B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI 2018
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

QUANG LINH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và HIệU QUả ĐIềU TRị ở BệNH NHÂN ĐA U TủY
XƯƠNG
SAU GHéP Tế BàO GốC Tự THÂN TạI BệNH VIệN
BạCH MAI

ISS
LDH
MP
M-protein
MPT
MRI
NST
SDF-1α
t(11;16)
t(14;16)
t(4;14)
TBG
TNF- a
VEGF

bệnh nhân
cluster differentiation: chùm biệt hóa
Cytomegalovirus
Centipoise: đơn vị đo độ nhớt
mất đoạn nhiễm sắc thể 17 tại nhánh ngắn
Đa u tủy xương
Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
hemoglobin: huyết sắc tố
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
imunoglobulin: globulin miễn dịch
Interleukin
International Myeloma Working Group
(nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương )
International Staging System

Đa u tủy xương (Kahler) là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng
sinh và tích lũy bất thường của các tương bào ác tính dẫn tới sự tăng sản xuất
các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác [1].
Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO năm
2001). Theo thống kê tại Mỹ, bệnh đa u tủy xương chiếm khoảng 1% các
bệnh lý ung thư và khoảng 10% các bệnh máu ác tính, với tỷ lệ mắc hàng năm
khoảng 4,3/100.000 dân [2].
Thời gian qua đã chứng kiến một cuộc cách mạng trong điều trị đa u
tủy xương do sự ra đời của một số loại thuốc mới có hiệu quả, kết hợp với
việc tăng cường sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tự thân và chăm sóc hỗ
trợ đã được cải thiện. Tỷ lệ sống của bệnh nhân đa u tủy xương đã tăng hơn
gấp đôi trong 10 năm qua, một thành tựu to lớn so với bất kỳ bệnh ung thư
nào khác [3].
Trước khi phương pháp ghép tế bào gốc ra đời ra đời, việc điều trị bệnh
máu ác tính phụ thuộc hoàn toàn vào hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng
như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ
lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ
lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Sự ra
đời của phương pháp ghép ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa
vững chắc cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân giúp cho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một
cách đáng kể thời gian “suy tủy” sau đa hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử
vong do các biến chứng. Hiệu quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế
bào gốc tự thân rất tốt nhưng sau một khoảng thời gian nhất định bệnh có thể
tiến triển hoặc tái phát trở lại.


9
Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã
được thực hiện thành công tại bệnh viện Huyết học - Truyền máu thành phố

hợp đầu tiên được mô tả đầy đủ bởi bác sỹ Solly năm 1844. Bệnh nhân tên là
Sarah Newbury, giới nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh với mệt và đau xương do gãy
nhiều xương. BN tử vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN tử vong,
tử thiết cho thấy trong xương có rất nhiều chất màu đỏ. Bác sỹ Solly cho rằng
là bệnh viêm và biểu hiện đầu tiên là tổn thương mạch máu và tổn thương các
chất trong xương. Chất này được thải qua thận. Trường hợp BN đa u tủy xương
nổi tiếng nhất là BN nam, tên là Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện
bệnh là mệt mỏi nhiều, và bác sỹ nhận thấy nước tiểu của BN bị đông cứng.
Tháng 9 năm 1844, BN rướn người thì đột nhiên cảm thấy gãy các xương sườn
và không thể xoay trở được vì rất đau. BN được điều trị bằng cách rút bỏ
khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau nhưng mệt mỏi nhiều
hơn. Sau đó BN được dùng thép và quinine. BN bớt đau trong một thời gian,
sau đó đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN được tử thiết và
cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch và có màu đỏ.
Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa
một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng. Nước tiểu của BN McBean có tỉ trọng


11

cao, khi đun lên có màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đó là một loại
protein. Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh đa u tủy xương do bác
sỹ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi tử thiết cho
thấy tế bào to, tròn trong xương. Tế bào tương bào được mô tả bởi bác sỹ
Waldeyer năm 1875. Năm 1929, Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc
hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương. Danh từ protein Bence Jones
được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880. Vào năm 1928,
Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương có tăng protein máu. Năm 1939,
Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gammaglobulin,
và cho thấy có đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc trưng cho bệnh

chứng, gọi là đa u tuỷ xương tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma)
[10]. Dần dần chuyển sang bệnh đa u tủy xương có triệu chứng. Tỷ lệ hàng
năm của bệnh đa u tuỷ xương là 4,3/100.000 dân. Bệnh thường xảy ra ở người
lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [11]. Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ở
người da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [12].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc
với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình có người đã từng bị tăng gamma đơn dòng
không xác định hoặc đa u tủy xương. Cả hai yếu tố môi trường và gen đều
đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xương [13].
1.1.4

Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh ĐUTX, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa

u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh nhân
ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng tế bào
đa u tủy. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các
đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B
CD19+. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này
đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27
và không có CD38. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân
ĐUTX đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm


13

mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi
trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng, ở vào
một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số
rất ít tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh. Nghiên cứu của

tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trình tồn
tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc của các tế
bào ĐUTX. Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ có khả năng làm
tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên tình trạng tiêu
xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý.
1.1.5

Triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1. Hậu quả của bệnh lý đa u tủy xương
Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng canxi máu, hội
chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận....[1], [16], [17].


15

Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[18].
Đau xương
Khoảng 60% BN có biểu hiện đau xương tại thời điểm chẩn đoán [12].
Cơn đau thường gặp nhất ở lưng hoặc xương sườn và ít gặp hơn trong các chi
và thường được khởi phát sau khi vận động. Cơn đau vùng lưng dữ dội, đột
ngột do tổn thương xương đốt sống có thể xảy ra sau khi ngã hoặc thậm chí sau
khi nâng vật có khối lượng nhỏ [19].
Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở 73% bệnh nhân vào thời điểm chẩn đoán.Thiếu máu là
hậu quả của tình trạng các tế bào dòng tương bào ác tính xâm lấn tủy xương và
là hậu quả của suy thận [20].
Tăng canxi máu

trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 µmol/L) là khoảng 20%
tại thời điểm chẩn đoán. Có thể gặp cả suy thận cấp nhưng suy thận mạn
thường gặp hơn [19]. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là
sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng canxi máu.
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ
chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu
thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận
[1], [16], [17], [18].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu. Tăng canxi
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [1], [22], [23].


17

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A..., thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ canxi máu biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [1], [22], [23].
1.1.6

Triệu chứng cận lâm sàng
Tế bào máu ngoại vi
Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường xuất hiện với tỷ lệ khoảng

70% số BN. Số lượng bạch cầu thường không thay đổi nhưng giảm tiểu cầu
biểu hiện khoảng 5% số BN tại thời điểm chẩn đoán [19].
Tốc độ máu lắng tăng và hồng cầu lưới giảm. trên tiêu bản kính hiển vi
máu ngoại vi có thể quan sát thấy hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Hình 1.1A)
[1], [17], [22].

xấu, được xếp vàoyếu tố tiên lượng trong hệ thống phân loại ISS [8], [19].
Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Là xét nghiệm rất cần thiết để chẩn đoán bệnh. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ
tế bào plasmo >10% (Hình 1.1B), thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo
máu. Trong nghiên cứu của Raijkumar và cộng sự, trong số 1027 bệnh nhân
được chẩn đoán ĐUTX có triệu chứng, số lượng trung bình của tế bào plasmo
trong tủy xương là 50%, có 4% BN có ít hơn 10% tế bào plasmo. Điều đó được
giải thích là số lượng nhỏ các tế bào plasmo được phát hiện là do sự tăng sinh


19

bù đắp của tủy xương [19]. Nếu BN có khối u đơn độc ngoài tủy cần làm sinh
thiết và mô bệnh học khối u để chẩn đoán.
Chẩn đoán hình ảnh
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh giúp phát hiện các tổn thương
xương. X-quang thông thường cho thấy khoảng 80% số BN tại thời điểm chẩn
đoán có tổn thương xương dạng khuyết xương, loãng xương hoặc gãy xương
bệnh lý. Tổn thương thường gặp ở xương đốt sống, xương sọ, xương sườn,
xương chậu, đầu gần xương cánh tay và xương đùi [27]. Xạ hình xương cũng
là một kỹ thuật có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc, nhưng phương pháp này chỉ
phát hiện được tổn thương xương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương.
Các bất thường di truyền
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các BN ĐUTX đều có bất thường về
NST và gen. Bằng kỹ thuật FISH, các chuyển đoạn NST có thể gặp là t(11;14),
t(4;14), t(14,16) [28]. Về số lượng NST, có thể gặp mất NST 13, mất NST 17p,
thêm NST 1q, đa bội hoặc thiểu bội. Thay đổi số lượng NST góp phần vào cơ
chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [29].
1.1.7


 IgG
- Ig ở mức:
o IgG 5 g/dl.
o Protein Bence-Jones >12 g/24h.

Tiêu chuẩn ISS
Beta 2 microglobulin

Bệnh bạch cầu cấp dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc
trưng bởi số lượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm >20% trong tổng số


23
bạch cầu (số lượng tuyệt đối >2.10 9/L) [34]. Có 2 dạng bạch cầu dòng tương
bào: bệnh mới chẩn đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh ĐUTX đã chẩn đoán.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu dòng tương bào rất nặng, rất khó điều
trị, thường kháng trị với các liệu pháp thông thường.
U tương bào đơn độc
U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng
tương bào, khối u thường nằm trên cột sống. Chẩn đoán thường dựa vào sinh
thiết khối u, giải phẫu bệnh lý cho thấy có tương bào trong mẫu mô của khối u.
Ngoài ra, không phát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương. Điều
trị bao gồm xạ trị tại chỗ. Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN có thể chuyển thành
ĐUTX, thời gian trung bình là 2 năm.
U tương bào ngoài tủy (Extramedullary plasmacytoma).
U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương,
thường ở đường hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân). Những vị trí
khác bao gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da.
Trong hầu hết các trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ở nhiều
vị trí khác nhau. Chẩn đoán dựa trên sinh thiết [35].
Đa u tủy xương thể không tiết.
Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xương, rất khó chẩn đoán. Cách
duy nhất là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương. Số
lượng tương bào trong tủy chiếm >10%. Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết
thanh bất thường. Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều
trị [36].
Đa u tủy xương dạng đặc xương (Hội chứng POEMS).
Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (polyneuropathy), gan

Có del(17p) và/ hoặc t(4;14) và/ hoặc t(14;16)
Không thuộc nhóm nguy cơ cao
Nồng độ LDH < ngưỡng giới hạn cao của giá
trị bình thường.
Nồng độ LDH > ngưỡng giới hạn cao của giá
trị bình thường
ISS I và nguy cơ tiêu chuẩn về yếu tố di truyền
và chỉ số LDH huyết thanh bình thường
Không thuộc R-ISS I và III
ISS III và một trong hai tiêu chuẩn:
- Nguy cơ cao về yếu tố di truyền.
- Chỉ số LDH huyết thanh cao.

Theo nghiên cứu của Paumbo và cộng sự, thời gian sống thêm không
bệnh (PFS) trung bình là 66 tháng đối với bệnh nhân có giai đoạn R-ISS I, 42
tháng đối với bệnh nhân có R-ISS giai đoạn II và 29 tháng đối với bệnh nhân
có R-ISS giai đoạn III. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) sau 5 năm là 82%
cho giai đoạn R-ISS I, 62% cho R-ISS giai đoạn II và 40% cho R-ISS giai đoạn
III. Thời gian sống thêm trung bình là 83 và 43 tháng đối với bệnh nhân giai
đoạn II và R-ISS giai đoạn III [37].


25

1.1.9

Điều trị
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán

cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại