và 19% trong số bệnh nhân điều trị lại (Khoảng 3.400 bệnh
nhân) [1].
Chi phí điều trị người bị lao kháng thuốc rất tốn kém (Gấp vài chục đến
hàng trăm lần so với lao mới không kháng thuốc), thời gian điều trị dài, thậm
chí có nhiều trường hợp không thành công. Có nhiều nguyên nhân gây ra tình
trạng lao kháng thuốc; Do vi khuẩn tự biến đổi để thích nghi, do người bệnh
không tuân thủ đúng phác đồ điều trị, tự ý ngừng thuốc, giảm liều... làm cho
thực trạng bệnh lao càng trở nêm trầm trọng [1],[2].
Hiện nay trên thế giới có nhiều phác đồ điều trị lao phổi kháng thuốc
đang được áp dụng hoặc thử nghiệm ở mỗi quốc gia, chưa có phác đồ nào
chuẩn cho toàn thế giới. Kết quả điều trị phụ thuộc nhiều vào thực trạng

7




9

9


10

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số khái niệm về vi khuẩn lao, lao mạn tính và lao kháng thuốc
1.1.1. Vi khuẩn lao, nguồn lây, yếu tố nguy cơ:
1.1.1.1. Vi khuẩn lao:
Vi khuẩn lao gây bệnh cho người thuộc phức hệ M. Tuberculosis mà
chủ yếu là vi khuẩn lao người (M. Tuberculosis hominis), ngoài ra còn có lao
bò (M. Bovis), lao chim (M. Avium) [2]. Vi khuẩn lao ưa khí, hình que, mảnh
dẻ kích thước 0,5 - 3µm, không sinh nha bào, kháng cồn - kháng toan
(Nhuộm Zielhl – Neelsen bắt màu đỏ Fuchsin). Vi khuẩn lao người phát triển
tốt nhất ở môi trường có PO2 = 100mmHg và PCO2 = 40mmHg, tốc độ sinh
sản chậm 20 – 24 giờ/lần, cấu trúc vỏ vi khuẩn lao đặc biệt với thành phần
Lipid chiếm tỷ lệ cao, là thành phần đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh lao [2],[7],[8],[9]. Vi khuẩn lao có khả năng thay đổi dưới ảnh
hưởng của môi trường, nếu điều kiện không thuận lợi thì phát triển rất chậm,
thậm chí không hoạt động hay “nằm ngủ”, sống rất lâu trong đại thực bào của
phế nang, có khả năng kháng thuốc rất cao [10],[11],[12],[13].
1.1.1.2. Nguồn lây nhiễm
Nguồn lây chính của bệnh lao là những bệnh nhân lao phổi có AFB (+)
trong đờm (phát hiện bằng nhuộm soi trực tiếp, có khoảng 5000 vi khuẩn/1ml
đờm). Người bị lao phổi có ho khạc ra vi khuẩn lao được coi là nguồn lây
chính, sau 1 năm nguồn lây này có thể làm cho 10 – 15 người bị nhiễm lao, và

miễn dịch, phụ nữ trong thời kỳ thai nghẽn, đặc biệt sau sinh,trẻ em chưa
được tiêm phòng BCG, trẻ còi xương, suy dinh dưỡng, giảm sức đề kháng của
cơ thể đều dễ mắc lao [26], [27].
1.1.2. Lao phổi mạn tính
Là những bệnh nhân lao phổi đã được điều trị ít nhất 2 lần (Có thể đã
hoàn thành hoặc chưa hoàn thành điều trị), nhưng các bệnh nhân này vẫn còn
vi khuẩn lao trong đờm và chưa có giải pháp điều trị [28]. Khái niệm lao phổi

11


12

mạn tính theo phân loại của WHO (1993), được đưa ra trước khi có Chương
trình quản lý lao phổi kháng thuốc PMDT (Programatic Management of Drug
Resistan Tuberculosis) trên toàn cầu. WHO (1993) khuyến cáo nên dùng
Isoniazid suốt đời cho các bệnh nhân lao mạn tính.
Trong các tài liệu hướng dẫn quản lý bệnh lao (2007) của CTCLQL vẫn
còn sử dụng khái niệm lao phổi mạn tính là bệnh lao phổi đã được điều trị
bằng công thức tái trị của CTCLQG có kiểm soát chặt chẽ, nhưng sau khi kết
thúc đợt điều trị vẫn còn AFB (+) trong đờm [28],[29]. Hiện nay, từ khi có
Chương trình quản lý lao phổi kháng thuốc, thì không còn phân loại lao phổi
mạn tính trong tài liệu hướng dẫn của WHO, vì lao phổi kháng thuốc đồng
nghĩa với lao phổi mạn tính.
1.1.3. Lao kháng thuốc
1.1.3.1. Khái niệm vi khuẩn lao kháng thuốc
Là sức đề kháng, khả năng sống sót và sinh sản của các chủng vi khuẩn
lao khi đã tiếp xúc với nồng độ thuốc, mà nồng độ thuốc đó đủ để có thể tiêu
diệt, ức chế sinh sản và chuyển tiếp đặc tính đó cho các thế hệ sau. Vi khuẩn
đó có thể kháng một hoặc nhiều loại thuốc. Về phương diện sinh học, một

+ Kháng thuốc mắc phải: Là kháng thuốc xuất hiện ở bệnh nhân lao đã
ðiều trị bằng thuốc chống lao ít nhất trên một tháng.
+ Kháng thuốc ban đầu (Tiên phát): Là những chủng vi khuẩn lao
kháng thuốc ở trên những bệnh nhân không có tiền sử điều trị lao trước đó.
+ Kháng thuốc kết hợp: Là tổng số kháng thuốc trong tất cả các bệnh
nhân lao không kể đã dùng thuốc trong 1 năm.
+ Kháng đa thuốc: Vi khuẩn lao kháng tối thiểu đồng thời với 2 loại
thuốc Isoniasid và Rifampicin.
+ Kháng đa thuốc mở rộng XDR-TB (Extensively drug-resistant
Tuberculosis): là trường hợp lao kháng đa thuốc và kháng thêm một thuốc bất kỳ
thuộc họ Quinolon cùng với ít nhất một trong các thuốc tiêm chống lao hàng thứ
II như Kanamicin, Capreomycin hoặc Amikacin [29], [32],[33],[34],[35].
*Theo hướng dẫn CTCLQG (2018):

13


14

+ Kháng đơn thuốc: chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng I khác
Rifampicin.
+ Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc lao hàng I trở lên mà
không cùng đồng thời kháng với Rifampicin và Isoniazid.
+ Lao kháng Rifampicin: kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng
thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng
nhiều thuốc, kháng đa thuốc hoặc siêu kháng thuốc.
+ Kháng đa thuốc: kháng đồng thời với ít nhất 2 thuốc chống lao là
Isoniasid và Rifampicin.
+ Tiền siêu kháng thuốc: Lao kháng đa có kháng thêm với bất cứ thuốc
nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng II

+ Sự quản lý điều trị đóng vai trò quan trọng trong việc thành bại của
chương trình chống lao,sự quản lý không hiệu quả hoặc điều trị không có
giám sát sẽ đưa đến tình trạng kháng thuốc gia tăng.
+ Phác đồ điều trị không phù hợp: Chỉ định phác đồ không đầy đủ,
không phối hơp thuốc ,điều trị với liều thấp so với quy định sẽ làm tình trạng
kháng thuốc sảy ra.
+ Lạm dụng thuốc lao điều trị cho các bệnh nhiễm khuẩn không phải lao,
cung cấp thuốc không đầy đủ, thuốc kém chất lượng cũng tạo điều kiện cho
kháng thuốc sảy ra.
+ Chẩn đoán muộn: Khi bệnh nhân được chẩn đoán muộn số lượng vi
khuẩn lao trong tổn thương nhiều hơn đồng nghĩa với khả năng vi khuẩn đột
biến kháng thuốc cao.
1.1.3.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao
Có hai giả thuyết về cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao,đó là giả thuyết
đột biến gen và giả thuyết thích ứng.Ngày nay các nhà khoa học đều nhất trí
kháng thuốc do đột biến gen là chính [2].
Theo thuyết đột biến gen, trong qua trình nhân lên của vi khuẩn lao,đã
xuất hiện đột biến kháng thuốc ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể của một số vi
khuẩn khi vi khuẩn lao phát triển trong môi trường không có thuốc kháng

15


16

sinh, những vi khuẩn kháng thuốc (vi khuẩn đột biến) bị lấn át bởi một số vi
khuẩn nhạy cảm. sự có mặt của thuốc kháng sinh trong môi trường tạo ra áp
lực chọn lọc thích hợp cho những vi khuẩn kháng thuốc để chúng nhân lên và
trở nên chủ yếu.
Các nghiên cứu cho thấy tàn số xuất hiện đột biến liên quan đến tính

- Kat G mã hóa gen catelase – peroxidase ở vi khuẩn, sự
oxy hóa Isoniazid do men này tạo nên một dẫn xuất mạnh
diệt trực khuẩn lao

Isoniazid

- Inh A mã hóa enoyl – ACP reductase ngăn chặn sự tổng
hợp A. Mycolic và ức chế tạo thành vách của vi khuẩn.
- Ahpc mã hóa dưới nhóm của men Alkyl –
hydroxyperoxid reductase
- rrS mã hóa 16 Sr ADN

Streptomycin

- rpsL mã hóa protein S12

Rifampicin

- Cả rrS và rpsL
- Vùng trung tâm gen rpoB mã hóa men ADN polymerase
- pncA mã hóa men pyrazinamidase thành A. Pyrazinoic là

Pyrazynamide
Ethambutol

chất có hoạt tính diệt vi khuẩn.
- Ức chế tổng hợp A. Mycolic

- Ức chế tổng hợp D. Arabinase thành arabino-galactan
* Nguồn: theo WHO (2010) [41]

Các công trình nghiên cứu lao kháng thuốc gần đây cho các báo cáo kết
quả sau:
- Hoàng Hà (2003 – 2006) nghiên cứu trên 108 bệnh nhân lao phổi tái
phát và 67 trường hợp thất bại cho thấy. Ở bệnh nhân lao thất bại tỷ lệ lao
phổi kháng đa thuốc 76,1% cao hơn lao mới 3,6 lần (21,3%), kháng với
Streptomycin 89,6%, kháng với Isoniazid 92,5%, kháng với Rifampicin
79,1%, kháng với Ethambutol 55,2%. Kháng với thuốc hàng hai Ethionamid
64,4%, Kanamycin 22,2%, Thioacetazon 13,3%, PAS 11,1%, Ofloxacin 4,4%,
Cycloserin 2,2% [46].
- Lê Ngọc Hưng và Cs (2006 – 2007) nghiên cứu 193 bệnh nhân lao
phổi tái phát điều trị tại bệnh viện Phổi trung ương thấy tỷ lệ kháng thuốc
chung 85,9% trong đó kháng với Streptomycin 79%, với Isoniazid 81,5%, với
Rifampicin 72,2%, với Ethabutol 62,3%, kháng với một thứ thuốc là 17,9%,

18


19

kháng với 2 thứ thuốc là 13,2%, kháng với 3 thứ thuốc là 26,6%, kháng với
trên 3 thứ thuốc là 43,2%, lao phổi kháng đa thuốc là 62,9% [45].
- Chu Thị Mão và Cs (2007) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mới
AFB (+) cho kết quả: Tỷ lệ kháng thuốc chung là 40%, kháng một thuốc
23,8%, kháng 2 thuốc 2,4%, kháng 3 thuốc 2,4%, kháng đơn độc từng loại
thuốc: Isoniazid 28%, Streptomycin 20%, Rifampicin 8%, Ethabutol 4%,
kháng đa thuốc 4% [47].
- Lê Thị Kim Hoa (2008) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mới
kháng chung là 44,3%, kháng đa thuốc là 8,5%. Nghiên cứu kháng thuốc của
bệnh nhân tái trị cho kết quả chung là 74,2%, kháng đơn độc từng loại thuốc:
Isoniazid 62,2%, Streptomycin 54,7%, Rifampicin 43,4%, Ethambutol 32,7%,

máu 58,3%; Lồng ngực biến dạng 20%, mệt mỏi, ăn kém 65,8% [45].
Nghiên cứu của Hoàng Hà (2007) trên các bệnh nhân lao phổi tái phát
và lao phổi điều trị thất bại thấy có các triệu chứng: Sốt về chiều 73,1%; Ho
khạc đờm 75%; Khó thở 25,9%; Gầy sút cân 62%; Đau ngực 73,3%; Nghe
phổi có nhiều ran ẩm, ran nổ 92,1%; Ho ra máu 58,3%; Lồng ngực biến dạng
12% [51].
Nghiên cứu của Nguyễn Phượng Hoàng (2011): Sốt về chiều 32,6%;
Ho khạc đờm kéo dài 53,9%; Ho ra máu 15,7%; Ran ẩm ran nổ 60,7%, ran
hang 16,8% [52].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Hồng (2017) cho thấy :Ho kéo dài >2
tuần,khạc đờm nhiều chiếm tỷ lệ 100%, ho ra máu 22,5%,đau ngực
65,8%,khó thở 33,3%[53].
Các tác giả đều rút ra nhận xét ở bệnh nhân lao phổi tái phát, mạn tính
có đặc tính kháng thuốc có biểu hiện triệu chứng lâm sàng nặng thường nặng
hơn lao phổi mới. Trong đó các biểu hiện triệu chứng gầy sút cân, ho ra máu,
khó thở và đau tức ngực là phổ biến
1.3.2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng lao kháng thuốc:
1.3.2.1. Hình ảnh Xquang tổn thương phổi của lao kháng thuốc
Chiang C.Y và Cs (2010) nghiên cứu về chụp CLVT trong chẩn đoán
hình ảnh tổn thương lao phổi có giá trị hơn Xquang thông thường về xác định
các tổn thương cơ bản, tổn thương phối hợp, các biến chứng của lao phổi (Xơ
phổi, dày dính màng phổi) [54].
Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2011), mức độ tổn thương Xquang

20


21

độ II, III ở nhóm lao kháng thuốc là 94%, trong đó nhóm nhạy cảm với thuốc

22

bệnh, thời gian bị bệnh, số lần điều trị trước đó. Các nghiên cứu chỉ ra rằng
trong đờm của bệnh nhân lao kháng thuốc có số lượng vi khuẩn nhiều hơn vi
khuẩn lao còn nhạy cảm với thuốc [57].
Nghiên cứu của Lê Ngọc Hưng (2007): ở bệnh nhân lao phổi kháng
thuốc AFB (+++) chiếm 65,8%, trong khi lao phổi mới chỉ có 20% [45].
Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2011), vi khuẩn lao phát hiện trong đờm của
bệnh nhân lao phổi kháng thuốc là 51,3%, lao phổi mới nhạy cảm là 32,3%
[55].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Hồng (2017): Tỷ lệ AFB (1+) chiếm tỷ lệ
cao nhất 54,1%,AFB (2+) 19,1%, AFB 3(+) 12,5%,và 1- 9AFFB/100 vi
trường là 14,1%[53].
Chính vì tỷ lệ vi khuẩn trong đờm của lao kháng thuốc cao, nên lao
kháng thuốc có nguy cơ lây nhiễm nhanh. Chẩn đoán nhanh và điều trị sớm
lao kháng thuốc ngăn chặn nguồn lây lan là mục tiêu quan trọng trong hoạch
định kế hoạch của CTCLQG. Nguyễn Thu Hà (2012) nghiên cứu được các giá
trị xét nghiệm phát hiện đột biến gen rpoB, katG, inhA của vi khuẩn lao và
Genotype MTBDRplus và Multiplex Realtime-PCR trong chẩn đoán lao
kháng thuốc đã đóng góp tích cực vào công tác phòng chống lao.
1.3.3. Kỹ thuật mới trong phát hiện nhanh lao kháng thuốc:
Năm 2010 WHO đã đưa ra kỹ thuật mới nhằm phát hiện lao phổi kháng
thuốc bằng các thiết bị chẩn đoán GeneXpert, kỹ thuật này đã phát hiện ra
95% chủng lao kháng Rifampycin, GeneXpert có thể phát hiện lao kháng
thuốc Rifampycin với độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 100% [58].
1.4. Các nghiên cứu điều trị lao kháng thuốc:
1.4.1. Nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị lao kháng thuốc
Về mặt lý thuyết, xây dựng phác đồ điều trị lao kháng thuốc phải
cứ vào kháng sinh đồ. Với một căn bệnh mang tính xã hội như bệnh lao, việc
xây dựng phác đồ cho từng bệnh nhân không phù hợp. Sự cần thiết phải xây



24

A.Fluoroquinolones

Levofloxacin

Lfx

(FQs)

Moxifloxacin

Mfx

Gatifloxacin
B. Thuốc tiêm hàng Amikacin

Gfx
Am

hai

Capreomycin

Cm

Kanamycin



D2

H liều cao
Bedaquiline

Hh
Bdq

D3

Delamanid
p-aminosalicylic acid

Dlm
PAS

Imipenem- cilastatin

Ipm

Meropenem

Mpm

Amoxicillin-clavulanate

Amx-Clv

Thioacetazone

Bangladesh sử dụng phác đồ 21 tháng 3 giai đoạn là: 3K Cs Ofx H Z E/
12Ofx H Z E/ 6 E Ofx.
Peru sử dụng phác đồ 18 tháng 2 giai đoạn: 3K Cip Eth Z E /15Cip Eth Z E.
Hàn quốc điều trị lao kháng thuốc với phác đồ 6 tháng 2 giai đoạn là
3K Z Ofx Eth Pro/ 3Z Ofx Eth hoặc 3Ofx Pro. Các phác đồ trên cho kết quả
điều trị khỏi từ 65 – 80%.
Trần Lâm Văn Bảo (1998) sử dụng phác đồ:
+ Tấn công 3 tháng Am Cs Eto và củng cố 18 tháng Eto Cs
+ Tấn công 3 tháng Z Cs Eto và củng cố 18 tháng Eto Cs
Hoàng Xuân Nhị và Cs (2008) nghiên cứu tại Bệnh viện Lao – Bệnh
Phổi Trung Ương Phúc Yên sử dụng phác đồ điều trị 12 tháng: 3K Ofx Eto
Z/9 Ofx Eto Z [51]. Điều trị trên 35 bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc, kết
quả: Khỏi 71,40%; Chết 2,90%; Thất bại 14,4%; Bỏ trị 11,40% [5].
Năm 2010 Phan Thượng Đạt TP Hồ Chí Minh điều trị lao phổi kháng
đa thuốc theo các phác đồ:
+ Phác đồ chuẩn: 6Km Eto Ofx Z PAS/ 12 Eto Ofx Z PAS

25