B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
NGUYN TH THY DNG
NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
và đánh giá hiệu quả điều trị
xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai
tại bệnh viện bạch mai
LUN VN TT NGHIP BC S NI TR
H NI - 2013
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
NGUYN TH THY DNG
NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
và đánh giá hiệu quả điều trị
xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai
tại bệnh viện bạch mai
Chuyờn ngnh: HUYT HC - TRUYN MU
Mó s: 60.72.25
LUN VN TT NGHIP BC S NI TR

PGS.TS. PHM QUANG VINH
H NI - 2013
2
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết Học -
Truyền máu, Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập và nghiên cứu.
PGS.TS Phạm Quang Vinh, người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và
chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý

CFU-GEMM

CFU-Meg
BN
CSF
DNA
EBV
GP
GTC
HC
Hgb
HBV
HCV
HIV
Ig
IVIg
IT
KHC
KT
KTC
KTKN
SCF
SLTC
SLTCTB
TC
: Bạch cầu
: Bạch cầu đoạn trung tính
: Cluster of differenciation
: Colony forming unit (đơn vị kích thích tạo cụm)
: CFU - Spleen (tế bào gốc vạn năng)

XHNT
XN
: Xuất huyết
: Xuất huyết dưới da
: Xuất huyết giảm tiểu cầu
: Xuất huyết niêm mạc
: Xuất huyết nội tạng
: Xét nghiệm

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch là tình trạng bệnh lý trong đó tiểu cầu ngoại vi bị phá hủy ở hệ liên
võng nội mô do sự có mặt của tự kháng thể kháng tiểu cầu [1]. Đây là bệnh
hay gặp trong lâm sàng huyết học, đứng hàng thứ 3 trong các bệnh máu nói
chung [4]. Biểu hiện lâm sàng chính là xuất huyết, có thể ở nhiều vị trí, song chủ
yếu là xuất huyết dưới da và niêm mạc. Bệnh xuất hiện ở cả trẻ em và người lớn,
trong đó trên 80% là nữ, trẻ tuổi. Người ta chia xuất huyết giảm tiểu cầu làm 2
thể: thể cấp tính thường gặp ở trẻ em từ 2 - 8 tuổi, thời gian bị bệnh dưới 6 tháng
và thể mạn tính chủ yếu gặp ở người lớn [12,13,18]. Theo nghiên cứu của Trần
Minh Hương trong 3 năm (1997 - 1999) tại Viện Huyết học, Bệnh viện Bạch Mai,
xuất huyết giảm tiểu cầu chiếm 18% tổng số bệnh nhân bệnh máu, còn ở Thành
phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này chiếm 92/1000 bệnh nhân, trong đó 69,1% là người
lớn và 30,9% là trẻ em [5,17,21].
Theo nghiên cứu của Frederiksen H. và một số nghiên cứu khác, khoảng
30 - 40% xuất huyết giảm tiểu cầu là không có triệu chứng lâm sàng, chẩn
đoán hoàn toàn tình cờ và ước tính ở người lớn, có khoảng 38 trường hợp mới
mắc trên một triệu dân trong một năm [5,20,26].
7
Vì xuất huyết giảm tiểu cầu gặp nhiều ở phụ nữ tuổi trưởng thành, đó
cũng là độ tuổi mà người phụ nữ thực hiện chức năng sinh đẻ, do đó trên

làm giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi và đề xuất phương pháp cắt lách trong điều
trị xuất huyết giảm tiểu cầu [2,3,6].
- Từ năm 1950, có rất nhiều bằng chứng lâm sàng về cơ chế sinh bệnh
miễn dịch của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Người ta thấy rằng đứa trẻ
sinh ra từ người mẹ bị xuất huyết giảm tiểu cầu có thể bị giảm tiểu cầu . Điều
này chứng tỏ có tính chất thể dịch của yếu tố gây ra xuất huyết giảm tiểu cầu [4].
- Năm 1951, Harington đã nghiên cứu, truyền huyết tương của bệnh
nhân xuất huyết giảm tiểu cầu cho người khác thì thấy người nhận bị giảm
tiểu cầu nặng một cách nhanh chóng, nhưng thoáng qua. Từ đó người ta cho
rằng giảm tiểu cầu là do tự kháng thể kháng với tiểu cầu [7,8].
9
- Năm 1960 nhờ phương pháp đồng vị phóng xạ, Ass, Hiordt và Najean
đã xác định được đời sống tiểu cầu và nơi phân hủy tiểu cầu [3,9].
- Phần lớn các nhà nghiên cứu cho rằng xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch có liên quan đến tổn thương thành mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông cầm
máu - là những yếu tố tham gia vào quá trình đông máu ban đầu [2].
- Năm 1983, tác giả TF. Deljraissy GT. Cherma đã chứng minh rằng, trong
bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có sự giảm chức năng của Ts và bằng
cách truyền Globulin người liều cao có thể làm tăng hoạt hóa Ts. Điều này đã
được áp dụng trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu cho tới ngày nay [3].
- Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng lách đóng một vai trò quan trọng
trong cơ chê bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Lách vừa là
nơi sản sinh một lượng lớn kháng thể kháng tiểu cầu, lại là nơi thực bào tiểu
cầu có gắn kháng thể. Điều đó giải thích tại sao cắt lách có hiệu quả trong
điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [1].
- Năm 1991, Mizutami H. nghiên cứu tế bào B ở bệnh nhân xuất huyết
giảm tiểu cầu và nhận thấy có sự tăng CD5 ở máu ngoại vi và lách [3].
- Ngoài ra, các nghiên cứu còn cho thấy vai trò của nhóm kháng nguyên
bạch cầu người (HLA), những người có kháng nguyên B8 và B12 thì có nguy
cơ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cao hơn.

năng (CFU-S) sinh ra tế bào gốc vạn năng dòng tủy (CFU - GEMM) rồi đến
tế bào tiền thân mẫu tiểu cầu (CFU - Meg) tới mẫu tiểu cầu. Mẫu tiểu cầu
trưởng thành dần qua các lứa tuổi: Nguyên mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa
bazơ, mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu, mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh
tiểu cầu để tạo ra các tiểu cầu, còn lại nhân trơ tự do bị thực bào.
Tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi có một siêu cấu trúc phức tạp, gồm hệ
thống màng, khung tế bào, vi quản, vi sợi. Ngoài ra còn dấu vết của bộ Golgi,
một ít ty lạp thể, một hệ thống ống nội bào tương gọi là hệ thống ống dày đặc, …
Trong tiểu cầu còn có nhiều glycogen và đặc biệt có chứa các yếu tố bào tương
như : yếu tố XIII và yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồn gốc từ tiểu cầu.
Bình thường quá trình trưởng thành từ nguyên mẫu tiểu cầu đến tiểu cầu
trưởng thành là khoảng 10 ngày, từ một mẫu tiểu cầu sinh ra được 3000-5000
tiểu cầu. Tủy xương người bình thường sinh ra 33 - 44.10
9
TC/L/ngày. Sử
dụng phương pháp đánh dấu đồng vị phóng xạ bằng Cr51, người ta thấy rằng
tiểu cầu sau khi được giải phóng từ mẫu tiểu cầu ra máu ngoại vi sẽ tồn tại
khoảng 8-10 ngày, sau đó thường bị phá hủy ở lách, gan và có thể cả ở phổi.
Số lượng tiểu cầu ở người bình thường khá hằng định, số lượng được
sinh ra liên quan chặt chẽ với số lượng mất đi do già hoặc các nguyên nhân
ngẫu nhiên. Việc điều hòa sinh tiểu cầu được cơ thể thực hiện chính xác qua
vai trò kích thích của các chất điều hòa:
- Các chất kích thích sinh tiểu cầu gồm các cytokin như: CSF,
MGDF/TFO, IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6, trong đóThrombopoietin (TPO)
đóng vai trò quan trọng trong toàn bộ quá trình điều hòa sản xuất tiểu cầu:
+ Kích thích tăng sinh CFU-Meg
+ Kích thích biệt hóa mẫu tiểu cầu
+ Kích thích sản xuất tiểu cầu
12
- Các chất ức chế: IL-4, yếu tố tăng chuyển dạng β1, β2, β3, INF, TGF, TG, …

hợp IXa, VIIIa và Ca
++
trong thác đông máu [10].
1.1.2.3. Kháng thể kháng tiểu cầu
Giảm tiểu cầu có nhiều nguyên nhân: Do giảm sản xuất, do tăng phá hủy
ở máu ngoại vi…Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đặc trưng bởi giảm
tiểu cầu ở máu ngoại vi trong khi chức năng tủy xương bình thường hoặc tăng
sinh nhẹ, nhất là dòng mẫu tiểu cầu mà không có bằng chứng nào của bệnh
khác. Nghiên cứu động học của tiểu cầu bằng cách dùng tiểu cầu của chính
bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn được đánh dấu phóng xạ đã chứng
minh được đời sống của tiểu cầu trong nội mạch bị rút ngắn lại. Cơ chế cơ
bản gây giảm tiểu cầu là do sự phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi.
Năm 1951, Harrington và cộng sự đã chứng minh việc truyền máu toàn
phần hoặc huyết tương của người xuất huyết giảm tiểu cầu chưa rõ căn
nguyên sang người tình nguyện bình thường dẫn đến số lượng tiểu cầu ở máu
ngoại vi của người nhận bị giảm sút. Tác giả cũng chứng minh được rằng nếu
truyền máu toàn phần hoặc huyết tương của người xuất huyết tiểu cầu chưa rõ
căn nguyên sang người tình nguyện bình thường đã cắt lách thì thấy số lượng
tiểu cầu máu ngoại vi người nhận thay đổi. Điều đó khẳng định thêm yếu tố
lưu hành trong máu (kháng thể) chống lại tiểu cầu, và lách đóng vai trò quan
trọng là nơi sinh ra kháng thể. Các phương pháp thử nghiệm kháng thể kháng
tiểu cầu và IgG tiểu cầu đầu tiên được đo hiệu quả của huyết tương bệnh nhân
có chức năng tiểu cầu bình thường nhờ sự cảm nhiễm ngưng tập tiểu cầu chế
tiết hoặc tiêu hủy tiểu cầu. Nghiên cứu này nhận thấy rằng bản chất kháng thể
đó là một globulin miễn dịch huyết tương (IgG). Tiểu cầu bình thường có hai
vùng IgG: vùng IgG trên bề mặt và trong nội bào, trong đó chỉ có khoảng 100
phân tử IgG trên bề mặt, còn trong hạt α có khoảng 20000 phân tử IgG [13].
14
Trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, tổng lượng IgG tiểu cầu
(chủ yếu trong hạt α) tăng. Tiểu cầu chứa IgG, IgA, IgM và albumin nhiều

màng tiểu cầu nhưng không giải thích được. Gần đây, bằng phương pháp tương
tự như phương pháp Coombs trực tiếp và gián tiếp đã phát hiện được kháng thể
kháng glycoprotein màng tiểu cầu trên tiểu cầu và trong huyết tương. Bằng
phương pháp này, phần lớn người bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có
kháng thể chống glycoprotein màng tiểu cầu là GP IIb/IIIa và/hoặc GP Ib, IX,
ít hơn là GP Ia, IIa, GP IV và thay đổi nghịch biến với mức độ giảm tiểu cầu
trong từng giai đoạn của bệnh. Trong một số nghiên cứu, người ta phát hiện
được 85% người bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính có kháng thể kháng
tiểu cầu và 93% phản ứng với hơn một trong bốn glycoprotein màng tiểu cầu.
Kháng thể kháng tiểu cầu gắn trên màng tiểu cầu nhiều hơn kháng thể trong
huyết thanh. Nồng độ kháng thể giảm cùng với tăng số lượng tiểu cầu sau điều
trị bằng glucocorticoid, cắt lách, cyclophosphamid hoặc đa hóa trị liệu. Điều
này là do giảm sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu và muộn hơn là giảm nơi trú
ngụ của tiểu cầu. Nhưng nồng độ kháng thể không thay đổi sau điều trị bằng
vincristine và danazol mặc dù số lượng tiểu cầu tăng [4].
Đối với hệ thống trung gian T lympho và B lympho, phản ứng chế tiết
kháng tiểu cầu được xem là sai sót miễn dịch cơ sở trong bệnh xuất huyết
giảm tiểu cầu. Một vài bất thường của Lympho T đã được mô tả. Phản ứng
độc tế bào qua trung gian tế bào chống lại tiểu cầu đã được chứng minh bằng
cách dùng các quần thể lympho T từ các bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch. Nhiều bất thường khác nhau đã được mô tả trong việc phân tích
các dưới nhóm T, các báo cáo về CD4 và tỷ lệ CD4/CD8 giảm gợi lên mối
liên quan giữa nhiễm HIV và giảm tiểu cầu.
16
Nguyên nhân tạo nên kháng thể kháng tiểu cầu còn nhiều bàn cãi, nhưng
sự phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi chủ yếu xẩy ra do kháng thể kháng bề mặt
tiểu cầu và sự phá hủy đó xẩy ra chủ yếu ở lách thông qua receptor Fcγ, đồng
thời lách cũng chính là nơi sinh ra kháng thể kháng tiểu cầu là GP IIb/IIIa, GP
Ib/IX mà nhiều nghiên cứu đã chứng minh. Do đó cắt lách không chỉ loại bỏ
được nguồn sản xuất chính kháng thể kháng tiểu cầu mà còn quan trọng đối

vẫn có một tỷ lệ tử vong nhất định vào khoảng 3-5%. Khoảng 80% trẻ em và
70% người lớn có thể khỏi bệnh sau khi được điều trị [1].
1.1.3.2. Xét nghiệm:
• Máu ngoại vi:
- Số lượng tiểu cầu giảm
- Số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố bình thường hoặc giảm tùy mức
độ chảy máu
- Số lượng bạch cầu trung bình hoặc tăng nhẹ (do kích thích sinh tủy khi
mất máu nặng) [1].
• Tủy xương :
- Trong giai đoạn đầu của bệnh thường thấy tình trạng tăng sinh dòng mẫu
tiểu cầu phản ứng. Ở giai đoạn muộn, có thể giảm mẫu tiểu cầu trong tủy xương.
- Dòng hồng cầu, bạch cầu hạt phát triển bình thường (hoặc có thể phản
ứng tăng sinh khi có mất máu nặng). [1]
• Các xét nghiệm đông máu :
- Các xét nghiệm liên quan đến tiểu cầu bị rối loạn, cụ thể là thời gian
máu chảy kéo dài, cục máu không co hoặc co không hoàn toàn.
18
- Các xét nghiệm đông máu huyết tương thường không có biểu hiện bất
thường: Thời gian APTT, tỷ lệ Prothrombin, nồng độ Fibrinogen bình thường [1].
• Xét nghiệm miễm dịch :
Xét nghiệm miễn dịch có thể thấy tăng Imunoglobulin (thường là IgG).
Imunoglobulin gắn trên bề mặt tiểu cầu ở 70% bệnh nhân và thường tăng cao
ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu thể nặng [1].
• Xét nghiệm đồng vị phóng xạ (sử dụng Cr
51)
:
Xét nghiệm nghiên cứu đời sống tiểu cầu bệnh nhân được đánh dấu bằng
Cr
51.

+ Hội chứng rối loạn sinh tủy
-Giảm tiểu cầu ngoại vi do căn nguyên khác :
+ Do dùng thuốc (heparin tiêu chuẩn, kháng sinh nhóm sulfonamide,
thuốc chống động kinh, thuốc chống lao…)
+ Do nhiễm virus: HIV, HBV, HCV, Dengue, sởi, thủy đậu…
+ Giảm tiểu cầu trong bệnh hệ thống
+ Giảm tiểu cầu do cường lách
+ Giảm tiểu cầu sau truyền máu [15]
1.1.4.2. Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu:
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cần được điều trị tích cực khi số
lượng tiểu cầu <50 G/L (tức là có nguy cơ gây tình trạng xuất huyết). Do xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là bệnh tự miễn nên nguyên tắc điều trị chung
là ức chế miễn dịch [1].
20
• Glucocorticoid:
- Là loại thuốc sử dụng phổ biến và hiệu quả nhất trong điều trị ức chế
miễn dịch cho bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu.
- Cơ chế:
+ Ức chế thực bào các tiểu cầu có gắn kháng thể ở lách, làm kéo dài đời
sống tiểu cầu.
+ Cải thiện sức bền mao mạch, làm cải thiện cơ cấu tiểu cầu
+ Ức chế sinh kháng thể kháng tiểu cầu
- Chỉ định: Bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết hoặc có số lượng tiểu cầu
< 50 G/L, có nguy cơ xuất huyết.
- Liều lượng: Prednisolon 2 - 4 mg/ kg/ ngày trong 2-4 tuần. Nếu có đáp
ứng thì giảm liều dần và dừng hẳn trong vòng 6 tuần. Thông thường điều trị
corticoid có đáp ứng trong 80% trường hợp nhưng cũng có tới 40% tái phát,
thường xẩy ra ở người lớn.
- Trong trường hợp nặng nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng, có thể
dùng corticoid liều rất cao: Methylprednisolon 1g/ngày trong 3 ngày [16].

tháng để có đáp ứng tối đa [17].
• Gammaglobulin tĩnh mạch liều cao (IVIg):
- Cơ chế:
+ Phong tỏa receptor Fc của đại thực bào
+ Giảm sinh tự kháng thể
+ Bảo vệ tiểu cầu và/ hoặc mẫu tiểu cầu với kháng thể kháng tiểu cầu
+ Thanh thải nhiễm virus kéo dài do truyền kháng thể đặc hiệu
22
- Chỉ định:
+ Trong những trường hợp cấp cứu, chảy máu nghiêm trọng đe dọa tính
mạng bệnh nhân.
+ Giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 2 tuổi, điều trị
corticoid không đáp ứng.
- Liều lượng: 0,4 g/kg/ngày x 5 ngày, hoặc 1 g/kg/ngày x 2 ngày [17].
• Điều trị dự phòng biến chứng chảy máu:
- Truyền khối tiểu cầu: chỉ định trong trường hợp chảy máu nghiêm
trọng hoặc số lượng tiểu cầu giảm quá thấp, dưới 20 G/L. Nên truyền tiểu cầu
lấy từ một người cho, được chọn HLA phù hợp và được loại bỏ bạch cầu. Nên
truyền khối lượng lớn ngày từ đầu, liều lượng có thể từ 6 - 8 đơn vị/ ngày để
nhanh chóng làm giảm nguy cơ xuất huyết nặng cho bệnh nhân.
- Trao đổi huyết tương: mục đích là giảm nhanh chóng lượng kháng thể
chống tiểu cầu trong máu người bệnh. Hiệu quả điều trị thường đạt được sau
khoảng 2 lần trao đổi huyết tương [1].
1.2. Những thay đổi về mặt huyết học ở phụ nữ mang thai:
Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh lý
và sinh hóa. Nhiều thay đổi của người phụ nữ xảy ra rất sớm ngay sau khi thụ
tinh và tiếp tục trong suốt thời kỳ thai nghén. Cơ thể người phụ nữ thay đổi để
đáp ứng với kích thích sinh lý do thai và phần phụ của thai gây ra. Nguyên
nhân của những thay đổi đó là thay đổi về nội tiết và thay đổi về thần kinh.
Trong khi có thai, khối lượng máu tăng lên 50%. Bình thường, người

24
Chẩn đoán XHGTC ở phụ nữ có thai cũng giống như với các bệnh nhân
khác khi đã loại trừ các nguyên nhân gây GTC khác. XHGTC có thể gây giảm
TC từ mức độ vừa đến nặng trong 3 tháng đầu của thai kỳ . Tuy nhiên ở phụ
nữ mang thai, đôi khi khó phân biệt được XHGTC với GTC do thai nghén.
GTC do thai nghén là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm TC trong khi
mang thai, nó xẩy ra ở 5% phụ nữ có thai và chiếm tới 75% các trường hợp
GTC trong thai kỳ. GTC do thai nghén có các đặc điểm sau:
1. TC thường giảm nhẹ, hiếm khi giảm dưới 80 G/L
2. Thường xảy ra ở 3 tháng cuối của thai kỳ
3. TC trở về bình thường sau đẻ
4. Thường không gây xuất huyết
5. Không gây giảm TC ở trẻ sơ sinh [19]
Ở những bệnh nhân có SLTC giảm nhẹ và không có XHGTC trước khi
mang thai thì khó có thể phân biệt được giữa XHGTC với GTC do thai nghén.
Điều này không thực sự quan trọng đối với người mẹ vì GTC mức độ nhẹ
không đe dọa tính mạng bà mẹ và không ảnh hưởng tới cuộc đẻ. Nhưng việc
phân biệt này có ý nghĩa đối với thai nhi vì XHGTC có thể gây GTC ở thai
nhi, còn GTC do thai nghén thì không ảnh hưởng đến SLTC của thai nhi.
Bệnh sinh của GTC do thai nghén có thể do nhiều cơ chế khác nhau, trong đó
có nguyên nhân do pha loãng máu ngoại vi [20].
Một số nguyên nhân gây giảm tiểu cầu trong thời kỳ thai nghén có thể kể
ra như:
• Giảm tiểu cầu bệnh lý do các yếu tố miễn dịch:
- Giảm tiểu cầu tự miễn (ITP): bệnh thường gặp ở phụ nữ tuổi sinh đẻ,
nên cũng có thể thấy ở phụ nữ mang thai. Thai nhi hoặc trẻ sơ sinh của các bà
mẹ này cũng có khả năng bị giảm tiểu cầu vì kháng thể chống tiểu cầu có thể
được truyền qua cơ thể trẻ qua rau thai.
25