BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ
ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

NĂM - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI ĐẶNG MINH TRÍ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƯ TUYẾN GIÁP
Chuyên ngành

Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 4
1.1. Biểu hiện lâm sàng.............................................................................. 4
1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp .................................................................... 4
1.1.2. Biểu hiện lâm sàng ....................................................................... 5
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...................................................................... 6
1.2.1. Các xét nghiệm miễn dịch ............................................................ 6
1.2.2. Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực ........................................... 7
1.2.3. Siêu âm tuyến giáp ....................................................................... 8
1.2.4. Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131 ................. 11
1.2.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ.................................................... 11
1.2.6. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon ............................................... 12
1.3. Đặc điểm mô bệnh học .................................................................... 12
1.3.1. Sinh thiết tức thì ......................................................................... 12
1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học ............................................................. 12
1.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ............................................................ 16
1.4.1. RET ............................................................................................ 18
1.4.2. Các tơ trung gian ....................................................................... 18
1.4.3. HBME-1 ..................................................................................... 19
1.4.4. Cyclo-oxygenase 2 .................................................................... 20


iii




iv

3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ...................................... 69
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ..................................................................... 71
3.1.3. Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học sau phẫu thuật ................ 76
3.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp ................................ 78
3.2. Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF
V600E ............................................................................................... 78
3.3. Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp .......................................... 89
3.3.1. Kết quả điều trị ngoại khoa ........................................................ 89
3.3.2. Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng .................................... 92
3.3.3. Kết quả theo dõi tái phát - di căn hạch ....................................... 96
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 100
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp ..... 100
4.1.1. Tuổi và giới tính ....................................................................... 100
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................... 102
4.1.3. Phân loại TNM và chẩn đoán giai đoạn bệnh .......................... 105
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 106
4.2. Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E .110
4.2.1. Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch .................................... 110
4.2.2. Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E...................... 115
4.3. Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, xác
định một số yếu tố liên quan ........................................................... 120
4.3.1. Chỉ định và phương pháp phẫu thuật ....................................... 120
4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật - Xác định một số yếu tố liên
quan .................................................................................................... 126
KẾT LUẬN ............................................................................................... 134
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

Bạch cầu

4.

BMI

Body Mass Index

5.

BN

Bệnh nhân

6.

BRAF

B-type Rafkinase

7.

CK

Cytokeratin

8.

COX


Free thyroxine

14.

GPB

Giải phẫu bệnh

15.

HBME

Hector Battifora mesothelial

16.

HC

Hồng cầu

17.

HMMD

Hóa mô miễn dịch

18.

HST


Khoảng tin cậy

24.

NCCN

National Comprehensive Cancer Netwwork

25.

MBH

Mô bệnh học


vi

TT
26.

Phần viết đầy đủ

Phần viết tắt
P53

Tumor protein p53
Positron Emission Tomography

27.



TM

Tĩnh mạch

33.

TNM

T: Tumor - N: Node - M: Metastasis

34.

TQQN

Thanh quản quặt ngược

35.

TSH

Thyroid stimulating hormone

36.

TWQĐ

Trung ương Quân đội

37.


Trang

2.1.

Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp

53

theo TNM
3.1.

Phân bố theo tuổi và giới

65

3.2.

Lý do chính vào viện

66

3.3.

Thời gian phát hiện khối u đến khi chẩn đoán ung thư

67

3.4.



Liên quan thời gian phát hiện bệnh với một số đặc

71

điểm lâm sàng
3.10.

Liên quan giữa di căn hạch cổ với một số đặc điểm

71

lâm sàng
3.11.

Kết quả chọc hút tế bào tại khối u bằng kim nhỏ và

72

kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật
3.12.

Liên quan giữa mô bệnh học với một số đặc điểm

73

lâm sàng
3.13.

Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp


Bảng

Tên bảng

Trang

3.18.

Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch

77

3.19.

Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch

78

3.20.

Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch

79

3.21.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính

80

85

3.27.

Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

85

3.28.

Thời gian phẫu thuật

86

3.29.

Mối liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng

87

3.30.

Theo dõi sau phẫu thuật

88

3.31.


3.36.

Số bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian
theo dõi

92


ix

Bảng

Tên bảng

3.37.

Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm

Trang

sàng trước điều trị

93

3.38.

Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát

94


3.4.
3.5.

Tỷ lệ bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ
chức xung quanh

86

Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ sau phẫu thuật 1 tháng

89

Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen
BRAF V600E

95


xi

DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

1.1.

Vị trí của các tuyến cận giáp và dây thanh quản (nhìn
nghiêng)


14

Hình ảnh biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp
thể nhú (nhuộm HE)

14

1.7.

Vi thể ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (H.E x 400)

15

1.8.

Hình ảnh ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú nhuộm

1.9.

hóa mô miễn dich phát hiện CK19

18

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (CK19 x 400)

19

1.10. Cấu trúc của gen BRAF với các điểm đột biến dòng
mầm (phía dưới) và các đột biến thể soma (phía trên)
tương ứng với các vị trí đột biến trên intron và exon đã

2.5.

Kỹ thuật vét hạch cổ

61


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến giáp
(2012), ung thư biểu mô tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất [1].
Peterson E. và CS (2012) nhận định [2] trong 30 năm qua, nhiều quốc gia đã
ghi nhận sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp,mức tăng
trung bình là 67% ở phụ nữ và 48% ở nam giới từ năm 1973 đến năm 2002. Ở
Mỹ, theo báo cáo của Morrison S.A. và CS (2014) [3] số ca bệnh tăng 25%
trong 3 năm, hơn 56.000 người được chẩn đoán mắc mới ung thư tuyến giáp
vào năm 2012 và có hơn 200.000 người được chẩn đoán mới trên toàn thế
giới trong một năm. Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến
giáp [1] cũng cho rằng khoảng 70% số người được chẩn đoán ung thư biểu
mô tuyến giáp ở độ tuổi từ 20 đến 55 và tỷ lệ nam/ nữ = 7/3.
Theo Nguyễn Sào Trung (2007) [4] ở nước ta, số liệu thống kê cho thấy
tại Hà Nội, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú là 1,9/100.000 dân,
nữ mắc nhiều hơn nam 1/2,6. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc bệnh ung
thư biểu mô tuyến giáp ở nữ là 2,8/100.000 dân và ở nam là 1,5/100.000 dân.
Ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành hai thể: biệt hóa và không
biệt hóa. Thể biệt hoá chiếm đa số, bao gồm thể nhú, nang và nhú - nang kết
hợp. Thể không biệt hoá bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản.
Theo nghiên cứu của tác giả Mazzaferri E.L. (2009) [5] ung thư biểu
mô tuyến giáp thể biệt hóa phát triển chậm, biểu hiện lâm sàng giống các
bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán. Thường

nghiệm tế bào học, nhưng có khoảng 20 - 30% các trường hợp không thể xác
định được bằng các xét nghiệm thông thường. Nhiều nghiên cứu của các tác
giả như Cheung C.C. và CS (2001) [18], Lange D. và CS (2004) [8],
Nechifor-Boilă A (2014) [19], Demellawy D.E. và CS (2008) [9] và
Wielganowicz M.J. và CS (2003) [20] đã chỉ ra rằng, hóa mô miễn dịch với
các dấu ấn kháng nguyên - kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt rõ ràng


3
hơn về tình trạng bệnh lý của tuyến giáp. Trong những năm gần đây các
nghiên cứu của tác giả Liu C. và CS (2016) [21] và tác giả Liu X (2014) [22]
ghi nhận được vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong chẩn đoán và tiên
lượng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
Những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống ở Việt Nam. Xuất
phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa
ung thư tuyến giáp” với mục tiêu:
1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa
mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư biểu mô
tuyến giáp thể nhú.
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị và đánh giá kết
quả điều trị ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú..


4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm lâm sàng
1.1.1. Giải phẫu ứng dụng và sinh lý tuyến giáp
Theo Netter F.H. (2014) [23] tuyến giáp gồm 2 thùy: phải và trái, trải

+ U tuyến giáp: có thể biểu hiện một hay nhiều u tại tuyến giáp với đặc
điểm cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt. Ở giai
đoạn muộn u tuyến giáp thường lớn, mật độ cứng, cố định, trên bề mặt da đỏ,
sùi loét hoặc chảy máu.
+ U tuyến giáp có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ.
+ Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên),
hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm, dưới cằm, hạch gai với đặc điểm hạch rắn,
di động, không đau. Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên
phát. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] ở người trẻ hạch cổ xuất hiện gợi ý
ung thư tuyến giáp ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp nhưng thực ra ung
thư tuyến giáp đã có thể có từ nhiều năm, một số bệnh nhân đến bệnh viện vì
một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện được u tại tuyến giáp.
Việc phát hiện u ở tuyến giáp trên lâm sàng nhiều khi rất khó khăn,


6
nhất là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp và cho thấy được hạn chế khi
khám lâm sàng.
Hạch vùng cổ là một dấu hiệu quan trọng giúp cho phát hiện ung thư
tuyến giáp, hạch tập trung ở 2 bên khí quản, bờ ngoài, bờ trong và sau cơ ức
đòn chũm, hố thượng đòn, góc hàm. Có trường hợp ta chỉ sờ thấy hạch di căn
mà chưa sờ thấy u, nhưng thực sự đã có u còn rất nhỏ.
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.2.1. Các xét nghiệm miễn dịch
* Định lượng thyroglobulin
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16]
công bố năm 2014, nồng độ thyroglobulin (Tg) biến đổi trong ung thư biểu
mô tuyến giáp thể biệt hoá, đặc biệt sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp,
điều trị I-131 và tìm tái phát, di căn.
Tg được tiết ra từ tế bào tuyến giáp lành và tế bào ung thư biểu mô

càng nặng và nguy cơ tái phát càng cao. Nếu sau điều trị I-131 hơn 1 năm mà
Anti-Tg vẫn cao thì có thể bệnh tái phát hoặc di căn. Trong quá trình theo dõi
bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, xét nghiệm nồng độ Anti-Tg có ý
nghĩa hỗ trợ cùng xét nghiệm nồng độ Tg trong việc phát hiện bệnh tái phát
và di căn. Trong trường hợp định lượng Tg không tăng thì Anti-Tg là yếu tố đại
diện cho bệnh. Khi có mặt Anti-Tg trong huyết thanh, Anti-Tg sẽ kết hợp với Tg
có trong huyết thanh bệnh nhân để tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng
thể. Một lượng Tg nhất định đã kết hợp với Anti-Tg, do đó xét nghiệm Tg thấp
một cách giả tạo, dẫn đến tình trạng xạ hình dương tính còn Tg âm tính.
1.2.2. Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Hiệp hội tuyến giáp Anh [16]
công bố năm 2014, việc chụp X quang được áp dụng trong thăm dò các bệnh lý
tuyến giáp từ rất sớm. Phương pháp này đặc biệt có giá trị đối với những bướu
giáp nằm sau xương ức, khi thăm khám lâm sàng ở tư thế ưỡn cổ tối đa không sờ
thấy cực dưới của bướu thì chỉ định chụp X quang ngực để xác định bướu sau


8
xương ức là cần thiết. Chụp X quang lồng ngực có thể phát hiện được các bướu
chìm bị bỏ sót do không có dấu hiệu lâm sàng. Chụp X quang hàng loạt có thể
phát hiện được bướu sau xương ức ở 4,9% các trường hợp. Chụp cắt lớp vi tính
có hiệu quả trong việc phát hiện khối u chui xuống sau xương ức, hạch di căn,
tình trạng xâm lấn vào cơ quan xung quanh và sự thay đổi cấu trúc trong khối u,
tình trạng cột sống và sự đè đẩy vào các dây thần kinh tuỷ sống. Theo đánh giá
của Lesnik D. và CS (2013) [26] độ nhạy chung của chụp cắt lớp vi tính (CT)
đánh giá di căn hạch vùng cổ nhóm II, III, IV và VII là 77%.
Trong nghiên cứu của Lesnik D. và CS 2013 [26] ở nhóm bệnh nhân
ung thư tuyến giáp chưa phẫu thuật có 25% bệnh nhân có di căn hạch cổ
không được phát hiện trên siêu âm nhưng được phát hiện trên phim CT. Đối
với bệnh nhân sau phẫu thuật, 27% bệnh nhân có di căn hạch cổ không được

Hiện nay trên siêu âm có thể xác định vị trí bướu nhân, chiều cao/ chiều
rộng, cấu trúc, ranh giới đường bờ, độ sinh âm, vôi hóa, xâm lấn, di căn hạch...
Từ đó các tác giả trên thế giới đã phân loại theo nhiều bảng phân loại khác nhau
như TIRADS (2011) của Kwak J.Y. và CS [33], TIRADS (2015) của Grant E.G.
và CS [34], Tesslen F.N. và CS (2017) [35], EUROPEAN (2017) [36] giúp các
bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ ác tính và có thái độ điều trị phù hợp.
Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa Kỳ
(2013) [37], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết
được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm. Xác định
ranh giới, sự xâm lấn của u tuyến giáp ra tổ chức xung quanh, các ổ calci hóa
trong tổ chức tuyến giáp (ung thư tuyến giáp thể tủy). Stack B.C. và CS
(2012) [12], Yan D.G. và CS (2013) [38], Fritze D. và CS (2010) [39] nghiên
cứu trên lâm sàng, di căn hạch cổ có thể phát hiện ở 30 - 80% bệnh nhân ung
thư tuyến giáp thể nhú tùy theo phương pháp chẩn đoán và Chan A.C. và CS
(2013) [40], Giordano D. và CS (2012) [41], Wu L.M. và CS (2012) [29] siêu


10
âm có thể phát hiện đến 30% các trường hợp này.
Tuy nhiên trong báo cáo của Ito Y. và CS (2010) [42] và Lesnik D. và
CS (2013) [26], giá trị của siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch, đặc biệt các
hạch cổ bên là thấp, dao động trong khoảng 10 - 30%. Độ nhạy chung của
siêu âm trong chẩn đoán di căn hạch vùng cổ là 62%.

Hình 1.3. Hình ảnh di căn hạch bạch huyết bên phải
*Nguồn: theo Fritze D. và CS (2010) [39]

Hình 1.4. Hình ảnh hạch bạch huyết trên siêu âm Doppler màu
*Nguồn: Kim D.W. và CS (2013) [43]


hoá có di căn phổi, xét nghiệm này có giá trị cao trong chẩn đoán. Chụp xạ hình
toàn thân không những có giá trị phát hiện mà còn có giá trị tiên lượng bệnh.
1.2.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ [24] và Jozaghi Y. và CS (2013) [45],
chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm được những trường hợp phẫu thuật cắt bỏ
tuyến giáp không cần thiết.
Theo báo cáo của Nguyễn Văn Sung và CS (2012) [46] cùng với các
phương pháp chẩn đoán khác, chọc hút bằng kim nhỏ đã giảm khoảng 50% số


12
các trường hợp phẫu thuật và tăng gấp đôi tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến giáp
được phẫu thuật. Theo Jozaghi Y. và CS (2013) [45] và Trần Văn Tuấn và CS
(2010) [47] chọc hút tế bào bằng kim nhỏ đã làm giảm nguy cơ không phẫu
thuật ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp. Độ nhạy của phương
pháp này so với mô bệnh học là 85 - 90%, trong khi chọc hút các u lành tính,
độ chính xác thấp hơn khoảng 1%. Theo Trịnh Minh Tranh và CS (2009) [48],
Kaenzymov Z.A. và CS (2011) [49], Liu Y. và CS (2013) [50] đã nghiên cứu
chọc hút tế bào tuyến giáp dưới hướng dẫn của siêu âm nhằm làm tăng hiệu
quả của phương pháp chẩn đoán này.
1.2.6. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon
Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon: SPECT (single - photon emission
computerised tomography) được Kuhl đề xuất đầu tiên vào những năm 60 của
thế kỷ 20 và được triển khai nhanh trong vài thập niên qua.
1.3. Đặc điểm mô bệnh học
1.3.1. Sinh thiết tức thì
Là phương pháp chẩn đoán nhanh về mô bệnh học trong phẫu thuật để
chẩn đoán ung thư tuyến giáp, được áp dụng theo phương pháp cắt lạnh. Biện
pháp chẩn đoán nhanh về tổn thương mô bệnh học trong quá trình phẫu thuật,
giúp phẫu thuật viên quyết định phương pháp phẫu thuật hợp lý, tránh phẫu