1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
 NGUYỄN BÁ CHIẾN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG AVASTIN TIÊM NỘI
NHÃN ĐIỀU TRỊ TÂN MẠCH VÕNG MẠC
DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2011
2

Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Trung ương, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh
viện Mắt trung ương, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Mắt trường Đại
học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đỗ Như
Hơn, giám đốc Bệnh viện Mắt trung ương, chủ nhiệm Bộ môn Mắt trường Đại
học Y Hà Nội, người thầy đã tận tâm hướng dẫn và dìu dắt tôi trên con đường
học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ths.Bs Nguyễn Thị Nhất Châu, trưởng khoa
Đáy mắt Màng bồ đào Bệnh viện Mắt Trung ương, người đã giúp đỡ tôi từ
những bước đi đầu tiên trên con đường học tập và nghiên cứu về chuyên
ngành Dịch kính võng mạc, động viên và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá
trình thực hiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các GS, PGS, TS trong hội đồng, những nhà
khoa học đã giúp đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình
học tập và thực hiện luận văn này.
Tôi xin cảm ơn tập thể các bác sỹ và nhân viên khoa Đáy mắt Màng bồ
đào Bệnh viện Mắt Trung ương đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Thái Bình đã
tạo điều kiện về vật chất cũng như tinh thần cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu. 4
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân
trong gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập.

Hà Nội, ngày 5 tháng 1 năm
2012

ĐẶT VẤN ĐỀ 10
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 13
1.1. Sơ lƣợc giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc 13
1.1.1. Hệ động mạch võng mạc. 13
1.1.2. Hệ mao mạch võng mạc. 13
1.1.3. Hệ tĩnh mạch võng mạc. 14
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng 15
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường 15
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường 15
1.2.3. Biểu hiện lâm sàng 16
1.2.4. Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường: 17
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ 17
1.2.6. Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh
VMĐTĐ 18
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng tăng sinh 19
1.3.1. Đại cương. 19 6
1.3.2. Sinh bệnh học 19
1.3.3. Những dấu hiệu lâm sàng 20
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh 21
1.3.5. Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc 22
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đƣờng 23
1.4.1. Laser quang đông võng mạc 23
1.4.2. Điều trị ngoại khoa 23
1.4.3. Điều trị nội khoa 24
1.5. Sử dụng Bevacizumab trong điều trị các bệnh sinh tân mạch võng
mạc 24
1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab 25

3.2.2. Mức độ tân mạch võng mạc và đĩa thị trước tiêm. 46
3.2.3. Liên quan giữa mức độ tân mạch trước điều trị và thời gian bị bệnh ĐTĐ. . 46
3.2.4. Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình trạng đường huyết trước điều trị. 47
3.2.5. Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh 48
3.3. Tình trạng hoàng điểm và một số yếu tố liên quan 49
3.3.1. Tình trạng hoàng điểm trước điều trị. 49
3.3.2. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thời gian bị bệnh ĐTĐ. 50
3.3.3. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực 50
3.4. Kết quả điều trị 51
3.4.1. Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 51
3.4.2. Nhãn áp sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 52
3.4.3. Tình trạng huyết áp 52
3.4.4. Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị tại thời điểm 1 tuần và 4 tuần 53
3.4.5. Các hình thái tăng sinh sau điều trị 1 tuần và 4 tuần. 54
3.4.6. Mức độ giảm phù hoàng điểm sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54
3.5. Biến chứng 55
3.5.1. Biến chứng tại mắt 55
3.5.2. Các biến chứng toàn thân 56
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 57
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 57
4.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân theo tuổi và giới 57
4.1.2. Phân loại typ đái tháo đường và thời gian bị bệnh đái tháo đường. 58
4.1.3. Đặc điểm về thị lực 59
4.1.4. Tình hình kiểm soát đường huyết. 60 8
4.1.5. Tình trạng huyết áp 60
4.2. Tình trạng hoàng điểm. 63
4.3. Nhận xét kết quả điều trị. 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm địa dư 42
Biểu đồ 3.2: Phân loại typ ĐTĐ 42
Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện mắc bệnh đái tháo đường 45
Biểu đồ 3.4: Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình hình kiểm soát đường
huyết 47
Biểu đồ 3.5: Tình trạng hoàng điểm trước điều trị 49
Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa mức độ phù HĐ và thời gian bị bệnh ĐTĐ 50
Biểu đồ 3.7: Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị 51
Biểu đồ 3.8: Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị 53
Biểu đồ 3.9: Mức độ phù HĐ sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54
ĐẶT VẤN ĐỀ

Sinh tân mạch bất thường là một quá trình bệnh lý xảy ra trong nhiều
bệnh lý khác nhau ở mắt cũng như các bệnh toàn thân khác như: bệnh võng
mạc đái tháo đường, thoái hóa hoàng điểm tuổi già, bệnh võng mạc trẻ đẻ
non, các bệnh sinh tân mạch khác ở mắt khác như cận thị nặng, bệnh giả kẻ
vân mạch máu, tân mạch hắc mạc vô căn, u, viêm khớp dạng thấp… Tân
mạch võng mạc là nguyên nhân chính gây mù lòa trong các bệnh lý sinh tân
mạch ở mắt.
Một trong những nguyên tắc trong điều trị tân mạch võng mạc là nhằm
mục đích ức chế tân mạch phát triển và làm thoái triển tân mạch võng mạc 11
nhằm bảo tồn thị lực cho bệnh nhân.

Với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Avastin trong điều trị tân mạch
võng mạc do đái tháo đường.
2. Nhận xét mức độ an toàn của thuốc Avastin trong điều trị tân mạch
võng mạc do đái tháo đường. 13
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. Sơ lƣợc giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc
1.1.1. Hệ động mạch võng mạc.
Hệ động mạch trung tâm võng mạc xuất phát từ động mạch mắt, đi dọc
phía ngoài và dưới của thị thần kinh. Cách cực sau nhãn cầu khoảng 10mm nó
chui vào lòng và đi dọc theo trục của thị thần kinh, xuyên qua màng sàng đến
đĩa thị. Phần lớn các trường hợp khi động mạch trung tâm võng mạc đến gần
đĩa thị thì chia làm 2 nhánh là nhánh mũi và nhánh thái dương, từ đó các
nhánh này tiếp tục phân chia theo kiểu phân đôi đến tận vùng võng mạc chu
biên (ora - serrata). Người bình thường, 20-25% có động mạch mi – võng
mạc, là một hay nhiều nhánh của vòng động mạch Zinn (nguồn gốc từ hệ
mạch hắc mạc) đi về hướng hoàng điểm.
Động mạch trung tâm võng mạc chỉ đảm bảo tưới máu cho 2 lớp tế
bào thần kinh ở trong cùng của võng mạc là tế bào hạch và tế bào hai cực.
Lớp tế bào cảm thụ và lớp biểu mô sắc tố cũng như vùng hoàng điểm và
vùng ora serrata nhận được chất dinh dưỡng nhờ sự thẩm thấu từ mạch máu
hắc mạc qua màng Bruch.

nông hơn động mạch. Tại những nơi động mạch và tĩnh mạch bắt chéo nhau,
bao thần kinh đệm của các mạch máu này hợp nhất trở thành một bao chung.
Các tĩnh mạch nhỏ của võng mạc tập trung thành 4 nhánh chính, khi
đến gần đĩa thị thì hợp thành hai tĩnh mạch đĩa thị trên và dưới, cuối cùng đổ
vào một thân chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Sau khi qua màng sàng
của đĩa thị, tĩnh mạch trung tâm võng mạc đi theo trục thị thần kinh rồi qua
khe bướm đổ vào xoang tĩnh mạch hang. 15
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một thuật ngữ chung dùng để chỉ cho một
nhóm các hội chứng có các biểu hiện lâm sàng và bệnh căn khác nhau, nhưng
có chung đặc điểm là không dung nạp glucose. Nhóm nghiên cứu ĐTĐ quốc
gia của viện Y tế quốc gia đã phân loại ĐTĐ thành hai nhóm: nhóm 1, ĐTĐ
type 1, phụ thuộc Insulin. Nhóm này có đặc điểm là khởi phát đột ngột, phụ
thuộc Insulin để duy trì cuộc sống và để phòng ngừa toan máu. Khởi phát
thường từ lúc bé hay thiếu niên, nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi
nào. Nhóm 2, ĐTĐ type 2, không phụ thuộc Insulin. Những bệnh nhân này
không không phụ thuộc Insulin, không bị toan máu mặc dù đôi khi cần dùng
Insulin để điều chỉnh đường máu. Khởi phát thường sau tuổi 40, nhưng cũng
có thể trẻ hơn.
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường
Nghiên cứu dịch tễ học bệnh VMĐTĐ, các tác giả nhận thấy có mối
liên quan giữa độ nặng của bệnh lý võng mạc với bệnh mạch máu toàn thân.
ĐTĐ với bệnh võng mạc tăng sinh có tỷ lệ bệnh thận, đột quỵ và nhồi máu cơ
tim cao.
Các nghiên cứu cho thấy rằng, yếu tố quan trọng nhất dẫn đến bệnh
VMĐTĐ là thời gian mắc bệnh ĐTĐ. Nếu bệnh ĐTĐ tiến triển trên 30 năm

- Biến đổi khẩu kính và đường đi của tĩnh mạch: tĩnh mạch giãn hình
tràng hạt và những võng tĩnh mạch ở vùng mao mạch võng mạc không
tưới máu.
- Tắc mao mạch tỏa lan: Trên mạch ký huỳnh quang thấy những đám đen
giảm huỳnh quang có những mạch máu lớn vắt qua trong khi mạng mao mạch
biến mất. 17
- Các bất thường vi mạch trong võng mạc: Giãn mao mạch tạo thành nối
thông tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch, các vi phình mạch và tăng tính thấm
mao mạch, chụp mạch huỳnh quang thấy hiện tượng khuếch tán huỳnh quang.
1.2.3.5. Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
Đây là hình thái biến chứng của bệnh võng mạc thiếu máu. Các vùng
võng mạc thiếu máu lan rộng gây sinh ra tân mạch qua trung gian yếu tố sinh
mạch hay tăng sinh mạch. Tân mạch có thể xuất hiện ở võng mạc, đĩa thị hay
mống mắt. Tân mạch được thấy rõ hơn trên mạch ký huỳnh quang. Biểu hiện
đặc trưng của nó là lấp đầy sớm, khuếch tán huỳnh quang nhanh và nhiều dưới
dạng tăng huỳnh quang rất sớm, đồng nhất và tăng nhanh cả về cường độ lẫn
bề mặt.
1.2.4. Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường:
Tần xuất bệnh VMĐTĐ trong type 1 (40%) cao hơn trong type 2 (20%).
Bệnh VMĐTĐ là nguyên nhân gây mù thường gặp nhất ở những người < 65 tuổi.
- Tỷ lệ bệnh VMĐTĐ phụ thuộc vào thời gian bị bệnh đái tháo đường.
- Tuổi mắc bệnh đái tháo đường càng cao thì nguy cơ bị bệnh VMĐTĐ
càng thấp.
- Bệnh nhân trẻ tuổi bị đái tháo đường type 1 thường có biến chứng nặng
do bệnh VMĐTĐ tăng sinh, trong khi đa số bệnh nhân lớn tuổi mắc đái tháo
đường type 2 bị giảm thị lực do phù hoàng điểm.
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ

- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh sớm: tân mạch võng mạc hay tân mạch đĩa thị, 19
nhẹ hơn bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao: bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:
- Tân mạch đĩa thị ≥ 1/3 – 1/2 đĩa thị
- Tân mạch đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay xuất huyết dịch
kính.
- Tân mạch võng mạc ≥ 1/2 đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay
dịch kính
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nặng/xuất huyết dịch kính: Đáy mắt bị xuất
huyết trước võng mạc hay dịch kính che lấp, hay hoàng điểm bong, hay
glôcôm tân mạch.
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng tăng sinh
1.3.1. Đại cương.
- Dấu hiệu lâm sàng sớm nhất của bệnh VMĐTĐ là vi phình mạch
võng mạc biểu hiện bằng các chấm đỏ ở võng mạc và tăng huỳnh quang khi
chụp mạch huỳnh quang.
- Bệnh VMĐTĐ tăng sinh đặc trưng bởi sự phát triển tân mạch ở võng
mạc do phản ứng bù trừ với tình trạng thiếu máu của võng mạc.
1.3.2. Sinh bệnh học

Tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch là do thiếu máu các lớp trong của
võng mạc dẫn đến giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch từ võng mạc thiếu
máu, đó là các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF). VEGF có tác dụng khu trú
và tỏa lan qua dịch kính tới các vùng võng mạc khác, tới đĩa thị, mống mắt và
góc tiền phòng tạo tân mạch ở các vùng này. Tân mạch kèm các tế bào xơ và
tế bào đệm phát triển. Co kéo tổ chức xơ mạch dọc theo màng hyaloid sau

nhất là người trước đó đã có bệnh võng mạc đái tháo đường.
21
1.3.3.2. Thực thể:
Dựa vào các triệu chứng ở đáy mắt: Tân mạch trước võng mạc và đĩa
thị, tổ chức xơ từ đĩa thị và võng mạc.
Tân mạch có thể ở vị trí bất kỳ của võng mạc, nhưng thường ở cực sau,
đặc biệt ở đĩa thị. 94% bệnh VMĐTĐ tăng sinh có tân mạch trong vòng 6
đường kính đĩa thị từ đĩa thị. Nói chung khó phân biệt giữa bất thường vi
mạch trong võng mạc và tân mạch võng mạc. Nếu là tân mạch thực sự, khi
chụp mạch huỳnh quang sẽ thấy rò huỳnh quang rất nhiều.
1.3.3.3 Cận lâm sàng
- Chụp mạch huỳnh quang với chất cản quang là Fluorescein giúp phác
họa vùng và mức độ phát triển của tân mạch trước khi điều trị.
- Chụp ảnh màu nổi đáy mắt để đánh giá những thay đổi lâu dài ở võng mạc.
- Chụp OCT để đánh giá độ dày và thể tích hoàng điểm.
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh
Giai đoạn tăng sinh của bệnh VMĐTĐ được phân chia thành kì tăng
sinh và kì co rút. Sự tăng sinh xơ - mạch ngoại võng mạc là một đáp ứng với
tắc mao mạch nội võng mạc và thiếu máu cục bộ mãn tính.
Tân mạch võng mạc tiến triển theo 3 giai đoạn:
- Ban đầu xuất hiện những tân mạch nhỏ kèm theo rất ít mô xơ
- Tăng kích thước và mức độ tân mạch kèm theo tăng thành phần xơ
- Thoái triển tân mạch và mô xơ còn lại tạo ra những lớp vô mạch dọc
theo màng dịch kính sau [1].
- Mức độ co rút của mô tăng sinh xơ-mạch và dịch kính ảnh hưởng đến
tiên lượng thị lực. Bong dịch kính sau một phần thường xuất hiện ở những
mắt có tăng sinh xơ mạch, gây ra sự nhô lên và co kéo của tân mạch, dẫn đến

23
Quá trình tổ chức lại qua nhiều giai đoạn này làm cho những đám rối
nguyên thủy phát triển thành một hệ thống thứ phát biệt hóa hơn bằng cách
đâm chồi và phân nhánh của các tân mạch từ các mạch máu có từ trước.
Người ta tin rằng, VEGF-A là yếu tố chính trong điều hòa sinh tân mạch
và tham dự vào cả 4 giai đoạn của sinh tân mạch.
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đƣờng
1.4.1. Laser quang đông võng mạc
Theo nghiên cứu bệnh VMĐTĐ, nên laser toàn bộ võng mạc đối với
những mắt có nguy cơ cao. Nhóm nghiên cứu bệnh VMĐTĐ thấy quang
đông toàn bộ võng mạc dự phòng mất thị lực nặng 50% sau 2 – 4 năm theo
dõi [33,34]. Laser bổ xung khi vẫn còn tân mạch và những vùng trước đây bị
bỏ qua chưa làm quang đông toàn bộ võng mạc. Đặt các vết đốt ở những vùng
chưa được làm laser trước đó, giữa các vết sẹo, gần trung tâm hơn về phía đĩa
thị, hoàng điểm và vùng có tân mạch.
Laser argon (514nm), laser doubled Nd: YAG (532nm), krypton đỏ
(647nm), diode (810nm) tất cả đều có hiệu quả trong điều trị bệnh VMĐTĐ.
Về quan điểm lâm sàng, bước sóng nào không quan trọng lắm và không ảnh
hưởng đến kết quả thị lực. Điều trị laser focal với quang đông laser nhẹ và
laser vi xung dưới ngưỡng diode cũng đã xuất hiện [24] tạo những vết đốt ở
biểu mô sắc tố không nhìn thấy được, không chạm đến lớp võng mạc thần
kinh. Đây là phương pháp ít xâm nhập hơn và ít gây biến chứng phụ.
1.4.2. Điều trị ngoại khoa
Áp dụng cho những thể lâm sàng quá nặng hay biến chứng của bệnh
VMĐTĐ tăng sinh.
 Áp lạnh đông: dùng độ lạnh để phá hủy những vùng võng mạc thiếu máu
ở chu biên. Kỹ thuật này được ứng dụng khi không thể sử dụng được laser. 24

bệnh VMĐTĐ tăng sinh. Tuy nhiên, gần đây đã có rất nhiều các công trình
nghiên cứu chứng minh hiệu quả của thuốc bevacizumab (Avastin) trong điều trị
bệnh VMĐTĐ tăng sinh, và là một biện pháp thay thế laser trong những trường
hợp khó thực hiện laser võng mạc, đặc biệt là ở những bệnh nhân có xuất huyết
dịch kính. Tuy bị hạn chế bởi thời gian tác động của thuốc ngắn (thời gian bán
hủy là 20 ngày), song bevacizumab vẫn được các bác sỹ nhãn khoa sử dụng rộng
rãi trong nhiều trường hợp điều trị các bệnh có sinh tân mạch ở mắt, đặc biệt là
trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh. Trong báo cáo của các nghiên cứu hiện
nay, bevacizumab được sử dụng đơn thuần hoặc như một thuốc hỗ trợ cho các
liệu pháp khác trong việc điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh.
1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab (Avastin).
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng đầy đủ kháng VEGF của
người tái tổ hợp, được tổng hợp từ kháng thể người (93%) và chuột (7%) có
công thức hóa học là C
23
H
27
N cho một chuỗi amino acid, kết nối với tất cả các
đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các receptor của
chúng trên bề mặt tế bào nội mô. Nó có được nhờ sự ghép nối lần lượt các
ARN thông tin gọi là VEGF121, VEGF165 và sản phẩm phân tách ra do phân
giải protein có hoạt tính sinh học VEGF110. Bevacizumab trung hòa hoạt tính
sinh học của VEGF, làm giảm thấm mạch và tân mạch, do đó, có tác dụng
trong hạn chế khối u phát triển và di căn và trong điều trị các bệnh mắt có sự
phát triển mạch máu và tăng thấm mạch là nguyên nhân gây mất thị lực [55].
Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một chất kháng
VEGF được FDA chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực tràng di
căn. Kể từ khi thuốc này được chấp nhận như là thuốc ngoài danh mục điều
trị tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già bằng cách tiêm vào buồng dịch
kính có hiệu quả thì sự quan tâm đã được chú trọng đến những bệnh lý võng