1

B Ộ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ ĐIỆP

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
CÓ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
Mã số

: 60720160

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn

1


2

HÀ NỘI - 2016

2


Hà Nội, ngày 5 tháng 9 năm 2016
Nguyễn Thị Điệp

3


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Nguyễn Thị Điệp, học viên cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp th ực hiện dưới h ướng
dẫn của PGS. TS Nguyễn Văn Đoàn.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của c ơ
sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về nh ững cam kết
này.


BN

Bệnh nhân

NC

Nghiên cứu

CRP

C – Reactive Protein

DLE

Discoid lupus erythematosus (Lupus ban đỏ dạng đĩa)

dsDNA

double-stranded Deoxyribonucleic acid

ĐTĐ

Đái tháo đường

EGIR

European Association for the study of Diabetes

GIDM


MetS

Metabolic Syndrome (Hội chứng chuyển hóa)

NCEP

National Cholesterol Education program and adult treatment
panel III

SLE

Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)

THA

Tăng huyết áp

5


6

MỤC LỤC

6


7



thuốc

gây

độc

tế

bào

như:

Metrotrexate,

Cyclophosphamide, Azathioprin, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil.
Những thuốc này cũng là những yếu tố thuận lợi gây ra bệnh đái tháo
đường.
Ở Việt Nam từ 1970 đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu SLE
được thực hiện ở nhiều chuyên ngành khác nhau như Nội Khoa, Da Liễu,
Dị ứng MDLS, Huyết Học, nhưng chưa có một công trình nghiên cứu nào
8


9
đi sâu và đánh giá về tình trạng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ th ống có
mắc bệnh đái tháo đường.
Để góp phần nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này chúng tôi tiến hành
đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và m ột s ố y ếu
tố liên quan ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đái tháo

ở mặt. Danh từ lupus ban đỏ được Cazenave đưa ra năm 1851 với hai
thể: thể nhẹ tổn thương ngoài da và thể nặng kèm theo các tổn th ương
nội tạng [4].
Năm 1872 Kaposi đã tách riêng hai thể lâm sàng là lupus lan t ỏa và
lupus dạng đĩa. Dạng lan tỏa với các biểu hiện: da, đau kh ớp, th ương t ổn
nội tạng trong đó quan trọng nhất là các biểu hiện tiêu hóa, viêm n ội
tâm mạc, viêm ngoại tâm mạc, viêm cầu thận cấp và chảy máu niêm
mạc miệng. Osler cho rằng “sự tái phát” là nét đặc tr ưng c ủa bệnh, các

10


11
đợt cấp có thể xuất hiện theo từng tháng hoặc lâu h ơn và có nh ững đ ợt
cấp có thể không xuất hiện tổn thương da [4].
Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện
toàn thân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các bi ểu hiện
ở thận, ở hệ thần kinh đồng thời ông cũng thông báo nh ững tổn th ương
nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đ ỏ
xuất hiện.
Năm 1937 Keil khẳng định các dạng lupus ban đỏ (SLE) và lupus
dạng đĩa có liên quan với nhau: ở 1-5% số trường hợp lupus dạng đĩa mà
có thể chuyển thành lupus ban đỏ hệ thống sau nhiều năm [4].
Nửa đầu thế kỷ XX ghi nhận những biểu hiện mô học của bệnh: Các
tổn thương cầu thận được thấy trên 23 ca bệnh tới năm 1942
Klemperer và cộng sự đã tìm ra tế bào LE tạo cơ sở đầu tiên cho việc
hiểu biết về cơ chế bệnh sinh tự miễn của SLE. Năm 1950 Hassik tìm ra
các yếu tố tự miễn của SLE có vai trò quan trọng trong sự hình thành tế
bào LE (hiện tượng Hassik), quan điểm về một bệnh tự miễn được hình
thành [4].

mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với người da trắng (Reveille và c ộng
sự 1998). Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng m ắc
bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng là 34% trong khi đó ở
trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể
kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90%
(Wakeland và cộng sự 2001). Ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc
bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15 - 20 lần so với người bình
thường trong cộng đồng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh
vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus. Một tỉ lệ nhỏ số bệnh
nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn
hầu hết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã
xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh
lupus ban đỏ hệ thống như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22,
16q12-13 và 17p13. Một số nghiên cứu tại Mỹ cho thấy tỷ lệ mắc SLE ở
người da đen cao hơn người da trắng. Hasky (2002) thấy có sự khác biệt
về di truyền liên quan đến SLE giữa nhóm bệnh người Mỹ gốc Phi và
người Mỹ gốc Âu[7], [8], [9].
Giới và hormon giới tính: SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷ lệ
nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên quan đến sự khác bi ệt v ề hormon
giữa nam và nữ. Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh thường gặp cao nh ất ở đ ộ tuổi
cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tu ổi mãn
kinh. Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s, đặc tr ưng bởi tình
trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy c ơ cao m ắc
SLE (Kotzin, 1996). Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho th ấy m ối liên
quan giữa việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hormon thay th ế
13


14
với việc gia tăng bệnh lupus. Trên thực nghiệm gây bệnh lupus cho


Thuốc lá
Thuốc nhuộm tóc
Tia cực tím
Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)
L-canavanin (mầm các củ)
Các yếu tố nhiễm khuẩn
DNA vi khuẩn
Nội độc tố
Virus
Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (tia UV), làm khởi phát và
nặng bệnh xuất hiện ban trên da, thay đổi cấu trúc của DNA dẫn đến
sản xuất các kháng thể [7], [11], [12]. Hóa chất được coi là yếu tố môi
trường không nhiễm khuẩn trong bệnh nguyên của SLE [7], [11].
Người ta đã tiến hành thực nghiệm gây tổn thương lupus trên da
bằng cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVBUltraviolet light B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc bi ệt là UVB li ều cao
làm gia tăng bệnh SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các
protein nội bào biến chúng thành các kháng nguyên hoặc thay đổi các
kháng nguyên khác thông qua quá trình chết theo chương trình
(apoptosis), giải phóng interferon-anpha (INFα) từ các tế bào tua gai
(Dendritic cells).
Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn
có mầm chứa L - cavananin có thể gây ra bệnh cảnh giống lupus (Lupuslike). Một số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho th ấy
tỷ lệ bệnh nhân SLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao.
Yếu tố nhiễm khuẩn: nhiễm virus cũng được đề cập đến bệnh
sinh của SLE. Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn ch ưa rõ ràng nh ưng
những đợt cấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhi ễm virus
15




17
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Các bất thường về miễn dịch
Các tự kháng thể
* Kháng thể kháng cấu trúc của nhân:
-

Kháng thể kháng nhân (ANA) tỷ lệ dương tính cao tới 90% nh ưng độ
đặc hiệu thấp vì ANA có thể gặp trong các bệnh khác nh ư xơ cứng bì,
viêm đa khớp dạng thấp. Đặc biệt gặp dương tính từ 1- 3% ở ng ười bình
thường, nhất là ở người già.

-

Kháng thể kháng ADN gồm 03 type:
+ Type I: Kháng thể kháng ADN tự nhiên chuỗi kép (ds ADN, db
ADN, n ADN), tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao.
+ Type II: Kháng thể kháng cả ADN chuỗi đơn và chuỗi kép.
+ Type III: Kháng thể kháng ADN chuỗi đơn (n - ADN), tỷ lệ gặp là
30%

-

Kháng thể kháng Histone : gặp trong các trường hợp lupus do thuốc.

-

Kháng thể kháng nucleoprotein không hoà tan, được phát hiện bằng t ế
bào Hargraves.


-

Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu cho
thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa
nhân trung tính.

-

Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên
trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức đ ộ nhẹ & v ừa; có
thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
Kháng thể kháng phospholipid: trên lâm sàng được biểu hiện bằng
phản ứng giang mai dương tính giả.
* Kháng thể kháng vi cơ quan:
Kháng thể kháng Riboxom: khi xuất hiện kháng th ể này

-

thường có biểu hiện tâm thần.
Kháng thể chống bộ máy golgi: rất ít gặp

-

1.1.2.3.. Các phức hợp miễn dịch
Phức hợp miễn dịch (PHMD) bao gồm kháng nguyên và kháng th ể
có kích thước thay đổi. Các PHMD được hình thành sẽ lưu hành trong h ệ
tuần hoàn, lắng đọng tại các tổ chức dưới da, màng đáy cầu th ận, các
mô, kích phát các phản ứng viêm, gây hẹp, tắc, hoại tử m ạch máu t ại
18



20
bình thường, giảm C3; C4 bình thường xuất hiện ở 11% bệnh nhân,
giảm C4; C3 bình thường xuất hiện ở 35,29% bệnh nhân, giảm c ả C3 và
C4 xuất hiện ở 29,4%. Burmingham và cộng sự (2010) nghiên c ứu tìm
hiểu mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 trong huy ết thanh và đ ợt bùng
phát viêm thận lupus trên 71 bệnh nhân theo dõi hàng tháng trong 35
tháng cho kết quả cả C3 và C4 đều giảm trước và trong đ ợt cấp. M ột s ố
nghiên cứu hiệu quả điều trị của corticoid và thuốc ức chế miễn dịch
trong điều trị SLE đã sử dụng sự thay đổi các sản phẩm sinh ra t ừ s ự
hoạt hóa bổ thể C1q, C3, C4, như là một chỉ số theo dõi đáp ứng của
bệnh với các liệu pháp điều trị.
Các phức hợp miễn dịch (PHMD) khi lắng đọng sẽ hoạt hoá b ổ th ể
theo con đường kinh điển. Sự hoạt hoá sẽ giải phóng ra các m ảnh C3a –
C5a. Đây là yếu tố hoá ứng động, sẽ lôi kéo các bạch cầu đa nhân trung
tính, đại thực bào đến thực bào phức hợp miễn dịch. Trong quá trình
thực bào sẽ giải phóng ra những chất gây viêm ở những nơi có PHMD
lắng đọng.
Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hoá t ạo ra các
gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết.
Ngoài các tế bào, gốc tự do gây tổn th ương còn có các enzyme tiêu
protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào khác nhau tham gia vào quá trình
huỷ hoại mô, các tổ chức liên kết…
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng của SLE
Triệu chứng ban đầu

20



trong đó 10% tiểu cầu giảm < 50000 gây xuất huyết. Có thể gan, lách,
21


22
hạch to, rối loạn đông máu nguy cơ tăng đông gây huy ết kh ối đ ộng
mạch, mao mạch[1], [8], [11].
Tim mạch: Hay gặp là viêm màng ngoài tim có tràn d ịch màng tim
(48%) thường gặp tràn dịch, mức độ vừa và ít, ít gặp tràn máu màng tim.
Nhịp nhanh xoang cũng hay gặp ở bệnh nhân SLE. Viêm màng ngoài tim
co thắt, viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc (hội chứng Libman- Sacks) hi ếm
gặp hơn suy mạch vành, viêm tắc động tĩnh mạch chi có th ể xảy ra[8],
[34], [39].
Phổi, màng phổi: Viêm màng phổi, tràn dịch màng ph ổi, viêm ph ổi
kẽ, tăng áp lực động mạch phổi. Hội chứng suy hô hấp cấp và chảy máu
phế nang thường gặp tử vong nhanh là biểu hiện n ặng nhất ở bệnh
nhân SLE[34], [39].
• Thần kinh, tâm thần: Hiếm gặp, chủ yếu đau đầu, co giật kiểu

động kinh toàn thể và cục bộ, hội chứng thần kinh khu trú, viêm th ần
kinh ngoại vi, viêm màng não nước trong[1], [7], [11].
• Hệ tiêu hóa: Hay gặp nôn, ỉa chảy, âm ạch, đầy h ơi, khó tiêu.

1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
Kháng thể kháng nhân (ANA) xét nghiệm có độ nhạy cao nh ưng đ ộ
đặc hiệu không cao đối với SLE[12], [19], [20], [21].
Kháng thể kháng chuỗi kép (anti ds-DNA) và kháng thể kháng Smith
(anti- Sm) tương đối đặc hiệu đối với SLE[1], [8], [22].
Giảm bổ thể C3, C4, có giá trị chẩn đoán đặc bi ệt ở giai đo ạn c ấp
hoặc lupus thận

10. Rối loạn về miễn dịch:
+ Kháng thể kháng Ds-DNA (+), hoặc
+ Kháng thể kháng Sm (+), hoặc
+ Kháng thể kháng phospholipid (+) căn c ứ vào: Tăng kháng thể
kháng cardiolipin loại IgM ho ặc IgG, lupus anticoagulant (+), test
huyết thanh giang mai d ương tính gi ả > 6 tháng có ki ểm ch ứng test c ố
định Treponema Pallidum.
23


24
11. Kháng th ể kháng nhân: hi ệu giá cao theo tiêu chu ẩn c ủa
phòng xét nghiệm và không do s ử d ụng các thu ốc trong danh m ục gây
ra hội chứng giả lupus.

Chẩn đoán xác định khi có từ 4 yếu tố trở lên .
Gần đây, Năm 2012, Những trung tâm cộng tác quốc tế về lupus hệ
thống năm (Systemic Lupus International Collaborating Clinics - SLICC
2012 ) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ h ệ th ống
gồm:
1. Tiêu chuẩn lâm
sàng

2. Tiêu chuẩn miễn dịch

1. Lupus da cấp

1. ANA

2. Lupus da mạn

25

11. Giảm tiểu cầu
(