Bễ GIAO DUC AO TAO

Bễ Y Tấ

TRNG AI HOC Y HA NễI

AO HU NAM

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA PHƯƠNG PHáP LọC MáU
LIÊN TụC TRONG ĐIềU TRị ĐợT CấP MấT Bù CủA
BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA BẩM SINH

CNG D TUYN NGHIấN CU SINH

HA NễI - 2015
HA Bễ GIAO DUC AO TAO

Bễ Y Tấ


TRNG AI HOC Y HA NễI

AO HU NAM

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA PHƯƠNG PHáP LọC MáU
LIÊN TụC TRONG ĐIềU TRị ĐợT CấP MấT Bù CủA
BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA BẩM SINH

Chuyờn nganh: Nhi - Hụi sc cõp cu
Ma sụ: 62720135
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH

: mape syrup urine disease

PKU

: Phenylketonuria

RLCH

: Rối loạn chuyển hóa

RLCHBS

: Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (Inborn error of Metabolism – IEM)

SCUF

: Slow Continuous Ultrafiltration

TM

: Tĩnh mạch


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................3
1.1. Khái niệm................................................................................................3
1.2. Phân loại:.................................................................................................3
1.2.1. RLCH acid amin:..............................................................................3
1.2.2. RLCH acid hữu cơ............................................................................4

2.2.4. Nội dung nghiên cứu......................................................................22
2.2.5. Các biến số nghiên cứu...................................................................24
2.2.6. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu...........................................27
2.3. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................28
2.3.1. Địa điểm nghiên cứu......................................................................28
2.3.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................29
2.4. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU....................................29
2.5. TÍNH KHẢ THI CỦA ĐỀ TÀI.............................................................29
CHƯƠNG 3: KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................31
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐỢT CẤP BỆNH
RLCHBS......................................................................................................31
3.2. KÊT QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP BỆNH RLCHBS BẰNG PHƯƠNG
PHÁP LỌC MÁU LIÊN TỤC.....................................................................31
3.2.1. Hiệu quả thay đổi các triệu chứng lâm sàng qua thời gian lọc máu
To, T6, T12, T24, T36, T48, T 72.............................................................31
3.2.2. Hiệu quả thay đổi nồng độ amoniac, lactate, pH và một số chất
khác qua thời gian lọc máu To, T6, T12, T24, T36, T48, T 72................31
3.2.3. Kết quả điều trị khi xuất viện.........................................................31
3.2.4. Tỷ lệ biến chứng.............................................................................32
3.3. MỘT SỐ YÊU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐÊN KÊT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
RLCHBS......................................................................................................32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................33
4.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp bệnh RLCHBS. 33
4.2. Bàn luận về kết quả điều trị đợt cấp bệnh rlchbs bằng phương pháp lọc
máu liên tục..................................................................................................33
4.3. Bàn luận về một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh RLCHBS.
......................................................................................................................34
DỰ KIÊN KÊT LUẬN....................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO


được chẩn đoán khi xảy ra cơn cấp mất bù đều tử vong hoặc để lại di chứng
nặng nề. Trong khi đó các biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả như
mong muốn, phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch (CVVH)
được chỉ định điều trị cơn cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh


2
để loại bỏ các chất độc của chuyển hóa như amoniac, lactate…[8],[9], [10],
[11],[12],[66],[72].
Phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch là phương pháp
loại bỏ chất tan bằng quá trình khuyếch tán, siêu lọc bởi quá trình chuyển
động đối lưu với lượng dịch đi ngang qua màng bán thấm dưới áp lực lọc chất
tan được loại bỏ từ máu [13],[14],[15].
Trên thế giới từ những năm 90, đã có các báo cáo sự thành công của việc
sử dụng phương pháp này trong điều trị cơn cấp mất bù liên quan đến
RLCHBS và chứng minh rằng kỹ thuật này là tối ưu để làm sạch các chất độc
chuyển hóa một cách cấp tính và có một số nghiên cứu hoặc báo cáo ca bệnh
với số lượng bệnh nhân ít [10],[11],[16],[17],[53], [56],[57],[68].
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã tiến hành lọc máu cho 12 bệnh nhân
trong đó 7 bệnh nhân qua khỏi đợt cấp mất bù.
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả của lọc máu
trong điều trị bệnh RLCHBS.
Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Đánh giá
hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch trong
điều trị đợt cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh tại Bệnh
viện Nhi Trung ương" với 3 mục tiêu như sau:
MỤC TIÊU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp mất bù của bệnh
rối loạn chuyển hóa bẩm sinh và yếu tố thúc đẩy.
2.

Các RLCH acid amin thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh, với biểu
hiện bình thường ngay sau đẻ, nhưng sau đó xuất hiện các triệu chứng cấp
tính như bú kém, li bì, hôn mê … sau một thời gian ăn chế độ ăn có protein.
Các triệu chứng có thể tiến triển thành bệnh não cấp, hôn mê, tử vong nếu
không được phát hiện và xử trí kịp thời [2]. Ở những trẻ lớn hơn, các biểu
hiện thường gặp là chậm phát triển, hồi quy phát triển [69], [70].


4
Các biểu hiện sinh hóa của RLCH acid amin bao gồm: nhiễm toan
chuyển hóa, tăng amoniac máu, hạ đường huyết, ceton máu, ceton niệu, suy
gan và sự có mặt của các hợp chất bất thường trong nước tiểu [18],[5],[19].
Nhiều RLCH acid amin có thể phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc RLCH.
Chẩn đoán xác định RLCH acid amin dựa vào định lượng các acid amin
trong máu, acid hữu cơ niệu và đo hoạt độ enzyme [18],[19].
1.2.2. RLCH acid hữu cơ
RLCH acid hữu cơ hay còn gọi là bệnh acid hữu cơ niệu, được đặc trưng
bởi sự tích lũy bất thường các chất chuyển hóa của các acid hữu cơ và sự tăng
thải của các acid hữu cơ ra nước tiểu [3]. Có rất nhiều bệnh lý RLCH có thể
gây ra tăng acid hữu cơ niệu như RLCH acid propionic, RLCH acid malonic,
PKU (phenylketouria), MSUD (maple syrup urine disease), rối loạn quá trình
oxy hóa acid béo, các RLCH của ty thể.
Hầu hết các RLCH acid hữu cơ có biểu hiện rõ ràng ngay từ giai đoạn sơ
sinh hoặc thời kỳ đầu của trẻ. Sau một khoảng thời gian bình thường sau đẻ,
trẻ có các triệu chứng của mất bù chuyển hóa như bú kém, li bì, hôn mê, nôn
mửa, có các biểu hiện nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Các triệu chứng có thể
tiến triển nặng thêm và trẻ tử vong nếu không được điều trị kịp thời.
Biểu hiện sinh hóa của RLCH acid hữu cơ bao gồm nhiễm toan chuyển
hóa tăng khoảng trống anion, tăng amoniac máu nhưng thường ở mức độ nhẹ,
biểu hiện ức chế tủy xương, và tăng thể ceton [18],[5],[3]. Các biểu hiện khác

1.2.5. Các rối loạn quá trình oxy hóa acid béo
Quá trình oxy hóa acid béo của ty thể đóng vai trò quan trọng trong sản
xuất năng lượng, nhất là khi đói [21]. Một số ví dụ về các RLCH acid béo là:
thiếu MCAD, khuyết tật các chất vận chuyển acid béo, khuyết tật của các
enzyme beta – oxy hóa …


6
Trẻ bị RLCH acid béo có thể có biểu hiện lơ mơ, bệnh não cấp… nếu ăn
giảm lượng carbonhydrate hoặc ăn chay, đôi khi có biểu hiện gan to [2].
Tính chất sinh hóa đặc trưng cho rối loạn chuyển hóa acid béo bao gồm
hạ đường huyết với sự vắng mặt không thích hợp của các thể ceton và rối
loạn chức năng gan [18],[5]. Tăng amoniac máu và toan chuyển hóa cũng có
thể xảy ra.
Chẩn đoán các RLCH acid béo dựa trên phân tích acylcarntine máu
(acylcarnitine profile), đo hoạt độ enzyme và các xét nghiệm chuyên sâu khác
như phân tích đột biến DNA [18],[20], [36], [39].
1.2.6. Các RLCH của ty lạp thể (mytochondria)
Tần số các RLCH của ty lạp thể được phát hiện ngày càng tăng thêm
[22],[23]. Trong ty lạp thể, acid hữu cơ, acid béo, acid amin được chuyển hóa
thành acetyl CoA, chúng phản ứng với oxaloacetat để đi vào và được oxy hóa
trong chu trình citric. Các RLCH của ty thể có thể chỉ ảnh hưởng đến một cơ,
ảnh hưởng đến nhiều cơ bắp, đến não hoặc ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ
quan khác như tim, thận, gan, cơ xương… Một số ví dụ về RLCH của ty lạp
thể như thiếu hụt cytochromeoxidase, hội chứng Kearns - Sayre.
Trẻ có RLCH ty lạp thể có biểu hiện bất thường cơ, xương hoặc nội tạng,
ăn kém, nôn mửa, bệnh cơ tim, bệnh cơ, suy gan, bất thường thần kinh trung
ương, co giật, chậm phát triển, bệnh võng mạc, mù, điếc, các biểu hiện thần
kinh khu trú, hội chứng Fanconi thận.
Các biểu hiện sinh hóa của RLCH ty lạp thể gồm nhiễm toan chuyển hóa,

nhiều phản ứng trao đổi chất. Mặt khác, khuyết tật ở nhiều enzyme khác nhau
cũng có thể dẫn tới cùng một kiểu hình lâm sàng. Các biểu hiện lâm sàng của
các bệnh nhân sẽ được gây ra bởi hai cơ chế chính:
 Do sự tích lũy các chất chuyển hóa độc hại, gây ra các biểu hiện nhiễm
độc cấp tính hay mạn tính nhóm này bao gồm:
 Các rối loạn chuyển hóa của protein: RLCH acid amin, RLCH acid
hữu cơ, RLCH chu trình ure.
 Rối loạn dung nạp carbonhydrate


8
 Rối loạn dự trữ lysosome
 Rối loạn kết hợp với sự thiếu hụt năng lượng. Các dấu hiệu cơ năng và
thực thể của bệnh nhân gây ra bởi sự thiếu hụt sản xuất và sử dụng năng
lượng ở gan, cơ tim, cơ xương hay não bộ. Những RLCH kiểu này cũng có
thể có các triệu chứng liên quan đến sự tích lũy các hợp chất độc hại. Những
RLCH kiểu này bao gồm:
 Khuyết tật trong quá trình oxy hóa acid béo
 Rối loạn sản xuất và sử dụng carbonhydrate
 Các rối loạn của ty thể.
 Các RLCH của peroxisom.
1.5. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp của bệnh RLCHBS
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng
Li bì, hôn mê: xảy ra trong các RLCH acid amin, acid hữu cơ, RLCH
chu trình ure, RLCH acid béo, các RLCH của ty thể, RLCH carbonhydrate.
Chúng có thể xuất hiện trong hoàn cảnh mất bù cấp tính hoặc xuất hiện theo
từng giai đoạn. Tùy thuộc vào loại RLCH, bệnh nhân có thể có triệu chứng
thần kinh bình thường trước khi xuất hiện bệnh não chuyển hóa cấp hoặc có
thể có tiền sử chậm phát triển tinh thần - vận động. Li bì, hôn mê thường
không phải là triệu chứng phổ biến của các RLCH của lysosome và

RLCH acid hữu cơ. Tuy nhiên, trong RLCH chu trình ure, nồng độ amoniac
có thể bình thường nếu không phải là bệnh cấp tính, nồng độ amoniac máu
cũng có thể tăng rất cao trong RLCH acid hữu cơ. Nồng độ amoniac máu
thường bình thường trong các RLCH carbonhydrat, rối loạn của lysosome,
peroxisome [13],[41].
Thời điểm xuất hiện: thời điểm xuất hiện tăng amoniac máu cũng có vai
trò quan trọng trong xác chẩn đoán.
Nhiễm toan chuyển hóa: Nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống
anion là biểu hiện xét nghiệm quan trọng thứ hai của RLCHBS trong các cơn
cấp.


10
Khoảng trống anion = [Na+] – [Cl- + HCO3-+]. Khoảng trống anion tăng
khi trên 16 mmol/l.
Tăng khoảng trống anion là đặc điểm của hầu hết các RLCHBS ở giai
đoạn sơ sinh. Trong RLCHBS, nhóm bệnh mà hay gặp nhiễm toan chuyển
hóa ở trẻ em là RLCHBS axit hữu cơ như methylmalonic acidemia, propionic
acidemia, và isovaleric acidemia.Đồng thời các chất trung gian axit hữu cơ và
lactic máu tăng trong RLCHBS axit hữu cơ là kết quả sự kết hợp với coenzyme A (CoA).
Hạ đường huyết: Hay gặp nhất là nhóm dự trữ glycogen trong gan
(GSD). Hạ đương huyết trong GSD là do không có khả năng phân hủy
glucose từ glycogen và hay xảy ra khi đói. Hạ đường huyết, gan to, nhiễm
toan lactic là đặc điểm nổi bật của nhóm này.
 Các bất thường về huyết học:
Có thể biểu hiện trên một dòng tế bào hoặc trên tất cả các dòng:
- Giảm bạch cầu trung tính: gặp trong nhóm bệnh dự trữ glycogen,
không dung nạp lysinuric protein, toan chuyển hóa máu methylmalonic, toan
chuyển hóa máu propionic, toan chuyển hóa máu isovaleric, mevalonic
aciduria.

Định lượng acylcarnitine và phân tích các hợp chất của acylcarnitine
trong máu (acylcarnitine profile). Hay gặp nhất là nhóm dự trữ glycogen trong
gan. Hạ đương huyết trong GSD là do không có khả năng phân hủy glucose
từ glycogen và hay xảy ra khi đói. Hạ đường huyết, gan to, nhiễm toan lactic
là đặc điểm nổi bật của nhóm này.
Sử dụng phương pháp sắc ký song khối phổ (MS/MS). Xét nghiệm này
được dùng để chẩn đoán RLCH acid béo, phát hiện các RLCH acid hữu cơ
mà trong đó có bất thường các hợp chất của acylcarnitine.
Ngoài ra, còn có các xét nghiệm khác như: đo hoạt độ enzyme, xét
nghiệm nhiễm sắc thể, phân tích AND…
1.6. Xử trí các tình huống cấp cứu và nguyên tắc điều trị các RLCH bẩm sinh
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
- Theo trình tự A,B,C: Thiết lập đường thở thông thoáng, đảm bảo thông
khí, đảm bảo tuần hoàn.


12
Dựa trên cơ chế bệnh sinh, các nhà khoa học đã xây dựng thành phác đồ
thống nhất trên thế giới với bốn nguyên tắc:
- Hạn chế cung cấp chất nền.
- Tăng cường hoạt động của các enzyme hoặc các yếu tố đồng vận enzyme.
- Tăng khả năng thải các chất chuyển hóa độc.
- Cung cấp các chất chuyển hóa thiếu.
1.6.1.1. Hạn chế cung cấp chất nền:
- Truyền tĩnh mạch dextrose, glucose 10-15% với tốc độ 10 mg/kg/phút
cần được thực hiện đồng thời (trừ bệnh nhân nghi ngờ là RLCHBS ti thể: tốc
độ truyền dịch là
(filter), được lọc bỏ các phân tử “độc chất” bằng màng bán thấm, sau đó được
đưa trả lại cho BN qua nòng khác của ống thông đó (ống thông hai nòng)
[13],[14],[15].
1.7.2. Thiết bị và dụng cụ
- Màng lọc và quả lọc: Màng lọc là một màng bán thấm, có một vai trò
quyết định trong tất cả các phương thức lọc máu. Nó cho phép nước và một số
chất hòa tan lọt qua màng, trong khi các thành phần tế bào và một số chất hòa
tan khác vẫn bị giữ lại ở phía bên kia. Nước huyết tương và một số chất hòa
tan lọt qua màng được gọi là dịch siêu lọc (ultrafiltrate). Màng lọc trong lọc
máu gồm nhiều bó sợi rỗng cho máu đi qua và được bao bọc trong một khung
cố định gọi là quả lọc (filter).
Cấu trúc, hình dạng và diện tích của màng lọc có ảnh hưởng rất lớn đến
quá trình lọc. Màng lọc có thể phân loại theo nhiều cách khác nhau dựa vào
thành phần hóa học, cấu trúc, độ xốp.


14
Quả lọc thường sẽ được thay mới khi bị hỏng, bị tắc và theo thời gian sử
dụng). Với các kỹ thuật chống đông, quả lọc có thể sử dụng kéo dài hơn mà
vẫn đảm bảo an tòan, tuy nhiên thường không nên sử dụng quá 36 giờ do khả
năng hấp phụ các phân tử “độc chất” không còn.
- Dịch sử dụng trong lọc máu liên tục:
+ Dịch thẩm tách (dialysate)
Trong lọc máu sử dụng cơ chế khuếch tán – thẩm tách, loại dịch được
đặt đối diện với máu phía bên kia màng lọc là dịch thẩm tách. Dòng chẩy của
dịch thẩm tách được thiết kế ngược chiều với dòng chảy của máu trong quả
lọc giúp cho quá trình khuếch tán qua màng mạnh hơn. Dịch thẩm tách là một
loại dịch tinh thể (crystalloid) chứa nhiều điện giải, glucose, chất đệm và một
số chất hòa tan khác. Nồng độ của các chất hòa tan đó thường giống với nồng
độ của huyết tương bình thường và sẽ được pha chế dựa theo nhu cầu của BN.

 Nhóm siêu lọc – đối lưu: Có hai phương thức
- Phương thức siêu lọc liên tục chậm (Slow Continuous Ultrafiltration –
SCUF) dùng để lấy bỏ nước khỏi máu trên những BN có quá tải dịch mà
không có mất cân bằng về điện giải hay ure đáng kể.
- Phương thức siêu lọc máu TM – TM liên tục (Continuous Veno –
venous Hemofiltration – CVVH). Phương thức này chỉ sử dụng cơ chế siêu lọc
– đối lưu, máu chạy qua quả lọc với dịch thay thế được đưa vào phía trước hoặc
sau quả lọc, không dùng dịch thẩm tách. CVVH là phương thức lọc máu liên tục
rất có hiệu quả trong mục đích lọc bỏ các chất hòa tan và được chỉ định cho các
BN có mất cân bằng điện giải hoặc rối loạn kiềm toan nặng hay urê máu tăng
cao có hoặc không có quá tải dịch. Nhờ cơ chế đối lưu - siêu lọc và tốc độ dòng
dịch thay thế đủ lớn mà CVVH có thể lọc bỏ đặc biệt tốt đối với các chất có
trọng lượng phân tử lớn như các chất trung gian tiền viêm (pro-inflammatory
mediators). Ưu điểm chủ yếu của phương thức này là có thể lọc bỏ một lượng
lớn các chất hòa tan trong khi vẫn dễ dàng duy trì cân bằng đẳng dịch hay thậm


16
chí cân bằng dương, đó là biện pháp điều trị lý tưởng cho nhưng BN suy thận
nghiêm trọng nhưng có thể tích lòng mạch thấp.
1.7.4. Chỉ định của CVVH trong bệnh RLCHBS
- Các trường hợp amoniac máu tăng trên 500 µmol/l, hoặc
- Tình trạng nhiễm toan nặng khó điều trị, hoặc
- Tình trạng bệnh nhân nặng có xu hướng thoái triển
1.8. Các nghiên cứu về hiệu quả của lọc máu liên tục trong điều trị bênh
rối loạn chuyển hóa
Năm 1994 Falk MC, Knight JF, Roy LP, Wilcken B và cộng sự nghiên
cứu phương pháp lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch trong điều trị cấp tính bệnh rối
loạn chuyển hóa bẩm sinh: Ông mô tả việc sử dụng phương pháp lọc máu
liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH) hoặc (CVVHD) ở 3 bệnh nhân bị

trị hiệu quả cơn cấp mất bù RLCHBS ở trẻ sơ sinh [32].


18

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.
Cách lựa chọn: Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh rối loạn
chuyển hóa bẩm sinh có biểu hiện cơn cấp mất bù đang được theo dõi tại khoa
nội tiết-chuyển hóa-di truyền và các bệnh nhân nghi ngờ bệnh RLCHBS có
biểu hiện đợt cấp mất bù được chỉ định lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch
và sau đó được chẩn đoán xác định bệnh RLCHBS.
Thời gian: từ 1/1/2014 đến 31/12/2017.
Địa điểm: Khoa Điều trị tích cực - khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh viện Nhi
Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Chẩn đoán đợt cấp bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh theo tiêu chuẩn
của Johannes Zschocke, Heidelberg [33]:
Lâm sàng
- Trong giai đoạn sơ sinh:Thời không đặc hiệu: trẻ “không khỏe”, ăn
kém, nôn, bất thường nhịp thở, giảm trương lực cơ và co giật.
- Sau giai đoạn sơ sinh: nôn tái diễn, li bì và hôn mê mà không có dấu
hiệu thần kinh khu trú.
Cận lâm sàng
Máu
- Điện giải đồ, glucose, CRP, CK, GOT, GPT, creatinine, ure, acid
urickhis máu, đông máu.
- Amoniac, lactate
- Mẫu máu định lượng acia amin