B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM TRNG NAM

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị U NGUYÊN
BàO
THầN KINH ĐệM BằNG PHẫU THUậT KếT
HợP
Xạ TRị Và HóA CHấT

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHM TRNG NAM

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị U NGUYÊN
BàO
THầN KINH ĐệM BằNG PHẫU THUậT KếT
HợP
Xạ TRị Và HóA CHấT

IMRT

: Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated radiation therapy)

LINAC

: Máy gia tốc tuyến tính (Linear acceleration)

MRI

: Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic resonance imaging)

PET

: Chụp căt lớp bằng bức xạ positron
(Positron emision tomography)

PTV

: Thể tích kế hoạch điều trị (Planning target volume)

WBRT

: Xạ trị toàn não (Whole brain radiotherapy)

WHO

: Tổ chức y tế thế giới (Word health organization)



thường ở giai đoạn nặng do bệnh nhân đến khám bệnh muộn.
Ngày nay, nhờ các tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong lĩnh vực Y học,
nhiều phương tiện mới, hiện đại ra đời và phổ biến như CT, MRI , hay chụp
cắt lớp bức xạ đơn photon (SPECT),chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET),
các kỹ thuật hóa mô miễn dịch nên việc chẩn đoán u não nói chung và u
nguyên bào thần kinh đệm nói riêng đã có nhiều thuận lợi. Các phương tiện
chẩn đoán hiện đại không những cho phép xác định chính xác vị trí, kích
thước, tình trạng chèn ép não, mức độ xâm lấn của u vào tổ chức xung quanh


9

mà còn giúp các nhà phẫu thuật bước đầu xác định tính chất mô học của u để
có thể đề ra những phương thức điều trị thích hợp nhất.
Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm bao gồm 3 phương pháp chính:
phẫu thuật lấy u, xạ trị, điều trị hóa chất. Trước đây bệnh nhân chỉ được phẫu
thuật đơn thuần, thời gian sống thêm trung bình ngắn ( < 8 tháng ). Hiện nay
trên thế giới đang có những thay đổi lớn trong điều trị u nguyên bào thần kinh
đệm. Nhiều trung tâm đang tiến hành ứng dụng kỹ thuật xạ trị mới, các thuốc
điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu quả điều trị và cải
thiện chất lượng sống cho bênh nhân. Một trong những hướng nghiên cứu
mới hiện nay là điều trị phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị. Tại Việt Nam đã có
nhiều công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật u não tế bào
hình sao bậc cao, song ít đề cập tới u nguyên bào thần kinh đệm, đặc biệt là
vai trò của hóa xạ trị phối hợp. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh
giá kết quả điều trị u nguyên bào thần kinh đệm bằng phẫu thuật kết hợp
xạ trị và hóa chất” nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính, cộng
hưởng từ u nguyên bào thần kinh đệm đa hình vùng bán cầu đại não.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật kết hợp xạ trị và hóa chất u

- 40 nhánh dài, mảnh, tạo ra mạng lưới dày đặc những tơ thần kinh đệm chạy

-

tới mạch máu để hấp thu dưỡng chất chuyên cho mô thần kinh.
Tế bào hình sao dạng nguyên sinh: nằm trong chất xám của thầ kinh trung
ương, nhân tế bào lớn, tròn, ít chất nhiễm sắc, bào tương có nhiều ty thể, các


11

nhánh ngắn và lớn, chia nhánh nhiều hơn so với loại sợi
Số lượng tế bào hình sao chiếm khoảng ¼ tổng số tế bào thần kinh đệm.
Tế bào thần kinh đệm làm nhiệm vụ chống đỡ cho mô thần kinh. Những
nhánh của các tế bào sao bám vào thành mạch và tiếp xúc với các nơron khác
hình thành nên một mảng lưới sợi nhỏ, đan xen với lưới mao mạch và mô
thần kinh nằm trong các lỗ lưới ấy.
Loại tế bào thần kinh lợp ống nội tủy (Ependyma):
Tạo thành một lớp biểu mô vuông (trụ) đơn, lót toàn bộ mặt trong ống
nội tủy và các buồng não thất.
Tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglia):
Đây là nhóm tế bào thần kinh đệm chiếm nhiều nhất, khoảng ¾ tổng số
tế bào thần kinh đệm. Chúng có cả ở hệ thần kinh trung ương cũng như ngoại
biên, thường bao quanh thân nơron hoặc tạo thành màng bao bọc ngoài những
sợi thần kinh và là một thành phần tạo nên tận cùng thần kinh. Tế bào có
đường kính nhỏ, thân hình gãy góc, có một ít nhánh ngắn xuất phát từ các góc
tế bào, những nhánh này ít chia nhánh phụ.
Tế bào thần kinh đệm nhỏ (Microglia)
Nhóm tế bào thần kinh đệm nhỏ có số lượng ít hơn những loại trên và có
nguồn gốc từ trung mô. Những tế bào này xuất hiện trong hệ thần kinh trung

76%[17]. Kiều Đình Hùng cho thấy tỷ lệ GBM là 62,7% trong nhóm u não tế
bào hình sao bậc cao [5].
Tuổi trung bình của những bệnh nhân AA là 45 – 50 tuổi, trong khi đó là
60 – 65 tuổi ở những bệnh nhân GBM. Đa số u thần kinh đệm xuất hiện ở
những bệnh nhân cao tuổi, hiếm gặp ở trẻ em [18]. Tỷ lệ mắc bệnh không có
sự khác nhau giữa nam và nữ [19].
Hiện nay cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây ra u não tế bào hình sao
vẫn chưa rõ ràng và đang tiếp tục nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy
15% u não tế bào hình sao có liên quan tới u xơ thần kinh. Ngoài ra có một số
yếu tố thuận lợi gây ra u như: chế độ ăn có chứa nhiều nitrosamine, tiếp xúc
nhiều với hóa chất, thuốc diệt cỏ, sóng điện từ, sóng siêu vi, bức xạ…
U não tế bào hình sao độ cao không liên quan đén yếu tố gia đình hay


13

yếu tố môi trường xung quanh. Tuy nhiên có 1 tỷ lệ các u não tế bào hình sao
bậc cao đi kèm với những bệnh ung thư mang tính chất gia đình như: ung thư
vú, sarcoma mô mềm, bệnh bạch cầu [14, 18, 20].
Trong lĩnh vực sinh học phân tử, nhiều đột biến có ý nghĩa tiên lượng bệnh đã
được tìm thấy, đó là đột biến mất đoạn 1p/19q trên genisocitratedehydrogenase (IDH
1) và O6 – mehtylguanine – DNA methyltransferase (MGMT). Ngoài ra biểu hiện
quá mức của yếu tố thụ thể tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở những bệnh nhân u
thần kinh đệm có tiên lượng sống thêm kéo dài [21, 22].
1.3. Phân loại u não tế bào hình sao
1.3.1. Phân loại theo tổ chức y tế thế giới (WHO)
Theo phân loại năm 2007, WHO chia u não tế bào hình sao theo mức độ
ác tính thành 4 độ[1]:
- Độ 1:
+ U tế bào sao có lông (Pylocytic)

tế bào hình sao, thường gặp ở tuổi 40 – 60.
U nguyên bào thần kinh đệm (Astrocytoma bậc 4) là những u tiến triển nhanh
thuộc loại ác tính nhất.
1.4. Chẩn đoán
Chẩn đoán u não tế bào hình sao bậc cao dựa vào triệu chứng lâm sàng,
chẩn đoán hình ảnh đặc biệt là hình ảnh cộng hưởng từ, xét nghiệm mô bệnh
học và nhuộm hóa mô miễn dịch.Triệu chứng lâm sàng và đặc điểm hình ảnh
cộng hưởng từ có giá trị gợi ý loại u não, tuy nhiên để xác định chính xác phải
dựa vào xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật hoặc sinh thiết u.
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân u não tế bào hình sao
thay đỏi tùy thuộc vị trí, kích thước khối u. Một đặc điểm chung là các triệu
chứng lâm sàng sẽ tiến triển không ngừng. Khi kích thước khối u tăng lên,
phù nề xung quanh khối u tăng lên sẽ xuất hiện hội chứng tăng áp lục nôi sọ
[3, 5, 17].
1.4.1.1. Triệu chứng chung
- Đau đầu: đau đầu âm ỉ, liên tục, tăng dần là triệu chứng thường gặp, 80
– 90% bệnh nhân có triệu chứng đau đầu. Theo Kiều Đình Hùng (2006) có
100% bênh nhân có đau đầu. Đau đầu thường nặng hơn vào buổi sángvaf có
thể bắt đầu từ một vị trí sau đó lan ra khắp đầu. Đau đầu tăng khi thay đổi tư
thế, ho hoặc hắt hơi.
- Nôn, buồn nôn gặp ở 65 – 68% các trường hợp u não. Nôn thường là
dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ.
- Chóng mặt: Gặp ở khoảng 50% bệnh nhân u não. Có thể có rối loạn
thăng bằng, mất phối hợp động tác.


15

- Giảm hoặc mất trí nhớ.


- Dấu hiệu trực tiếp: xác định vị trí, kích thước, tính chất, ranh giới của
u. Các khối u não thường ngấm thuốc mạnh sau tiêm.
- Các dấu hiệu gián tiếp: hình ảnh phù não quanh u và dấu hiệu choán
chỗ trong não:
+ Phù não xung quanh: mức độ phù não có thể được đánh giá theo 3 mức
độ theo tác giả Kazner (1981) [23]:
 Độ 1: Rìa phù não < 2cm đường kính quanh u.
 Độ 2: Rìa phù não > 2cm quanh u, có thể chiếm tới một nửa bán cầu.
 Độ 3: Vùng phù não chiếm hơn một nửa bán cầu.
+ Dấu hiệu choán chỗ: thấy được sự thay đổi hình dạng, cấu trúc các não
thất, và sự dịch chuyển của đường giữa. Mức độ dịch chuyển đường giữa có
thể chia ra làm 3 mức độ:
 Độ 1: Dịch chuyển dưới 5mm.
 Độ 2: Dịch chuyển từ 5 – 10mm.
 Độ 3: Dịch chuyển trên 10mm. Khi đường giữa bị dịch chuyển >
15mm cần phối hợp lâm sàng để xử lý cấp cứu.
- Những đặc điểm của u não tế bào thần kinh đệm bậc cao trên CT hay
MRI là sự hiện diện của phù não quanh u, xuất huyết, hoại tử và vôi hóa.
Ngoài ra, các đặc điểm thường thấy trong u não tế bào hình sao bậc cao là sự
tăng quang và xâm lấn xung quanh. Việc phá vỡ hàng rào máu não cũng góp
phần nâng cao độ tương phản. Các hình ảnh khác của u thường là có hoại tử
bên trong, vỏ bao dày bất thường (thường > 1cm), mật độ không đồng nhất.
Khác với u não tế bào hình sao bậc thấp, hình ảnh thường là u có mật độ
tương đói đồng nhất, vỏ bao mỏng (< 2mm) và không tăng quang.
1.4.2.1. Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Hiện nay chụp cắt lớp vi tính được áp dụng rộng rãi và có giá trị trong
chẩn đoán các bệnh lý sọ não nói chung và u não nói riêng [5, 17, 24, 25].
Với Glioblastoma: Hình ảnh đặc hiệu là viền tăng tỷ trọng đậm, có hoại


1.4.3. Mô bệnh học u nguyên bào thần kinh đệm
Hình ảnh đại thể của u nguyên bào thần kinh đệm khá điển hình với ranh
giới hình vòng cung không rõ rệt, cắt ngang u có thể gặp màu xám hay hồng,
có điểm hoại tử màu vàng hoặc ở vùng có chảy máu thì đỏ nâu thẫm. Thành
mạch máu trong u tăng sinh dày. Có thể gặp nang hay nhiều ổ, u thường có mật
độ mềm và chỉ cứng khi xâm lấn dính vào màng não, gây chảy máu. Các hạch
thần kinh hay bị khối u xâm lấn, tạo các ổ sâu và xốp, đa phần chỉ có 1 ổ, đôi
khi kèm các ổ vệ tinh nhỏ. Đường viền hình cầu của u có khi chiếm cả phần
chủ yếu của chất trắng, còn ở thùy trán, thái dương không lan tỏa đến hạch nền
não. Thể “con bướm” là u xâm lấn vào đến thể chai và lan sang 2 bên bán cầu.
Hình ảnh mô học vi thể của các khối u nguyên bào thần kinh đệm rất
khác nhau. Khối u luôn dày đặc tế bào, nhưng có thể đồng dạng hoặc đa hình
với nhiều giai đoạn trung gian giữa 2 loại tế bào. Lấy tế bào áp trên nền ướt
dễ dàng cho thấy mật độ tế bào u cao. Tính biệt hóa thấp, tạo sự giảm thiểu
các nhánh bào tương (sợi) và bắt màu nhân đậm, đa hình thái thường cho


19

phép chẩn đoán là u nguyên bào thần kinh đệm. Nhiều tác giả cho là thường
gặp 3 thể u chủ yếu sau:
- U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma Multiforme)
- U nguyên bào thần kinh đệm hỗn hợp với fibrosarcoma (Gliosarcoma)
- U nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ (Giant cell glioblastoma)

Hình 1.2: Mô bệnh học Glioblastoma multiforme
(A: Độ phóng đại 2o lần; B: Độ phóng đại 100 lần)
(Nguồn: Patrick Y. Wen và Santosh Kesari (2008) [9])
1.5. Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị nhưng tiên lượng sống còn

+ Phẫu thuật có hình ảnh dẫn đường (neuronavigation):
Dựa trên nguyên lý của định vị không cần khung định vị, hình ảnh của
u, tổ chức não và các thành phần xung quanh được dựng hình 3 chiều bằng
chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, chụp mạch… Đây là phương pháp mổ
hiện đại nhất hiện nay, giúp phẫu thuật viên lựa chọn được đường vào u hạn
chế gây tổn thương không cần thiết, xác định ranh giới tổ chức u với não lành
trong mổ, giúp lấy u 1 cách tối đa có thể, nhờ hệ thống định vị được gắn sẵn
gần phẫu trường.
1.5.1.2. Các biến chứng sau mổ
- Chảy máu sau mổ
- Phù não sau mổ
- Nhiễm trùng sau mổ
- Liệt nửa người sau mổ


21

1.5.2. Xạ trị
Theo nhiều nghiên cứu mặc dù được điều trị tối ưu nhưng thời gian sống
thêm chỉ là 8 – 12 tháng ở bệnh nhân GBM [9, 34, 35]. Sau phẫu thuật để kiểm
soát u tối đa thì xạ trị là phương pháp tiếp theo được sử dụng trong điều trị đa
mô thức u não. Xạ trị cải thiện đáng kể thời gian sống thêm so với phẫu thuật
đơn thuần. Tác giả Lê Xuân Trung (1973) nghiên cứu 35 trường hợp u não tế
bào hình sao ác tính trong đó có 15 trường hợp xạ trị sau mổ bằng Cobalt-60.
Tác giả nhận thấy thời gian sống thêm nhóm phẫu thuật đơn thuần là 8,7 tháng
và nhóm kết hợp xạ trị là 34,5 tháng. Hoàng Minh Đỗ (2009) cho thấy mặc dù
nhóm bệnh nhân phẫu thuật đơn thuần có yếu tố thuận lợi về mô bệnh học (tỷ
lệ u não tế bào hình sao bậc cao thấp hơn) nhưng thời gian sống thêm sau 13 –
24 tháng của nhóm phẫu thuật kết hợp xạ trị cao hơn phẫu thuật đơn thuần
(62,8% so với 49%). Trong nghiên cứu này thời gian sống thêm trung bình của

Bleehen nghiên cứu 474 bệnh nhân u não tế bào hình sao độ 3,4 được xạ
WBRT 40Gy sau đó nâng liều tại u 18Gy hoặc xạ khu trú vào u 56Gy. Tỷ lệ
sống còn sau 2 năm không khác biệt trong 2 nhóm (43% so với 39%) [38].
1.5.2.3. Thể tích chiếu xạ
Thể tích khối u thô (GTV) là thể tích khối u xác dịnh được trên phim CT
hoặc MRI trước phẫu thuật. Thể tích u lâm sàng (CTV) được xác định là GTV
+ diện phù não quanh u. Thể tích lập kế hoạch điều trị (PTV) được xác định:
PTV1 bao gồm CTV + 2cm được điều trị với liều 46Gy trong 23 phân liều,
PTV2 bao gồm GTV + 2,5cm được điều trị với 14Gy [39-41].

Hình 1.3: Lập kế hoạch xạ trị
(Nguồn: Jihye Cha, Chang Ok Shuk – Yonsei Medical Journal 2014 Jan)
1.5.2.4. Liều xạ trị
Liều xạ trị là 1 yếu tố quan trọng trong xạ trị. Tuy nhiên liều tối ưu vẫn


23

còn nhiều tranh cãi. Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha
III của MRC thì 444 bệnh nhân GBM được chọn ngẫu nhiên 45Gy/20 phân
liều hoặc 60Gy/30 phân liều. Kết quả là nhóm 60Gy đã cải thiện tốt hơn thời
gian sống còn 1 năm (39% so với 29%) và sống còn trung bình (11 tháng so
với 9 tháng) [38]. Thử nghiệm pha II của Cardinale tiến hành xạ trị cho tất cả
các bệnh nhân đến 50Gy, tiếp theo là tăng liều hàng tuần đến 60Gy, 70Gy
hoặc 78Gy. Kếtquar cho thấy không có sự khác biệt thời gian sống còn giữa
các nhóm[36]. Tsien đánh gái trên 4 nhóm bệnh nhân được điều trị 46Gy
trong giai đoạn đầu, sau đó được tăng lên 66Gy, 72Gy, 78Gy hoặc 84Gy. Độc
tính độ 3,4 cao hơn với liều cao. Không có sự khác biệt giữa thời gian sống
còn toàn bộ giữa nhóm 66Gy, 72Gy hoặc 78Gy. Thời gian sống còn ở nhóm
84Gy có cao hơn [42]. Trên cơ sở hiệu quả và biến chứng của xạ trị tổng liều

trường chiếu xạ với các góc chiếu khác nhau. Kỹ thuật này giúp nâng cao liều
xạ tại u và giảm thiểu liều vào nhu mô lành [44-46].
- Xạ trị điều biến liều (IMRT): là phương pháp xạ trị mới mà liều lượng
chiếu xạ được phân bố 1 cách hợp lý, nghĩa là đạt được đủ liều xạ tại các tổ chức
ung thư đồng thời giảm thiểu tối đa liều có hại cho các mô lành xung quanh.
Liều bức xạ được tập trung chính xác, có thể điều chỉnh tăng hay giảm cường
độ. Tùy theo hình dạng, kích thước, thể tích, độ nông sâu và mật độ tế bào của
khối u mà liều lượng bức xạ được phân bố cao hay thấp 1 cách tương ứng [44].
- Xạ trị áp sát (Brachytherapy): là kỹ thuật xạ trị sử dụng các đồng vị
phóng xạ (thường gặp nhất là Iodine – 125) đặt vào khối u hoặc hốc khối u


25

sau phẫu thuật. Mặc dù lý thuyết về tính liều và cơ sở sinh học của xạ trị áp
sát cho thấy có lựoi ích trong điều trị, tuy nhiên hầu hết các thử nghiệm lâm
sàng có chia nhóm ngẫu nhiên đều không cho thấy lợi ích đáng kể nào về thời
gian tới khi bệnh tiến triển hay thời gian sống còn toàn bộ của kỹ thuật nay
trong điều trị u não tế bào hình sao bậc cao [47].
- Một số kỹ thuật xạ trị mới như xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh
(IGRT), xạ trị hạt nặng… đã được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới.
1.5.3. Hóa chất
Là phương pháp điều trị bổ sung sau điều trị phẫu thuật và xạ trị, chỉ áp
dụng cho các trường hợp u não tế bào hình sao ác tính. Dùng tăng cường hiệu
quả của phẫu thuật và xạ trị hay trong những trường hợp u tái phát. Các hóa
chất thường dùng là:
- BCNU (Carmuotine) thuộc họ hóa chất Nitrosourea.
- PCV (Procarbazine + CCNU + Vincristine)
- Tamoxifen hiện đang sử dụng thử nghiệm (trước đây dùng điều trị ung
thư vú). Dùng liều cao để điều trị hỗ trợ các trường hợp u não tế bào hình sao