1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y DC HI PHềNG

TRN TH THY

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM DịCH Tễ HọC, LÂM
SàNG,
CậN LÂM SàNG VIÊM PHổI Có NHIễM
ADENOVIRUS
ở TRẻ EM Từ 2 THáNG ĐếN DƯớI 5 TUổI
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG

LUN VN THC S Y HC


2

HI PHềNG - 2018
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y DC HI PHềNG

TRN TH THY


đồng nghiệp. Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
Đảng ủy, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Hải Phòng,
Phòng sau đại học.. đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng tổ chức cán bộ, phòng kế
hoạch tổng hợp, khoa hô hấp, khoa điều trị tự nguyên B Bệnh viện
Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập
và hoàn thành công trình nghiên cứu của mình.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm
ơn PGS.TS Đào Minh Tuấn và TS.BS Phạm Thu Hiền những người
đã trực tiếp hướng dẫn, truyền thụ kiến thức và có nhiều ý kiến
đóng góp quý báu để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, cô trong hội đồng
chấm luận văn đã chỉ dạy và đóng góp nhiều ý kiến để tôi hoàn
thiện luận văn của mình.
Cuối cùng với những tình cảm tốt đẹp nhất tôi xin gửi lời cảm
ơn tới gia đình, người thân, bạn bè và đồng nghiệp đã chia sẻ, động
viên giúp đỡ tôi hết lòng để tôi hoàn thành luận văn này.
Hải Phòng, ngày tháng năm 2018

Trần Thị Thủy
LỜI CAM ĐOAN


5

1.

2.
3.

Hemoglobin

K. pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

M. cataharrlis

Moraxella catarrhalis

M.pneumonia

Mycoplasma pneumonia

NKHHCT

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính

P. aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa

PCR

Phản ứng khếch đại chuỗi gen

RSV

Respiratory Synticyal Virus


United Nations Children,s Fund
(Qũy Nhi đồng Liên Hợp Quốc)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới)


MỤC LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm phổi là nguyên nhân mắc và tử vong hàng đầu ở trẻ dưới 5 tuổi [1].
Theo tổ chức Y tế Thế Giới ước tính mỗi năm có 150,7 triệu trường hợp mắc viêm
phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi và khoảng 20 triệu trường hợp viêm phổi nghiêm trọng
tới mức phải nhập viện [2]. Tỷ lệ tử vong do viêm phổi mặc dù đã giảm từ 4 triệu
trẻ (1981) xuống còn hơn 1 triệu trẻ ( 2013) xong vẫn chiếm gần 1/5 số trẻ tử
vong trên toàn thế giới [3]. Năm 2015, ước tính có khoảng 16% tương đương với
920136 trẻ dưới 5 tuổi tử vong do viêm phổi [4]. Tỷ lệ tử vong do viêm phổi tại
Việt Nam đứng hàng đầu trong các bệnh hô hấp (75%) [5], chiếm 21% so với
tổng số tử vong chung ở trẻ em [6]. Theo thống kê của Bộ Y Tế hàng năm có
khoảng 4000 trẻ em dưới 5 tuổi tử vong vì viêm phổi [7].


2.

viện Nhi Trung ương từ tháng 6 /2017 - 6 / 2018
Mô tả một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh nhân viêm phổi
có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi tại địa điểm nghiên cứu.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Thuật ngữ bệnh viêm phổi ở trẻ em
Viêm phổi có thể được định nghĩa chung nhất là quá trình viêm do một
nguyên nhân nhiễm trùng gây tổn thương nhu mô phổi [4].
•

Theo hình thái tổn thương viêm phổi được chia làm 3 loại:
+ Viêm phế quản phổi: là danh từ để chỉ tình trạng viêm các phế
quản nhỏ, phế nang và các tổ chức xung quanh phế nang. Tổn thương viêm
rải rác hai phổi làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở dễ gây suy hô
hấp và tử vong [8].
+ Viêm phổi thùy: tình trạng tổn thương nhu mô phổi thường
chiếm một thùy phổi. X-quang có hình đông đặc khu trú tại một thùy phổi.
+ Viêm phổi kẽ:

•

Theo nguyên nhân gây bệnh viêm phổi thường được chia thành 5 nhóm:
+ Do virus.

Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp. Có 3 loại kháng
nguyên cấu trúc capsid đó là:
- Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, thứ nhóm và type.
- Penton mang tính đặc hiệu nhóm và thứ nhóm.
- Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm và type.
Kháng thể trong huyết thanh sẽ tương tác với các kháng nguyên trong
phản ứng trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu. Khi adenovirus nhân lên
trong tế bào nuôi cấy còn phát hiện nhiều kháng nguyên khác mang tính cảm
nhiễm [22]
1.2.1.3. Phân loại
Họ adenoviridae gồm 2 chi: mastadenovirus gây nhiễm ở động vật có
vú kể cả người, Aviadenovirus gây nhiễm ở chim. Ở người đã phát hiện 56
type adenovirus chia thành 7 loài với các đặc tính sinh học và đặc điểm gây


13

bệnh đặc trưng cho từng loài [22],[23].
1.2.1.4. Sức đề kháng và sự nhân lên của virus
Adenovirus là virus không có vỏ bọc nên có khả năng đề kháng với
nhiều chất sát khuẩn làm tan màng lipid như cồn, ete, nhưng nhạy cảm với
nhiệt, formaldehyde, và một số chất tẩy rửa. Nó bền vững trong phạm vi pH
rộng từ 2 - 10. Adenovirus có thể tồn tại mà không giảm hoạt tính xâm nhiễm
khi ở 40C trong nhiều tuần hoặc ở -250C trong nhiều tháng.
Adenovirus nhân lên tốt trong tế bào của người (tế bào ối, tuyến giáp,
thận) và các dòng tế bào HeLa, KB, Hep – 2. Virus nhân lên và chín trong
nhân tế bào túc chủ. Các tế bào nhiễm virus tròn lại, trong nhân xuất hiện
những hạt vùi. Thời gian cho một chu kỳ nhân lên trung bình là 30 giờ. Bệnh
phẩm nuôi cấy virus tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, có thể là dịch tỵ hầu, nước
mắt, hay phân... Nuôi cấy bệnh phẩm vào các tế bào thích hợp như HeLa,

gia đình và những người xung quanh. Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọt
nước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bể
bơi bị nhiễm adenovirus [22].
1.2.2.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch
Viêm phổi có nhiễm adenovirus có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Trên 90%
trẻ sơ sinh có kháng thể với một số type adenovirus phổ biến do được truyền
từ mẹ qua rau thai, vì vậy trẻ được bảo vệ cho đến 6 tháng đầu đời. Sau 6
tháng, chỉ còn 14% trẻ còn đáp ứng miễn dịch tự nhiên với adenovirus. Tỉ lệ
mắc bệnh cao nhất ở lứa tuổi từ 6 tháng đến 5 tuổi, rất hiếm khi viêm phổi có
nhiễm adenovirus xảy ra ở trẻ sơ sinh. Sinh bệnh học nhiễm adenovirus thời
kỳ sơ sinh hiện nay vẫn chưa rõ. Có thể do lây truyền ngang từ bà mẹ hoặc
các thành viên khác trong gia đình trong quá trình chăm sóc trẻ, cũng có thể
do nhiễm trước hoặc ngay sau sinh đặc biệt ở những trẻ đẻ thường, tiếp xúc
với dịch tiết đường âm đạo của bà mẹ có nhiễm adenovirus. Những trường
hợp viêm phổi adenovirus thời kỳ sơ sinh thường nặng và có thể tử vong. Sau
khi bị bệnh sẽ được miễn dịch đặc hiệu týp. Có thể bị mắc bệnh lại do bị


15

nhiễm týp adenovirus khác.

Đến nay vẫn chưa biết rõ về vai trò và thời

gian miễn dịch sau khi mắc adenovirus. Có đến 70-80% trẻ trên 5 tuổi có
kháng thể trung hòa kháng nguyên adenovirus type 1 và 2, 50% với type 5,
gần 100% người lớn đã có kháng thể đặc hiệu với nhiều týp adenovirus [22].
1.2.3. Sinh bệnh học viêm phổi có nhiễm adenovirus.
1.2.3.1. Sự xâm nhập của adenovirus
Trong viêm phổi có nhiễm adenovirus, ban đầu virus xâm nhập vào

Sau khi đi vào trong tế bào vật chủ, hạt virus sẽ thoát ra khỏi túi nội
thực bào (endosome) nhờ pH trong endosome thay đổi, bị vỡ ra giải phóng
nucleocapsid. Vi ống gắn với hexon và vận chuyển hạt nucleocapsid này vào
gần lỗ màng nhân. Vỏ capsid bị phân giải, DNA được giải phóng và vào nhân
qua lỗ màng nhân, thực hiện quá trình biểu hiện gen (gen expression): nhân
đôi, phiên mã, dịch mã. Sau đó tổng hợp các thành phần của virus để thực
hiện việc lắp ráp tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh. Sau khi được hình thành,
các hạt virus hoàn chỉnh thoát ra ngoài, gây vỡ tế bào chủ và lây nhiễm cho
các tế bào khác [26]
1.2.3.3.Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch của vật chủ
Sau khi bị virus xâm nhập, tế bào đường hô hấp bị chết do virus nhân
lên phá huỷ tế bào hoặc bởi phản ứng miễn dịch, nhằm tiêu diệt virus sẽ tiêu
diệt luôn tế bào. Phổi có thể tổn thương thêm nữa thông qua đáp ứng miễn
dịch khi bạch cầu lympho kích hoạt các chất hoá ứng động, cytokine, làm
phát động quá trình viêm, làm các dịch thoát ra các phế nang. Mức độ và tính
chất của phản ứng viêm tại đường hô hấp được quyết định bởi các cytokine và
chemokine tiết ra bởi tế bào biểu mô bị tổn thương, thu hút và hoạt hóa bạch
cầu liên quan đến quá trình viêm. Những con đường thông qua các cytokine
này góp phần gây viêm đường thở trong viêm phổi [22]
Tác động trực tiếp của adeno lên tế bào đường hô hấp và cơ quan khác:
- Thay đổi bệnh lý sớm được quan sát thấy ở biểu mô niêm mạc
đường hô hấp. Mức độ tổn thương khác nhau với các týp huyết thanh khác


17

nhau. Khi nuôi cấy virus trên tế bào biểu mô khí phế quản, sự tăng trưởng của
adenovirus type 7 gây ra hiệu ứng bệnh biến tế bào (the cytopathologic effect
- CPE). Các tế bào cảm nhiễm trương phồng lên do hình thành hạt vùi trong
nhân, tích lũy dịch thể [26]

của adenovirus lên các tế bào, mô cơ quan khác trong cơ thể như tế bào biểu
mô ống thận, biểu mô dạ dày ruột, hạch bạch huyết, cơ vân.
Sự kiện miễn dịch:
- Các tế bào miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh. Các tế bào biểu mô nhiễm virus làm xuất hiện một chuỗi các sự
kiện của miễn dịch bẩm sinh. Tế bào biểu mô bị nhiễm tiết ra IL-1, IL-6, IL-8
và các yếu tố hòa tan khác thu hút và kích hoạt các tế bào miễn dịch. Cuối
cùng, TCD8+ tấn công tế bào nhiễm virus gây ly giải tế bào. Các yếu tố bề
mặt tế bào tạo điều kiện dẫn đường cho tế bào lympho đến mô phổi vẫn đang
được nghiên cứu. Các phản ứng tại chỗ do nhiễm adenovirus phụ thuộc cơ
quan nhiễm, phương thức lây truyền, các serotype của virus, nồng độ các
kháng thể và tình trạng miễn dịch của vật chủ. Ba ngày sau nhiễm virus, cơ
thể bắt đầu có hiện tượng xuất tiết, và sản xuất các kháng thể IgA đưa vào
trong đường hô hấp. Khoảng 7 ngày sau khi khởi phát bệnh, xuất hiện các
kháng thể trung hòa huyết thanh, kháng thể ức chế hemagglutinin, và kháng
thể cố định bổ thể. Nhìn chung, kháng thể trung hòa là các chỉ số nhạy cảm
nhất của nhiễm adenovirus, tiếp theo là kháng thể ức chế hemagglutinin, và
kháng thể cố định bổ thể là ít nhậy cảm nhất. Nồng độ kháng thể đạt đỉnh
trong 2 đến 3 tuần; kháng thể cố định bổ thể giảm dần trong 2 đến 3 tháng
nhưng có thể kéo dài đến 1 năm. Kháng thể trung hòa huyết thanh tồn tại
trong một khoảng thời gian dài có thể hơn 10 năm. Vì vậy hiếm khi tái nhiễm
adenovirus cùng serotype.
- Các nghiên cứu của Ginsberg và cộng sự ở chuột cho thấy trong
viêm phổi adenovirus có tăng nồng độ các cytokine như yếu tố hoại tử u TNFα, interleukin 1, và interleukin 6 vào 2-3 ngày đầu của bệnh. Tuy nhiên,
chỉ TNFα có vai trò ở pha cấp trong cơ chế bệnh học. Giai đoạn sau của phản


19

ứng viêm là do sự xâm nhập của các tế bào T gây độc tế bào [27]. Trong một


1.2.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi có nhiễm
adenovirus
1.2.4.1. Lâm sàng


Triệu chứng đường hô hấp
Viêm phổi có nhiễm adenovirus thường gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi, đặc

biệt cao ở lứa tuổi từ 6-12 tháng, hiếm gặp ở thời kỳ sơ sinh. Phần lớn các
trường hợp có biểu hiện của hội chứng viêm long đường hô hấp trên trước đó
vài ngày. Thời kỳ nung bệnh từ 6 – 8 ngày. Bệnh đột ngột với sốt cao 39 0C,
ho, chảy nước mũi, mệt mỏi, đau đầu, đau họng, khàn tiếng, viêm kết mạc và
tiêu chảy. Thông thường trong gia đình cũng có người bị bệnh với biểu hiện
tương tự. Trong một nghiên cứu, có khoảng 45% trường hợp viêm phổi có
nhiễm Adenovirus có tiền sử tiếp xúc với nguồn bệnh [31].
Trong viêm phổi do các căn nguyên khác. Bệnh cảnh khá giống với
viêm phổi do vi khuẩn nhưng kém đáp ứng với điều trị kháng sinh. Trẻ
thường thở nhanh, gắng sức. Có thể suy hô hấp, đặc biệt ở trẻ nhỏ. Mức độ
khó thở thường trội hơn các biểu hiện nhiễm trùng và triệu chứng thực thể tại
phổi. Nghe phổi có thể thấy ran rít, ran ngáy (tắc nghẽn đường thở). Khó xác
định vị trí các ran ở trẻ quá nhỏ, có tình trạng khí phế thũng. Trong trường
hợp khí phế thũng nhiều khám thấy lồng ngực căng, gõ vang, thông khí phổi
giảm, gan lách có thể sờ thấy do bị đẩy xuống thấp [10],[21],[31]
Bệnh thường nặng và dai dẳng, số ngày nằm viện kéo dài (thời gian
điều trị trung bình là 20 ngày) [11],[34]. Nhìn chung, viêm phổi có nhiễm
Adenovirus không có triệu chứng đặc hiệu. Nhưng bệnh thường nặng diễn
biến cấp tính. Có tới 29% phải hô hấp hỗ trợ. Các biểu hiện ở cơ quan khác
ngoài hô hấp khá đa dạng và phức tạp (tiêu hóa, thần kinh, tim mạch, v.v.).
Điểm nối bật để hướng tới viêm phế quản phổi có nhiễm Adenovirus thường


dịch màng phổi hoặc hạch trung thất. Hình ảnh X-quang thường gặp là ứ khí
phổi, đám mờ rải rác, dày thành phế quản, có thể có các vùng xẹp phổi. Rốn phổi
có thể đậm nhưng rốn phổi lớn do hạch to thường không gặp. Các triệu chứng X
quang vẫn tồn tại trong 2 đến 4 tuần và thay đổi chậm [11], [31], [36].


Xét nghiệm máu
Mặc dù ít khi thấy có sự thay đổi về số lượng bạch cầu, nhưng có thể

giảm số lượng tế bào lympho trước hoặc lúc có dấu hiệu khởi phát trên lâm
sàng. Tăng bạch cầu trung tính thường xảy ra trong giai đoạn sớm của bệnh,


22

và giảm trong giai đoạn sau. Giảm bạch cầu có thể xảy ra trong các trường
hợp nặng do tác dụng trực tiếp gây độc của virus trên bạch cầu, hoặc ức chế
tủy, hoặc cả hai. Máu lắng bình thường hoặc cao trên 55 mm/giờ đầu [22].
Viêm phổi có nhiễm adenovirus có số lượng bạch cầu trung tính, CRP
và máu lắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so
với nhiễm cúm và RSV [27], [28].


Các xét nghiệm chẩn đoán
Để chẩn đoán nhiễm adenovirus có thể sử dụng phương pháp nuôi cấy
tế bào, phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp, hoặc PCR. Các xét
nghiệm huyết thanh tìm kháng thể không có giá trị chẩn đoán [22].
- Phương pháp nuôi cấy tế bào: Hầu hết các type adenovirus đều
phát triển tốt khi nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên phương pháp này thường đòi hỏi

Các di chứng đáng sợ thường xảy ra sau viêm phổi có nhiễm

Adenovirus gồm: giãn phế quản, xơ hoá phổi mãn và viêm phổi kẽ bong vẩy
biểu mô. Đặc biệt, Adenovirus type 1, 3, 4, 7, 21 thường gây viêm tiểu phế
quản tắc nghẽn (dẫn đến hội chứng phổi tăng sáng một bên hay hội chứng
Swyer-James), và cũng tác nhân chính thường gây viêm phổi nặng tối cấp ở
trẻ nhỏ.
1.2.5. Điều trị
1.2.5.1. Thông thoáng đường thở
Tư thế bệnh nhân phù hợp, làm sạch các chất tiết vùng mũi họng;
Kinesitherapy (lý liệu pháp hô hấp) hỗ trợ. Chú ý vấn đề xử lý chất thải tiết
trong và sau khi làm liệu pháp để tránh lây lan virus.
1.2.5.2. Liệu pháp oxy
Tình trạng thiếu oxy do bất tương xứng tưới máu-thông khí thường xảy
ra, mặc dù vậy trên lâm sàng thường khó nhận định ở giai đoạn sớm. Nếu trẻ
thở rên, thở rất nhanh, rút lõm lồng ngực nặng hoặc SpO2 dưới 90-92% cần
phải được hỗ trợ hô hấp. Theo khuyến cáo của AAP chỉ nên sử dụng liệu pháp
oxy cho những trường hợp độ bão hòa oxy xuống dưới 90%, mặc dù có thể sử
dụng khi bão hòa oxy ở mức cao hơn [38].
1.2.5.3. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ
Dùng thuốc hạ sốt nếu trẻ sốt cao. Không dùng thuốc giảm ho, chỉ nên


24

dùng thuốc làm loãng đờm.
Cung cấp đủ dịch và nhu cầu dinh dưỡng cho trẻ là việc rất quan trọng.
Bù lượng dịch thiếu do ăn uống kém, sốt, thở nhanh, nôn trớ. Đủ dịch giúp
làm loãng đờm, đủ năng lượng cho hệ thống lông chuyển hoạt động và trẻ ho
có hiệu quả. Cần chú ý, trong viêm phổi hội chứng tăng tiết hormone chống

dung nạp tốt, tác dụng phụ thường gặp bao gồm độc cho thận, suy tủy. Quá
trình hydrat hóa và probenacid có thể giảm độc tính trên thận của thuốc.
Trong quá trình điều trị cần theo dõi chức năng thận (ure, creatinin huyết
thanh, protein niệu). Nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên trên các bệnh nhân
ghép tủy và ghép các tạng đặc cho thấy đáp ứng tốt với Cidofovir. Trong một
nghiên cứu thử nghiệm đa trung tâm ở người được ghép tủy đồng loại,
cidofovir có tác dụng diệt tốt trên 20/29 bệnh nhân (69%) nhiễm adenovirus
với các biểu hiện lâm sàng khác nhau [23], [43], [44],[45].
1.2.5.6. Liệu pháp miễn dịch
Có một số nghiên cứu cho thấy tính hiệu quả và an toàn của IVIG trong
việc điều trị viêm phổi nặng ở trẻ em. Trong đó nổi bật là nghiên cứu quan sát
lâm sàng của tác giả Kaibin và cộng sự trên 210 trẻ viêm phổi nặng do
adenovirus. Một liệu pháp miễn dịch với IVIG 250-400mg / kg/ ngày được
dùng trong 3-5 ngày chứng minh là làm giảm thời gian nằm viện trung bình,
thời gian sốt, và thời gian thở máy. Ngoài ra còn thấy tỷ lệ gặp các biến chứng
như tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm cơ tim và bệnh não nhiễm độc ở
nhóm IVIG là thấp hơn so với nhóm đối chứng. Không ghi nhận phản ứng có
hại nào của thuốc. Tuy nhiên cũng chưa có khuyến cáo nào về việc sử dụng
IVIG rộng rãi trong điều trị viêm phổi có nhiễm adenovirus [46], [47].
1.2.6. Phòng bệnh
1.2.6.1. Phòng lây nhiễm
Công tác quan trọng nhất trong việc phòng bệnh là phòng việc lây lan
virus từ người bệnh sang người lành. Do Adenovirus có sức đề kháng tuơng
đối cao và lây lan bằng nhiều con đường, cho nên việc phòng bệnh là rất khó
khăn. Adenovirus thuộc nhóm virus chứa DNA không có vỏ bọc, điều này