Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

nguyễn thị mai lan

đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính
của phác đồ lipo-dox đơn thuần trên bệnh nhân
ung th vú tái phát và hoặc di căn tại bệnh viện k Chuyên ngành : Ung th
Mã số : 60.72.23 luận văn thạc sỹ y học
Ngời hớng dẫn khoa học:
PGS.TS. nguyễn đại bình
Hà nội - 2010

Lời cảm ơn
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học Trờng Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và nghiên cứu.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn
Phó giáo s
- Tiến sỹ Nguyễn Đại Bình, ngời thầy hớng dẫn

rất
tận tâm đã luôn hết lòng dạy bảo và truyền cho tôi những kiến thức và
kinh nghiệm quý báu, đặc biệt là phơng pháp nghiên cứu khoa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy trong Hội đồng chấm luận
văn đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quí báu để luận văn của tôi đợc
hoàn thiện.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, cô trong Bộ môn Ung th
Trờng Đại học Y Hà Nội, đã truyền đạt cho tôi những kiến thức
chuyên môn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện K, Phòng
Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, các bác sỹ khoa nội 1, nội 2 đã tạo
điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và
hoàn thành luận văn.

(American Society of Clinical Oncology)
BN : Bệnh nhân
CA15.3 : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcino Antigen)
CS : Cộng sự
CLVT : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)
đT : Điều trị
ECOG : Liên hiệp hội ung th học phía đông
( Eastern Cooperative Oncology Group)
EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung th châu Âu
(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)
HC : Hoá chất
LVEF : Tỷ số tống máu thất trái (Left Ventrcular Ejection Fraction)
OS : Thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival)
PFS : Thời gian sống thêm không tiến triển (Progesion Free Survival)
PT : Phẫu thuật
RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
TX : Tia xạ
UICC : Hiệp hội chống ung th quốc tế (International Union Against Cancer)
UT : Ung th
UTBM : Ung th biểu mô
UTV : Ung th vú
WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) Mục lục

Đặt vấn đề 1
Chơng 1: Tổng quan tài liệu 3
1.1. Dịch tễ học ung th vú 3

2.3. Các bớc tiến hành 25
2.3.1. Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu và điều trị hóa chất cho
tái phát di căn trớc đó 25
2.3.2. Thu thập các thông tin về điều trị Lipo-dox 25
2.3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính. 27
2.4. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 28
2.4.1. Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG 28
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 28
2.4.3. Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO 29
2.5. Xử lý số liệu 30
2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 30
Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân 32
3.1.1. Tuổi 32
3.1.2. Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 33
3.1.3. Điều trị hóa chất trớc Lipo- dox 34
3.1.4. Tổn thơng tái phát di căn 35
3.2. Kết quả điều trị . 36
3.2.1. Đáp ứng điều trị 36
3.2.2. Thời gian sống thêm 40

3.2.3. Độc tính 42
Chơng 4: Bàn luận 50
4.1. Đặc điểm bệnh nhân 50
4.1.1. Tuổi 50
4.1.2. Mô bệnh học 50
4.1.3. Thụ thể nội tiết 51
4.1.4. Yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu 52
4.1.5. Tổn thơng tái phát di căn 53
4.1.6. Vị trí tổn thơng tái phát di căn 54

Bảng 3.9. Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với thụ thể nội tiết 39

Bảng 3.10. Đánh giá liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với tình trạng Her-2/neu 39
Bảng 3.11. Biến đổi nồng độ CA 15.3 trớc và sau điều trị 40

Bảng 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân giảm huyết sắc tố 42

Bảng 3.13. Giảm huyết sắc tố qua các đợt điều trị 43

Bảng 3.14. Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu 44

Bảng 3.15. Giảm bạch cầu qua các đợt điều trị 45

Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt 46

Bảng 3.17. Giảm bạch cầu hạt qua các đợt điều trị 47

Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu 48

Bảng 3.19. Mức độ tăng men gan 49

Bảng 3.20. Độc tính ngoài hệ tạo huyết 49danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 32

Biểu đồ 3.2. Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị 37


lệ mắc là 13,8/100.000 dân, có khoảng 5.538 ca mới mắc; đến năm 2010, tỷ lệ
này tăng lên là 28,1/100.000 dân, số ca mới mắc là 12.533 ca [8].
Điều trị ung th vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phơng pháp phẫu
thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và sinh học. Mặc dù bệnh nhân đợc điều trị bài
bản ngay từ đầu, nhng có một số bệnh nhân sau một thời gian xuất hiện tái
phát di căn, đặc biệt đối với bệnh giai đoạn muộn. Khi bệnh tái phát di căn,
điều trị hóa chất đóng vai trò chủ yếu. Mục tiêu điều trị ở giai đoạn này là kéo
dài thời gian sống, nâng cao chất lợng cuộc sống cho ngời bệnh [63]. Vì
vậy các phác đồ hóa chất có hiệu quả mà ít độc tính luôn đợc u tiên lựa
chọn hàng đầu.
Cho đến nay, anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin ) vẫn là một
trong những thuốc cơ bản điều trị ung th vú cho cả điều trị bổ trợ và tái phát
di căn. Tuy nhiên, việc tích lũy liều cao anthracycline sẽ làm tăng nguy cơ gây
độc tính trên tim (tổng liều tích lũy cao nhất của doxorubicin thông thờng là
550 mg/mda [10]), ngoài ra còn phối hợp với một số độc tính khác nh: ức
chế tủy xơng, nôn, buồn nôn, rụng tóc do đó làm giảm hiệu quả điều trị của
thuốc. Pegylated liposomal doxorubicin là chế phẩm doxorubicin có dẫn chất
thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol, nhờ có cấu trúc đặc biệt này

2

mà thuốc lu lại trong máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung tại mô ung th
và giảm tại mô lành, Do đó làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của
doxorubicin, nhất là độc tính trên tim (với tổng liều tích lũy cao nhất là 2360
mg/mda [30]).
Hiện nay, pegylated liposomal doxorubicin (PLD) đ đợc sử dụng trong
điều trị ung th vú tái phát di căn ở Mỹ, Canada, Đức Ngời ta đ chứng minh
đợc hiệu quả tơng đơng với doxorubicin thông thờng về thời gian sống thêm
không tiến triển, sống thêm toàn bộ trong khi các độc tính, nhất là độc tính tim
giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê [35], [40], [47], [50], [55].


4

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung th ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh
và một số tỉnh trong các năm ngời ta ớc tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi
năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ. Tại Hà Nội,
theo ghi nhận ung th giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo
tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm
2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân. Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh,
thành phố nh Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tơng ứng là
10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân.
Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu các loại
UT ở phụ nữ Việt Nam [7],[9]. Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng
chống ung th, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung th vú 2010 là
28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533
(năm 2000 là 5.538 ca) [8].
1.2. Các yếu tố nguy cơ gây ung th vú
Mặc dù bệnh căn của UTV còn cha đợc biết rõ nhng có một số yếu tố
làm tăng nguy cơ phát triển UTV. Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh nhân
đợc chẩn đoán UTV nhng không xác định đợc yếu tố nguy cơ [9],[37].
1.2.1. Yếu tố gia đình
Nổi bật nhất là tiền sử gia đình có ngời mắc UTV. Một phụ nữ có mẹ
hoặc chị em gái hoặc con gái đ bị UTV thì có nguy cơ bị bệnh cao gấp 2-3
lần so với phụ nữ khác. Nếu ngời trong gia đình bị UTV khi ở tuổi trẻ hoặc
có từ hai ngời trở lên mắc UTV thì có nguy cơ cao hơn [28].
1.2.2. Gen
Biến đổi một số gen có thể làm tế bào chuyển thành ác tính. Năm 1994,
ngời ta tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen ức chế BRCA-1 và BRCA-2
nằm trên nhiễm sắc thể 13 và 17 với UTV. Do nằm trên nhiễm sắc thể thờng,
các gen này có thể di truyền từ bố hoặc mẹ. Những ngời phụ nữ mang gen


1.2.6. Các yếu tố môi trờng
Các yếu tố môi trờng nh: bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân
tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều, thời gian tiếp
xúc và tuổi tiếp xúc.
1.3. Bệnh sử tự nhiên của ung th vú
1.3.1. Đặc điểm của ung th vú
Ung th vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dới 3% UTV diễn biến nhanh
đa đến tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian nhân đôi của tế bào UTV
khoảng 60 ngày, ngời ta ớc tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến
thành ác tính cho tới khi phát hiện đợc khối u kích thớc 1 cm phải mất
khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này số lợng tế bào ung th khoảng 1 tỷ tế
bào. Thời gian trung bình để khối u tăng kích thớc từ 1 cm đến 2 cm khoảng
4 tháng với 30 lần nhân đôi.
1.3.2. Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Sự lan rộng của ổ ung th nguyên phát trong tuyến vú xảy ra bằng cách
xâm lấn trực tiếp vào nhu mô vú, dọc theo các ống tuyến vú và theo đờng
bạch huyết, sau đó vợt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào các cấu trúc lân cận
nh da, cơ thành ngực.
1.3.3. Giai đoạn lan tràn
Tế bào ung th theo đờng bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là
hạch trên đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dới đòn. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng
có khoảng 3-3,8% hạch di căn theo kiểu nhảy cóc. Ngoài ra tế bào ung th còn
theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sờn
2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất.

7

1.4. Các yếu tố tiên lợng trong ung th vú
- Tuổi: đối với UTV, tuổi trẻ là một yếu tố tiên lợng xấu, ngay cả trong

những bệnh nhân UTV cha có di căn hạch nách.
Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ ngời ta thấy tỷ lệ sống
sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thờng) so
với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lỡng bội (DNA bất thờng) [7].
- Các yếu tố tiên lợng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng
hợp DNA (pha S) có tiên lợng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham
gia tổng hợp acid nhân này. Ngoài ra, ngời ta còn thấy một số yếu tố khác có
giá trị tiên lợng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu và gen p53.
1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu
bệnh. Trên thực tế lâm sàng UTV thờng đợc chẩn đoán dựa vào 3 phơng
pháp: khám lâm sàng, xét nghiệm tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong
ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ đợc tiến hành làm sinh thiết tức
thì để chẩn đoán xác định [12]. Ngoài ba phơng pháp thông dụng trên, một
số các phơng pháp khác nh sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ
đợc áp dụng tuỳ theo từng trờng hợp. Một số phơng pháp đóng vai trò hỗ
trợ cho chẩn đoán nh siêu âm hớng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ
điểm u CA 15.3.
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn
- Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC (hiệp hội phòng chống ung
th Quốc tế) năm 2002.
T: U nguyên phát
Tx: Không đánh giá đợc có u nguyên phát hay không
T
0
: Không có u nguyên phát

9


T
4b
: Phù da cam, loét da vùng vú, có các nốt (nodule)
trên da vú cùng bên
T
4c
: Biểu hiện cả T
4a
và T
4b

T
4d
: UTBM thể viêm
N : Hạch vùng
Nx: Không đánh giá đợc di căn hạch vùng (đ lấy bỏ trớc đó)
N
0
: Không di căn hạch vùng
N
1
: Di căn hạch nách cùng bên di động
N
2
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn
hạch vú trong cùng bên nhng không di căn hạch nách
N
2a
: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
N

1
nữa mà thành
N
3
. Di căn hạch vú trong trớc đây xếp vào N
3
, nay phân ra không kèm di căn
hạch nách (N
2b
) và kèm di căn hạch nách (N
3b
).
* Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV đợc nhóm
lại nh trình bày trong bảng 1.1. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC
đợc tách ra từ một nhóm của IIIB cũ.
Bảng 1.1. Phân chia giai đoạn ung th vú
Giai đoạn TNM tơng ứng
0 TisN
0
M
0

I T
1
N
0
M
0


0

IIIA
T
0
N
2
M
0
, T
1
N
2
M
0
, T
2
N
2
M
0

T
3
N
1
M
0
, T
3

1
11

* Xếp giai đoạn hạch sau mổ
N
1
: 1-3 hạch
N
2
: 4-9 hạch
N
3
: 10 hạch
1.5.3. Chẩn đoán mô bệnh học
- Ung th biểu mô tuyến vú gồm các thể:
* Không xâm nhập
- Ung th biểu mô nội ống.
- Ung th biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ.
* Xâm nhập
- Ung th biểu mô ống xâm nhập.
- Ung th biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung th biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập.
- Ung th biểu mô thể nhầy.
- Ung th biểu mô thể tuỷ.
- Ung th biểu mô thể nhú.
- Ung th biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung th biểu mô dạng tuyến nang.

1.5.4.1. Lâm sàng và cận lâm sàng
* Lâm sàng
+ Triệu chứng cơ năng: đau xơng, ho, đau ngực, khó thở, đau bụng,
đầy bụng khó tiêu
+ Toàn thân: Gầy sút cân, mệt mỏi, chán ăn
+ Triệu chứng thực thể:
- Khối tái phát thành ngực trên sẹo mổ cũ hoặc da thành ngực.

13

- Hạch ngoại vi: hạch nách, hạch thợng đòn
- Phổi: hội chứng 3 giảm (dịch màng phổi), ran rít ran ngáy
- Bụng: gan to, dịch ổ bụng
* Cận lâm sàng
+ Xét nghiệm tế bào học, sinh thiết giải phẫu bệnh tại u, hạch.
+ Siêu âm ổ bụng phát hiện hạch, di căn gan
+ Chụp cắt lớp vi tính bụng, ngực: phát hiện di căn gan, phổi, tái phát
thành ngực, hình ảnh tiêu xơng
+ Xạ hình xơng: chẩn đoán di căn xơng.
+ Chụp cộng hởng từ: đặc biệt có giá trị chẩn đoán di căn no, các tổn
thơng chèn ép, xâm lấn phần mềm.
+ Chụp PET/CT: phơng pháp chẩn đoán mới nhất hiện nay, có thể phát
hiện rất sớm tổn thơng
+ Xét nghiệm CA 15.3 góp phần chẩn đoán (bình thờng CA 15.3 28 U/L).
1.5.4.2. Một số vị trí di căn của ung th vú
* Di căn xơng
Di căn xơng là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn
do UTV. Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xơng. Triệu
chứng lâm sàng bao gồm: đau xơng, gy xơng bệnh lý. Đau là dấu hiệu
thờng gặp nhất.

Hóa chất tân bổ trợ: thờng đợc áp dụng cho các trờng
hợp UTV tiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh,
tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật.

15

Xét nghiệm thụ thể nội tiết, Her-2/neu không thuận lợi cũng
là yếu tố cân nhắc điều trị bổ trợ hóa chất (triple negative
hoặc her-2/neu (+++), thụ thể nội tiết âm tính).
Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim.
Suy gan thận nặng.
* Nội tiết: Chỉ định cho những trờng hợp ung th vú có thụ thể nội tiết
dơng tính.
* Sinh học: Trastuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát
triển biểu mô Her-2/neu, chỉ định cho các trờng hợp Her-
2/neu (+++).
1.7. Điều trị ung th vú tái phát, di căn.
Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung
th, giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cờng chất lợng sống và cải
thiện thời gian sống thêm.
1.7.1. Điều trị tái phát tại chỗ, tại vùng
- Hội chẩn phẫu thuật xét khả năng phẫu thuật.
- Tia xạ (nếu có chỉ định).
- Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dơng tính (không điều trị cùng
hóa chất).
- Điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật.
1.7.2. Điều trị di căn có kèm hoặc không kèm tái phát tại chỗ tại vùng
- Điều trị toàn thân là chính, bao gồm: hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng.
- Điều trị tia xạ, phẫu thuật đợc xem xét đối với tổn thơng còn sót lại
sau điều trị toàn thân.