BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐỖ GIA TRƯỜNG

THỰC TRẠNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐỖ GIA TRƯỜNG

THỰC TRẠNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ



EEG
ESR

: Điện não đồ (Electroencephalogram)
: Tốc độ máu lắng
(Erythrocyte Sedimentation Rate)

EULAR

: Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu
(European League Against Rheumatism)

ICD- 10

: Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10

NREM

: Giấc ngủ không có cử động nhãn cầu nhanh
(Non-rapid eye movement)

PSQI

: The Pittsburgh sleep quality index
(Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh)

REM

: Giấc ngủ có cử động nhãn cầu nhanh

1.1.8. Chẩn đoán bệnh...............................................................................13
1.1.9. Điều trị bệnh xơ cứng bì.................................................................14
1.2. Tổng quan về rối loạn giấc ngủ............................................................16
1.2.1. Đại cương về giấc ngủ...................................................................16
1.2.2. Rối loạn giấc ngủ............................................................................19
1.3 Rối loạn giấc ngủ trên bệnh nhân xơ cứng bì với các yếu tố ảnh hưởng...25
1.4. Tình hình nghiên cứu giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì trên thế giới và
Việt Nam...............................................................................................27
1.4.1. Trên thế giới....................................................................................27
1.4.2. Ở Việt Nam.....................................................................................28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........29
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................29
2.1.1. Tiêu chẩn lựa chọn..........................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................29
2.2. Địa điểm nghiên cứu: Bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai......29
2.3. Thời gian nghiên cứu............................................................................29
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................29
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.............................................29
2.4.2. Cỡ mẫu............................................................................................30


2.4.3. Phương pháp chọn mẫu...................................................................30
2.5. Biến số và chỉ số nghiên cứu.................................................................31
2.5.1. Theo đặc điểm chung của bệnh nhân..............................................31
2.5.2. Theo mục tiêu 1...............................................................................34
2.5.3. Theo mục tiêu 2...............................................................................36
2.6. Quản lý và phân tích số liệu..................................................................39
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................39
2.8. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................40
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................41

Bảng 3.8. Triệu chứng lâm sàng về da............................................................44
Bảng 3.9. Triệu chứng lâm sàng về cơ xương khớp.......................................44
Bảng 3.10. Triệu chứng lâm sàng về tim mạch...............................................45
Bảng 3.11. Triệu chứng lâm sàng về tiêu hóa.................................................45
Bảng 3.12. Triệu chứng lâm sàng về thận tiết niệu.........................................46
Bảng 3.13. Triệu chứng lâm sàng về hô hấp...................................................46
Bảng 3.14. Bệnh kèm theo XCB....................................................................46
Bảng 3.15. Chỉ số da theo mRSS....................................................................47
Bảng 3.16. Chỉ số đo độ hoạt động bệnh........................................................47
Bảng 3.17. Số loại thuốc đang dùng và việc sử dụng thuốc ức chế
miễn dịch.................................................................................47
Bảng 3.18. Sử dụng các thuốc trong điều trị XCB..........................................48
Bảng 3.19. Thói quen hút thuốc và uống rượu bia..........................................48
Bảng 3.20. Giờ đi ngủ của bệnh nhân.............................................................49
Bảng 3.21. Giờ thức giấc của bệnh nhân.........................................................49
Bảng 3.22. Số giờ ngủ mỗi đêm của bệnh nhân..............................................49


Bảng 3.23. Số lần không thể ngủ được trong 30 phút.....................................50
Bảng 3.24. Số lần tỉnh dậy lúc nửa đêm..........................................................50
Bảng 3.25. Tần suất sử dụng thuốc ngủ..........................................................50
Bảng 3.26. Số lần ảnh hưởng hoạt động buổi sáng.........................................51
Bảng 3.27. Mức độ duy trì hứng thú hoàn thành công việc/hoạt động...........51
Bảng 3.28. Đánh giá chất lượng giấc ngủ bản thân bệnh nhân.......................52
Bảng 3.29. Mối liên quan yếu tố nhân khẩu học với CLGN...........................52
Bảng 3.30. Mối liên quan thể xơ cứng bì với CLGN......................................53
Bảng 3.31. Mối liên quan thời gian mắc với CLGN.......................................53
Bảng 3.32. Mối liên quan triệu chứng ngứa với RLGN..................................53
Bảng 3.33. Mối liên quan mức độ khó thở với RLGN....................................54
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa điểm đau VAS, chỉ số da và chỉ số hoạt động

nghiên cứu. Về đặc điểm lâm sàng như là tuổi, giới, nghề nghiệp, các yếu tố
căng thẳng tâm thần, rối loạn lo âu, triệu chứng đau của bệnh nhân hay các
bệnh mạn tính như bệnh tim mạch (suy tim, tăng huyết áp, bệnh mạch
vành…), đái tháo đường , bệnh gan, thận nặng, bệnh gút và bệnh hệ thống.
Rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì đã có một số nghiên cứu trên
thế giới. Xơ cứng bì là bệnh mô liên kết được đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa
và sự biến dạng mạch máu ở da, đường tiêu hóa, phổi, tim và thận [5], [6].
Trên thế giới, theo nghiên cứu của Bagnato và cộng sự (2016) tỷ lệ rối loạn
giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì đo bằng chỉ số Pittsburgh rất cao là 94%,
một số yếu tố liên quan đến rối loạn giấc ngủ là thời gian mắc bệnh, mức độ
đau theo VAS, chỉ số da, rối loạn nhịp thở, thuốc ức chế miễn dịch và sự
dương tính với cả kháng thể scl70 với ANA [7]. Ở một nghiên cứu khác cho
thấy vai trò của các triệu chứng tiêu hóa như nuốt khó, rối loạn vận động thực


2

quản, khó thở, mức độ đau khớp, ngứa và chỉ số hoạt động mRSS [8], [9]. Ở
Việt Nam, chưa có nghiên cứu về rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì.
Trên thế giới có nhiều thang điểm đánh giá rối loạn giấc ngủ như thang
đo thiếu ngủ Epworth (Epworth Sleepiness Scale - ESS), bộ câu hỏi
Functional Outcomes Of Sleep Questionnaire (FOSQ), thang đo mất ngủ
(Insomnia Severity Index - ISI), chỉ số chất lượng giấc ngủ( Pittsburgh Sleep
Quality Index PSQI), thang đo mất ngủ Athens (Athens Insomia Scale - AIS).
Tuy nhiên thang điểm Pittsburgh là thang đo phổ biến nhất, toàn diện nhất,
đơn giản và dễ sử dụng để đánh giá chát lượng giấc ngủ của người bệnh [10].
Chính vì thế và vì chưa có nghiên cứu tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu với tên đề tài: “ Thực trạng rối loạn giấc ngủ và các yếu tố liên
quan ở bệnh nhân xơ cứng bì ” với 2 mục tiêu:
1.

trong các khu vực về tỷ lệ mắc, tỷ lệ cao hơn được thấy ở Hoa Kỳ và Úc so
với ở Nhật Bản hoặc châu Âu và ở người da đen so với người da trắng [17].
Trong bệnh viện, nơi thường có bệnh nhân nặng và xơ cứng bì toàn thể
điều trị cho thấy tỷ lệ xơ cứng bì khu trú thấp hơn so với các nghiên cứu
trong cộng đồng [18].
1.1.3. Nguyên nhân và Cơ chế bệnh sinh
1.1.3.1 Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ, có thể thấy vai trò của một số yếu tố
như thay đổi chuyển hóa collagen, các bất thường về mạch máu , miễn dịch


4

và rối loạn nhiễm sắc thể. Biến đổi chủ yếu ở da là do tích lũy collagen và xơ.
Thêm vào đó là các tổn thương mạch máu nhỏ và vừa với các bằng chứng
biến đổi xơ do nguồn gốc miễn dịch. Yếu tố môi trường có vai trò khởi phát
quá trình bệnh [15].
1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Xơ cứng bì là một bệnh hệ thống phức tạp với cơ chế bệnh sinh có sự
tham gia của nhiều loại tế bào tương tác với nhau thông qua nhiều cơ chế và
phụ thuộc vào các yếu tố môi trường nội sinh, chất trung gian hóa học [18].
- Tổn thương mạch máu
Sinh bệnh học của XCB liên quan đến bệnh lý tắc nghẽn mạch máu trong
nhiều giường mao mạch, viêm tự miễn và tiến triển xơ hóa [19]. Tổn thương
mạch máu là biến đổi sớm nhất và có thể là nguyên nhân chính trong cơ chế
bệnh sinh của XCB [20]. Bằng chứng mô bệnh học về tổn thương mạch máu
xuất hiện trước khi bị xơ hóa và các biểu hiện lâm sàng như hiện tượng
Raynaud, co thắt mạch máu do lạnh và sự hồi phục của ngón tay và ngón
chân trước các biểu hiện bệnh khác. Các biểu hiện khác của bệnh lý mạch
máu liên quan đến XCB bao gồm giãn mao mạch ở da, thay đổi mao mạch ở

hoạt nguyên bào sợi không phù hợp sẽ gây ra sự thay đổi từ đó gây xơ hóa cơ
bản trong XCB. Chất collagen được tổng hợp bởi nguyên bào sợi tăng quá
mức so với người bình thường, collagen typ IV đóng vai trò trong xơ cứng và
xơ hóa da. Có sự sắp xếp các phân tử collagen bởi các liên kết chéo, bình
thường chỉ thấy trong xương, sụn. Tăng tích lũy nguyên bào sợi cơ trơn αactin trong tình trạng giảm cung cấp bạch huyết và mạch máu, dẫn đến thiếu
oxy ở mô, gây ra sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và yếu tố tạo
mạch tại chỗ. Giảm oxy máu trực tiếp và gián tiếp làm tăng tổng hợp collagen
và dẫn tới xơ hóa [24].
- Rối loạn miễn dịch


6

Cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thu được đều có vai trò trong sinh
bệnh học của XCB [25].
Tế bào lympho T: Phần lớn các tế bào lympho T có HLA DR dương tính,
ngoài ra còn có các tế bào khác: TCD4, TCD8, tế bào nhớ, tế bào diệt tự
nhiên. Chức năng của tế bào lympho T phải thay đổi để đáp ứng với sự phân
bào hoặc kết quả của các phản ứng tự thân trong cơ thể. Tổ chức da và
collagen của bệnh nhân XCB đóng vai trò là các kháng nguyên của tế bào T.
Một giả thuyết mới về cơ chế bệnh sinh của các rối loạn xơ hóa cho thấy sự
cân bằng thay đổi giữa các cytokine Th1 và Th2, theo hướng chiếm ưu thế
Th2 [26]. Các tế bào CD8 + phế nang sản xuất các cytokine Th2 tăng cao, và
ưu thế Th2 dự đoán sự suy giảm nhanh chóng của chức năng phổi [27].
Tế bào lympho B: Chức năng tế bào B bị thay đổi trong XCB không chỉ
giải thích cho việc sản xuất tự kháng thể mà còn cho xơ hóa, vì các tế bào B
được kích hoạt tiết ra IL-6, kích thích trực tiếp nguyên bào sợi [28]. Bệnh
nhân mắc XCB cũng có tăng các yếu tố kích hoạt tế bào B trong huyết thanh
và da tổn thương [29].
Tự kháng thể ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống: Xơ cứng có liên quan

kháng PM-Scl là kháng thể đầu tiên của nhóm kháng thể kháng các thành
phần của nhân, kháng thể kháng Th/To, kháng thể kháng RNA polymerase
(RNAP), kháng thể kháng U3-RNP, kháng thể kháng tế bào nội mô, các
kháng thể chống Ku, chống Ro, antiphospholipid (aPL), chống Smith, chống
U1-ribonucleoprotein (chống U1-RNP)
1.1.4. Các thể lâm sàng
Thể khu trú: tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối còn
được gọi là hội chứng CREST:
 Calcinose: lắng đọng calci dưới da.
 Raynaud: hội chứng Raynaud.
 Oesophagienne: rối loạn nhu động thực quản, trào ngược thực
quản.
 Sclerodactyly: xơ cứng da các ngón tay.
 Teslangiectasis: giãn các mao mạch ở da tay, mặt hoặc niêm mạc
Thể toàn thể: tổn thương da vượt quá khuỷu tay và gối thường đi kèm


8

với các tổn thương nội tạng.
1.1.5. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của xơ cứng bì rất đa dạng. Mệt mỏi, đau khớp, đau
cơ là những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân bị xơ cứng. Theo Sandusky và
cộng sự (2009) nghiên cứu trên 107 bệnh nhân, các triệu chứng thường gặp
nhất là mệt mỏi (76%), cứng khớp (74 %), mất sức lực (68%), đau (67%), khó
ngủ (66 %), sự đổi màu da (47%). Các triệu chứng ít hơn là khó thở, buồn
nôn, đau dạ dày, sụt cân, trầm cảm [35].
1.1.5.1. Các triệu chứng ở da
+ Hội chứng Raynaud : Triệu chứng đầu tiên của bệnh XCB thường là


Rodnan sửa đổi (mRSS) đơn giản, dễ nhớ và được sử dụng nhiều nhất [36].
Vị trí khám: 17 vị trí trên cơ thể.
Mỗi vùng, số điểm da được cho bằng cách sờ nắn bằng các ngón tay.


10

Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0-3 điểm bằng cách
dồn da giữa ngón cái và ngón trỏ hoặc ngón cái hai tay.
0: không dày da
1: dày da nhẹ
2: dày da vừa (da dày, không véo lên được nhưng di chuyển được).
3: dày da nặng (da dày, không véo lên được và không di chuyển được)
Tối đa là 51 điểm.

Hình 1.2. Phân bố vùng tính điểm dày da mMRSS
Chỉ số da có thể phân loại theo 4 mức
sàng, có thể biểu hiện là protein niệu, đái máu vi thể, cơn tán huyết, đôi khi có
thể suy thận cấp, protein niệu nhiều ( trên 0.5 g/24h), tăng huyết áp. Các triệu
chứng có thể đơn độc hoặc kết hợp [15].
1.1.5.6. Các tổn thương khác
Bệnh nhân có biểu hiện đau ngực, hồi hộp trống ngực, rối loạn nhịp tim,
nặng và hiếm gặp hơn có thể viêm màng ngoài tim, bệnh cơ tim. Khô da mắt,
khô miệng, trầm cảm, rối loạn tâm thần, rối loạn hoạt động sinh dục.
1.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng [15]
+ Các bất thường miễn dịch : kháng thể kháng nhân, kháng thể
Scl70( anti-topoisomerse), kháng thể anti- SSA thường dương tính ở bệnh
nhân có kèm hội chứng Sjogren, kháng thể kháng U1-RNP, kháng thể kháng
dây tơ( anti-centromere) đặc hiệu với hội chứng CREST, yếu tố dạng thấp
+ Hội chứng viêm sinh học: tăng tốc độ máu lắng và α2 và γ globulin
+ Soi mao mạch móng tay: mạch thưa thớt, nhiều búi giãn
+ Siêu âm da: siêu âm phần mềm, đánh giá các biến đổi da, đo độ dày
da, phát hiện các calci hóa tại da
+ Sinh thiết da : lớp thượng bì mỏng, trung bì xơ hóa, các thành phần
lông tuyến, tuyến mồ hôi thưa thớt .
1.1.7. Chỉ số mức độ hoạt động bệnh theo tiêu chuẩn Valentini [40]
Bảng 1.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh XCB
Chỉ số
mRSS
Phù cứng da
Tiến triển xấu của da

Tiêu chuẩn
≥ 14
Phù nề cứng mô mềm (đặc biệt ngón
tay), mất đường viền và các nếp gấp
Tình trạng da xấu đi trong vòng 1 tháng

Tổng điểm
≥ 3 điểm: bệnh hoạt động
1.1.8. Chẩn đoán bệnh

0.5
0.5
0.5
0.5
2

1.5
1

Bệnh nhân được chẩn đoán XCB theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học
Mỹ và Hội thấp khớp học Châu Âu 2013 với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu
92% [11].
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán XCB
Nhóm tiêu chuẩn
Dày da các ngón tay của 2 bàn
tay lan đến phần gần khớp
ngón gần bàn ngón tay
Dày da các ngón tay
(Chỉ tính điểm số cao nhất)
Tổn thương đầu ngón tay
(Chỉ tính điểm số cao nhất)

Dưới nhóm

Điểm
9

Hội chứng Raynaud

3

Kháng thể kháng centromere 3
và/hoặc
Tự kháng thể
Kháng thể kháng Topoisomerase I
3
và/hoặc
Kháng thể kháng RNA polymerase
Bệnh nhân được chẩn đoán XCB khi có tổng điểm từ 9 trở lên

1.1.9. Điều trị bệnh xơ cứng bì [15]
1..1.9.1 Chế độ sinh hoạt và vật lý trị liệu
+ Các biện pháp phòng tránh lạnh như mặc ấm, đi găng tay, tất chân.
Không hút thuốc đặc biệt cần tránh hút thuốc thụ động. Tránh bị chấn thương,
nhiễm khuẩn đầu chi.
+ Bệnh nhân cần được hỗ trợ tâm lý( thư giãn, luyện tập). Tránh stress
có thể hạn chế mức độ, tần số đợt co mạch.
+ Phương pháp luyện tập thể lực, vật lý trị liệu, phục hồi chức năng vận
động có hiệu quả tốt với tổn thương da và mạch. Các đợt điều trị suối nước
khoáng nóng có hiệu quả tốt với tổn thương da và toàn thân.
1..1.9.2 Điều trị toàn thân
+ D – penicillamin: thuốc có thể làm giảm độ dày của da và phòng ngừa
các tổn thương nội tạng. Thuốc cũng có tác dụng ức chế miễn dịch, được coi là
thuốc DMADRs trong điều trị xơ cứng bì. Liều dùng: uống 250 mg/ngày trong
2-3 tháng, có thể tăng đến 750 – 1250mg/ngày trong 12-24 tháng.
+ Corticosteroid : mục đích giảm miễn dịch, thuốc có hiệu quả với phản
ứng viêm ở khớp, cơ và phổi, viêm màng ngoài tim cấp. Giai đoạn sớm xơ



16

nhiều bữa nhỏ, kê đầu cao khi nằm, không nằm trong vài giờ sau ăn, dùng
thuốc ức chê bơm proton, kháng histamine. Khó tiêu đầy bụng dùng
tetracyclin 0.5 g x 4 lần/ngày.Nuốt khó cần nhai kỹ có thể dùng các thuốc
chống acid.
+ Xơ phổi: trong xơ cứng bì thường không hồi phục, điều trị chủ yếu là
triệu chứng, có thể chỉ định dùng glucocorticoid, cyclophosphamide đặc biệt
trong trường hợp tổn thương phổi kẽ, xơ phổi tiến triển, cyclophosphamide có
hiệu quả. Dạng uống liều từ 2,5 - 3 mg/kg/ngày, uống hàng ngày trong 60 đến
90 ngày rồi chỉnh liều và thời gian điều trị tùy đáp ứng của bệnh nhân và tác
dụng phụ của thuốc.
Dạng truyền tĩnh mạch : 4 tuần một đợt, mỗi đợt một lần 300-800mg/m2
da cơ thể và ít nhất 6 đợt theo đúng quy trình pha cùng muối hoặc đường đẳng
trương truyền trong 30 phút đến 2 giờ, những đợt tiếp theo mỗi 6 tháng hoặc
một năm tùy từng bệnh nhân.
+ Tổn thương thận cấp: thuốc ức chế men chuyển có tác dụng bình ổn và
bảo vệ chức năng thận.
+ Tổn thương tim: tránh dùng lợi tiểu quá mức vì có thể làm giảm thể
tích huyết tương, giảm thể tích tống máu của tim và gây tổn thương thận. Suy
tim dùng digitalis và thuốc lợi tiểu, cần phải theo dõi cẩn thận. Tràn dịch
màng ngoài tim dùng glucorticoid.
1.2. Tổng quan về rối loạn giấc ngủ
1.2.1. Đại cương về giấc ngủ
1.2.1.1. Khái quát về giấc ngủ sinh lý


17