BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh
Tên đề tài:Nghiên cứu độc tính và tác dụng chống viêm gan
xơ gan của quả dứa dại trên thực nghiệm
Chuyên ngành : Dược lý và độc chất
Mã số


: Aspartate transaminase.

CTL

: Cytotoxic T Lymphocyte

DILI

: Drug-induced hepatotoxicity

DILI

: Drug-induced liver injury

HAV

: Hepatitis A Virus

HBcAg

: Nucléocapside nội bào

HBV

: Hepatitis B Virus

HCV

: Hepatitis C Virus


: Paracetamol

TIPS

: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (tạo đường thông
cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong)

VG

: Viêm gan

VGM

: Viêm gan mạn

VGNĐ

: Viêm gan nhiễm độc

VGVR

: Viêm gan do virus

YHCT

: Y học cổ truyền


MỤC LỤC

Hiện nay trên thị trường đang có một số thuốc hỗ trợ trong điều trị viêm
gan và xơ gan, nhưng các thuốc có nguồn gốc từ thực vật trong nước vẫn còn
ít và chưa chứng minh được hiệu quả rõ rệt trong điều trị. Trong quá trình
nghiên cứu về thuốc điều trị viêm gan và xơ gan trên thực nghiệm, chúng tôi
thực hiện tiểu luận tổng quan này nhằm hệ thống lại các hiểu biết về bệnh


7

viêm gan - xơ gan cũng như giúp cho việc đặt ra các yêu cầu về nghiên cứu
các thuốc rõ và sát thực hơn, mong muốn góp phần tìm ra thuốc điều trị có
hiệu quả giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống và giảm bớt chi phí điều trị.
Chúng tôi thực hiện tiểu luận tổng quan này với mục tiêu sau:
1.

Trình bày được các nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của bệnh
viêm gan – xơ gan.

2.

Trình bày được các phương pháp điều trị bệnh viêm gan và xơ gan.


8

NỘI DUNG
Phần 1. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA
VIÊM GAN – XƠ GAN
I. NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN – XƠ GAN
1.1. Nguyên nhân gây viêm gan

tiêu hóa, các loại virus viêm gan còn lại được truyền qua đường máu. Tất cả
các virus này đều gây nên bệnh viêm gan cấp tính. Ngoài ra, virus viêm gan
B, C, D, G còn diễn tiến thành viêm gan mạn tính và đưa đến các biến chứng
nguy hiểm đến tính mạng như xơ gan, suy gan và ung thư gan; trong đó 2 loại
virus viêm gan B và C chiếm tỉ lệ người mắc cao nhất. Hai loại virus này là
nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh xơ gan và ung thư gan [3].
1.1.1.1. Virus viêm gan A
- Viêm gan A (Hepatitis A) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính ở gan, do
virus viêm gan A gây nên. Viêm gan A là một trong số các chủng gây ra bệnh
viêm gan virus cùng với các chủng khác là B, C, D, E và G. Căn bệnh này
thường lây lan qua đường tiêu hóa (nguồn nước và thực phẩm nhiễm bẩn)
hoặc tiếp xúc trực tiếp với người mang bệnh [3], [6].
Bệnh viêm gan A thường không gây tổn thương vĩnh viễn tới gan và
không có giai đoạn mạn tính. Với trường hợp nhẹ, nếu biết cách phòng
chống, gan có thể tự lành mà không phát triển thành viêm gan mạn tính
hay bệnh xơ gan.
- Được biết đến từ thế kỉ thứ 2 trước Công Nguyên, Hyppocrate đã mô tả
lâm sàng bệnh viêm gan A với tên gọi “bệnh vàng da truyền nghiễm”.
Bệnh viêm gan A chính thức có tên gọi như bây giờ kể từ năm 1947
nhằm phân biệt với các bệnh viêm gan do virus khác. Tuy đã có tên gọi nhưng


10

cho tới năm 1973, các nhà khoa học mới nhận diện được hình thù vi khuẩn
viêm gan A.
- Năm 1988, bệnh viêm gan A đã chứng minh tính nguy hại khi nó khiến
300.000 người nhiễm bệnh trong 2 tháng và lan rộng một cách nhanh chóng ở
thành phố Shaghai.
Hiện nay, bệnh viêm gan A phổ biến ở các nước đang phát triển, nước

- Trong thời kỳ lui bệnh có khoảng từ 1-10% bệnh nhân vẫn mang virus,
nguy cơ mang mầm bệnh mạn được làm dễ bởi tình trạng suy giảm miễn dịch
trước đó. Nhiễm bệnh từ sơ sinh thường im lặng nhưng có đến 90% có nguy
cơ chuyển thành mạn, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi thiếu niên khi đó đã có
miễn dịch, thì biểu hiện lâm sàng viêm gan cấp rõ hơn nhưng chỉ có 1% trở
thành mạn tính. Mức độ tổn thương gan rất thay đổi từ nhẹ, vừa và nặng; mức
độ tổn thương mô học liên quan đến độ trầm trọng của bệnh. Một nghiên cứu
có theo dõi kéo dài 5 năm cho thấy thời gian sống còn 97% trong viêm gan
mạn (VGM) tồn tại, 55% trong viêm gan mạn hoạt động.
- Ngoài tổn thương mô học, sự nhân lên của virus cũng rất quan trọng
trong vấn đề tiên lượng, người ta chia viêm gan mạn ra làm 2 pha dựa trên sự
chỉ điểm nhân lên của virus (HBeAg, HBV- DNA), có sự hiện diện của kháng
nguyên nucléocapside nội bào (HBcAg). Trong pha ít nhân đôi virus, không
có mặt của HBeAg và HBV- ADN nhưng có anti HBe, không có mặt của


12

HBcAg nội bào, pha này rất ít lây nhiễm, và tổn thương gan ít. Bênh nhân có
pha nhân lên virus có khuynh hướng nặng, trong khi đó ở bệnh nhân không có
pha nhân lên virus, thường là viêm gan nhẹ hoặc vừa hoặc người lành mang
bệnh. Sự chuyển tự nhiên từ viêm gan mạn có nhân lên sang viêm gan mạn
không nhân lên hằng năm là từ 10-15% [7].
- Tổn thương gan do nhiễm virus B mạn không phải trực tiếp gây ra do
virus, mà liên quan đến phản ứng miễn dịch chống lại tế bào gan do các
kháng nguyên của chúng, nhất là HBcAg. Lâm sàng của viêm gan mạn virus
B rất thay đổi từ nhiễm không triệu chứng cho đến rất nặng nề thậm chí tử
vong do suy gan. Khởi bệnh đa số thường âm thầm, chỉ một số ít biểu hiện
như một viêm gan cấp. các triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, vàng da từng
đợt, kèm chán ăn, về sau xuất hiện các triệu chứng của xơ gan và tăng áp cửa

trong 48 tuần, như kiểu gen 1 (khoảng 90% người bị viêm gan C ở Trung
Đông và châu Phi bị nhiễm kiểu gen 4).
- Kiểu gen 5 & 6 hiếm hơn, và được điều trị trong 48 tuần, như kiểu gen 1
& 4. (ở Việt Nam kiểu gen 6 chiếm tỷ lệ cao khoảng 20%, chỉ sau kiểu gen 1)
- Phân loại
 Viêm gan C cấp [8]


14

Khoảng thời gian ngắn (thường là 6 tháng) sau khi nhiễm bệnh thường
được gọi là giai đoạn cấp của bệnh. Bệnh nhân bị viêm gan C cấp hiếm khi có
biểu hiện triệu chứng. Đó là lý do tại sao viêm gan C thường được gọi là “yên
lặng”. Điều này không có nghĩa là tổn thương gan không xảy ra. Trong thời
gian này, một số bệnh nhân (khoảng 15-30%) có khả năng tự vượt qua (“diệt
sạch”) virus mà không cần điều trị. Dấu hiệu duy nhất cho thấy họ đã mắc
bệnh là sự hiện diện của kháng thể chống virus C trong máu. Tìm thấy kháng
thể này không có nghĩa là bệnh nhân đang mắc bệnh mà chỉ là dấu hiệu cho
thấy bệnh nhân đã mắc bệnh ở một thời điểm nào đó. Một xét nghiệm PCR
trong máu mới biết được bệnh nhân đang mang virus trong người hay không.
Điều đáng tiếc là hầu hết bệnh nhân đều không tự diệt sạch được virus trong
giai đoạn cấp (có thể xem xét khả năng điều trị nếu tìm thấy virus trong giai
đoạn cấp). Bệnh sau đó chuyển sang giai đoạn mạn tính, như mô tả dưới đây.
 Viêm gan C mạn tính [8]

- Nếu virus vẫn tồn tại trong máu (và gan) trên 6 tháng sau khi nhiễm
bệnh, là đã bị viêm gan C mạn tính. Cơ may khỏi bệnh rất hiếm nếu không
điều trị . Ở giai đoạn này, có thể bắt đầu có những tổn thương nặng hơn cho
gan và xuất hiện triệu chứng của bệnh.
- Người bị viêm gan C mạn tính có thể thấy mệt mỏi khó tập trung,

hợp khá hiếm hoi, bệnh có thể trở thành ác tính. Điều không may là trong
những trường hợp này, bệnh nhân có thể dễ dàng đi đến tử vong. Vì thế, bệnh
rất nguy hiểm đối với các phụ nữ đang có thai.
- Virus viêm gan E được tìm thấy khắp nơi trên thế giới, nhưng nhiều
nhất vẫn là các nước ở vùng nhiệt đới gần đường xích đạo.
- Tuy nhiên, nếu như đa số những người đã tiếp xúc với virus A, nhất là
trẻ em, đều bị lây bệnh, thì virus viêm gan E chỉ gây bệnh cho một thiểu số rất
ít, từ 1 đến 10%. Nhưng bệnh lại có thể dễ dàng trở nên ác tính, với khoảng
0,5% đến 4% có nguy cơ tử vong. Độ tuổi dễ mắc bệnh nhất là từ 15 đến 40
tuổi. Bệnh trở nên rất nguy hiểm khi người bệnh là phụ nữ đang mang thai,
nhất là vào 3 tháng cuối cùng. Trong những trường hợp này, hơn 20% các bào
thai có thể sẽ chết trong bụng mẹ hoặc ngay sau khi ra đời [3], [9].
Ngày nay, virus viêm gan E đã được xem là nguyên nhân quan trọng
nhất gây ra dịch viêm gan lây lan qua đường tiêu hóa.
1.1.2. Viêm gan do rượu


17

- Nếu một người nam giới uống rượu trung bình trên 80gr/ngày và nữ
uống trên 60gr/ngày, uống liên tục trên 10 năm thì nguy cơ xơ gan đến 1215%. Nếu uống > 160gr/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan do rượu sẽ
xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40% [10].
- Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh học
của tổ chức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu. Bệnh cảnh này được
F.B. Mallory mô tả chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫn
không có gì thay đổi. Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩn
chẩn đoán gồm:
(1) Quá trình thái hóa phì đại của tế bào gan
(2) Hiện diện thể Mallory trong tế bào gan
(3) Thâm nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính vào tổ

đặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khi
thuốc được lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILI
đặc ứng. Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 - 15 trong


19

10.000 - 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn. Theo đó, mỗi năm có khoảng
44.000 người Mỹ mắc DILI, gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng
chi phí y tế. Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãi các
chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Trong 2000 trường
hợp suy gan cấp ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với
37% số ca liên quan đến paracetamol và 13% số ca do các phản ứng có hại
đặc ứng của thuốc [13].
1.1.3.1. Viêm gan do ngộ độc thuốc
Có khoảng hơn 900 thuốc gây viêm gan nhiễm độc, bảng dưới đây cho
biết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc


20

Bảng 1. Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [14]

Kháng sinh

Thời gian tiềm tàng

Amoxicillin/
Ngắn tới trung bình


Ngắn

Tổn thương tế bào gan

Vừa tới dài

Tổn thương tế bào gan điển hình; thường
giống với viêm gan tự miễn tự phát

Isoniazid
Trimethoprim/
sulfamethoxazol

Nitrofurantoin
Thể cấp (hiếm gặp)

Thể mạn

Vừa tới dài

Tổn thương tế bào gan và thường giống viêm
gan tự miễn

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan, hoặc tắc mật thường kèm
theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng
bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm
thuốc chống co giật)

chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Valproate
Tăng amoniac máu

Trung bình tới dài

Tăng ammoniac máu, bệnh não

Tổn thương tế bào gan

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Hội chứng giống Reye

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa
mỡ túi nhỏ

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Interferon-fi

Trung bình tới dài


(catechin)

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan

Steroid đồng hóa

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật

Pyrrolizidne alkaloid

Trung bình tới dài

Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal
obstruction syndrome)

Flavocoxib

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan hỗn hợp hoặc tắc mật

Kéo dài

Gan nhiễm mỡ, xơ hóa

Hỗn hợp


Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc
ung thư tế bào biểu mô gan

steroids
Thuốc mê dạng hít

Ngắn

Tổn thương tế bào gan. Có thể có đặc điểm dị
ứng miễn dịch ± sốt

Sulfasalazin

Ngắn tới trung bình

Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật.
Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch

Ức chế bơm proton

Ngắn

Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp

Chú thích: ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày.

- Paracetamol: Ngộ độc paracetamol vẫn là nguyên nhân gây viêm gan
nhiễm độc hàng đầu, chiếm khoảng 40% các ca suy gan cấp ở Mỹ.
Paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây nên

mỡ trong gan.
1.2. Nguyên nhân gây xơ gan
Xơ gan có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có viêm kéo dài, nhiễm
độc, nhiễm trùng, bệnh tim mạch; trong đó nghiện rượu kéo dài, viêm gan
mạn tính là những nguyên nhân thường gặp nhất. Tuy nhiên có khoảng 3050% trường hợp bị xơ gan không rõ nguyên nhân [5], [15].


24

1.2.1. Nghiện rượu kéo dài
Chất cồn trong rượu có thể gây độc cho các tế bào gan, làm chúng bị
viêm và chết. Cái chết của các tế bào gan làm cho cơ thể tạo ra những mô sẹo
xung quanh các tĩnh mạch gan. Các tế bào gan lành lại tạo ra các nốt, và các
nốt này cũng đè ép vào những tĩnh mạch gan. Tiến trình hóa sẹo này xảy ra ở
10 - 20 % người nghiện rượu và là dạng xơ gan thường gặp nhất ở Hoa Kỳ.
Độ nặng của bệnh tùy thuộc vào lượng rượu và thời gian nghiện rượu.
Lượng cồn đủ để gây tổn thương cho gan thay đổi tùy từng người.
1.2.2. Viêm gan
Viêm gan có thể do bất kỳ nguyên nhân nào, nhưng thường là do gan bị
nhiễm virus.Quá trình viêm kéo dài trong nhiều năm làm tổn thương các tế
bào gan dẫn đến tạo sẹo [5], [15]..
Viêm gan virus B, C và D có thể gây xơ gan. Trên thế giới, viêm gan
virus B là nguyên nhân gây xơ gan nhiều nhất nhưng ở Hoa Kỳ thì viêm gan
virus C là nguyên nhân hàng đầu.
1.2.3. Xơ gan do mật
Mật là chất do gan sản xuất ra để giúp cơ thể tiêu hóa được chất béo.
Mật di chuyển từ gan đến túi mật, cuối cùng đi vào ruột non qua các ống nhỏ
được gọi là ống mật. Nếu ống mật bị tắc nghẽn, mật sẽ quay ngược trở về gan
gây tổn thương gan. Gan trở nên viêm và khởi động một tiến trình hủy hoại
gan kéo dài dẫn đến xơ gan.

gây xơ gan nhưng hiếm gặp.
Nhiễm trùng kéo dài với nhiều loại vi trùng hay ký sinh trùng có thể làm
tổn thương gan gây xơ gan [5], [15].
II. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN – XƠ GAN
2.1. Cơ chế viêm gan do rượu
Lượng rượu bia khi đi vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng và phần trên
của ruột non từ 75-80%. Còn lại khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ
dày. Rượu bia được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Vì thế Gan
chính là cơ quan chuyển hóa rượu bia quan trọng nhất. Trên 90% lượng rượu