BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

ĐỖ CẨM THANH

KÕT QU¶ §IÒU TRÞ bÖnh B¹CH CÇU CÊP DßNG
LYMPHO T
t¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG Tõ N¡M 2008 §ÕN
2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II


HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

ĐỖ CẨM THANH

KÕT QU¶ §IÒU TRÞ bÖnh B¹CH CÇU CÊP DßNG
LYMPHO T
t¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG Tõ N¡M 2008 §ÕN
2019

Chuyên ngành : Nhi-huyết học
Mã số

: Acid nucleotid (Deoxyribonucleic)

EFS

: Tỷ lệ sống không bệnh (Event- free survival)

M

: Tủy đồ (Marrow)

MRD

: Bệnh tồn dư tối thiểu (Minimal Residual Disease)

MTX

: Methotrexate

NCI

: Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ (National Cancer Institute)

NST

: Nhiễm sắc thể

OS

: Tỷ lệ sống chung (Overall survival)


2.2.1. Thời gian nghiên cứu.........................................................................31
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................31
2.2.3. Thiết kế nghiên cứu:..........................................................................31
2.2.4. Chọn mẫu và cỡ mẫu.........................................................................32
2.2.5. Biến số và chỉ số................................................................................32
2.2.6. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu.........................................44
2.2.7. Sai số và cách khống chế...................................................................44
2.2.8. Quản lý và phân tích số liệu..............................................................44
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu..........................................................................44
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................47
3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu......................................................................47
3.1.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu..............................................................47
3.1.2. Số lượng bệnh nhân hàng năm..........................................................48
3.2. Mục tiêu 1: hiệu quả điều trị....................................................................48
3.2.1. Kết quả điều trị..................................................................................48


3.2.2. Tỉ lệ sống và sống không bệnh..........................................................49
3.2.3. Đặc điểm tái phát bệnh......................................................................49
3.2.4. Đặc điểm di chứng............................................................................50
3.2.5. Tác dụng không mong muốn của điều trị..........................................51
3.3. Mục tiêu 2: Tìm hiểu một số yếu tố liên quan hiệu quả điều trị..............52
3.3.1. Một số yếu tố liên quan tỉ lệ tử vong.................................................52
3.3.2. Một số yếu tố liên quan di chứng bệnh.............................................53
3.3.3. Một số yếu tố liên quan tái phát........................................................54
Chương 4: Dự kiến bàn luận............................................................................55
TÀI LIỆU THAM KHẢO


1

hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả điều trị bệnh bạch cầu
cấp dònglympho T tại bệnh viện Nhi trung ương từ năm 2008 đến 2019” với
hai mục tiêu sau đây:
1. Mô tả kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphoT tại bệnh viện
Nhi trung ương từ năm 2008 đến 2019
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu
cấp dòng lymphoT từ năm 2008 đến 2019


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Bạch cầu cấp dòng lympho T
Tổ chức y tế thế giới phân loại bệnh lý ác tính hệ tạo máu, bệnh lý tế bào
non dòng lympho có thể chia 2 nhóm chính [2]:
 Bạch cầu cấp dòng lympho B/ u lymho tế bào B
 Bạch cầu cấp dòng lympho T/ u lympho tế bào T
Bạch cầu cấp được định nghĩa là khi có trên 25% tế bào non trong tủy
xương, có hoặc không có tổn thương khối u trên cơ thể.
Bạch cầu cấp dòng lympho T do tăng sinh tế bào non đầu dòng với dấu ấn
miễn dịch đặc trưng dòng lympho T. Các tế bào này có đặc điểm là tăng sinh
không kiểm soát và không biệt hóa thành các tế bào lympho trưởng thành bình
thường. Thâm nhiễm của tế bào non ác tính vào các cơ quan gây triệu chứng lâm
sàng của bệnh.
1.1.1. Dịch tễ học
Mỗi năm có khoảng 6000 ca bạch cầu cấp mới được chẩn đoán tại Mỹ.
Bạch cầu cấp dòng lympho T có thể xảy ra cả ở trẻ em và người lớn nhưng
thường gặp ở trẻ em nhiều hơn, tuổi trung bình khởi bệnh là 9 tuổi, so với bạch
cầu cấp dòng B, tuổi hay mắc nhất tăng khoảng 2-5 năm. Bên cạnh đó, bệnh hay

huyết da, niêm mạc và gan lách to [13].
Thâm nhiễm thần kinh trung ương có thể gây ra các triệu chứng như đau
đầu, giảm thị lực, buồn nôn, thay đổi tâm lý, liệt dây thần kinh sọ, liệt khu trú.
Tuy nhiên, có nhiều trường hợp không có dấu hiệu lâm sàng, chẩn đoán thâm
nhiễm thần kinh dựa vào sự có mặt tế bào non trong dịch não tủy.
Khối u trung thất gặp trong 50-60% các trường hợp bệnh, có thể gây ra hội
chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên. Khối u trung thất được tìm thấy ở bệnh nhân


5

u lympho T thường là u trung thất trước và gây ra khó thở, ho, phù, tăng áp lực
tĩnh mạch cảnh.
Trên lâm sàng có thể khó phân biệt bệnh lý bạch cầu cấp và u lympho dòng
lympho T, điều duy nhất có thể phân biệt đó là số lượng tế bào non trong tủy
xương (≥25% tế bào non trong bạch cầu cấp dòng lympho T).
1.1.4. Giải phẫu bệnh
Hình thái học: trên lam máu ngoại vi, bạch cầu non thường thay đổi từ dạng
tế bào nhỏ với bào tương hẹp, chất nhiễm sắc trong nhân thô vón và không rõ
hạt nhân, cho đến các tế bào lớn hơn với bào tương trung bình, chất nhiễm sắc
phân tán và nhiều hạt nhân. Có thể gặp một số hạt ái toan trong bào tương. Thể
Auer không bao giờ gặp [13].
Trong một số tổ chức mô nhất định, tế bào u thường nhỏ đến trung bình,
với bào tương nhỏ, hạt nhân thô, hình oval hoặc hình bầu dục, nhiễm sắc mịn và
hạt nhân không rõ hoặc nhỏ. Một số trường hợp có tế bào lớn. Bạch cầu cấp
dòng lympho T và u lympho T thường có hình thái học khó phân biệt với bạch
cầu cấp/u lympho B.
1.1.5. Kiểu hình miễn dịch và sinh hóa tế bào
Với xét nghiệm sinh hóa tế bào, các tế bào non dòng lympho T thường
dương tính nhiều với PAS, có thể dương tính không đặc hiệu với esterase hoặc

dòng tế bào non như TdT, CD34 hoặc CD99.
Tế bào non dòng lympho T có thể được phân biệt với tế bào non dòng tủy
vì TdT (+) và không có myeloperoxidase.
Các trường hợp có tổn thương khối u và trong tủy xương có dưới 25% tế
bào non dòng lympho T thì được chẩn đoán là u lympho T.
1.1.7. Điều trị bệnh
1.1.7.1. Phác đồ ANZCCG study VII
Với nghiên cứu ANZCCG study VII, từ năm 1998 đến 2002 được áp dụng
ở 10 bệnh viện tại Úc và New Zealand. Phác đồ nhận điều trị cho tất cả trẻ được
chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho B và T từ 1-18 tuổi, trừ bạch cầu cấp dòng


7

lympho B thể L3. Bạch cầu cấp hai dòng tế bào hoặc bệnh nhân bạch cầu cấp có
kháng nguyên cả dòng tủy và dòng lympho đều được nhận vào nghiên cứu. Tỉ lệ
sống không bệnh trong thời gian nghiên cứu của nhóm nguy cơ thường là 8694%; nhóm nguy cơ cao là 67-81% [8].
Tại bệnh viện Nhi trung ương, phác đồ ANZCCG study VII sử dụng điều trị
bạch cầu cấp dòng lympho T từ năm 2008 đến giữa năm 2015. Phác đồ có hai
phần: hóa chất dành cho bệnh nhân nguy cơ thường và bệnh nhân nguy cơ cao.
a) Bệnh nhân nguy cơ thường:
- Tiêu chuẩn: trẻ có đầy đủ các tiêu chuẩn dưới đây:
+ Tuổi 12 tháng đến 9,99 tuổi
+ Bạch cầu lúc chẩn đoán < 50 G/l
+ Di truyền trong tế bào bạch cầu non: không có thiểu bội (
 Có tổn thương hệ thần kinh trung ương
 Có tổn thương tinh hoàn
 M3 ngày 15 ở bệnh nhân nguy cơ thường
 Không thuyên giảm ở tủy đồ ngày 36: tủy đồ >5% tế bào non ở những
bệnh nhân có nguy cơ thường.
Nguy cơ rất cao: khi bệnh nhân có người phù hợp để ghép tế bào gốc kèm
theo có: nhiễm sắc thể Philadelphia và/hoặc không thuyên giảm ở tủy đồ ngày
36: tủy đồ >5% tế bào non (M2/M3).
- Các giai đoạn điều trị với phác đồ nguy cơ cao:
+ Giai đoạn cảm ứng: 5 tuần


9

Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Vincristin (tĩnh mạch chậm),
Daunorubicin (truyền tĩnh mạch), E.Coli L-asparaginase (tiêm bắp), Prednisolon
(uống) và Methotrexate (tiêm tủy sống).
Đánh giá tủy đồ ngày 1/15/36; kiểm tra bệnh tồn dư tối thiểu ngày 1/36 (tủy
xương và máu ngoại vi)
+ Giai đoạn điều trị dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương: 6 tuần
Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (tiêm tủy sống), Vincristin (tiêm
tĩnh mạch), Cyclophasphamide (truyền tĩnh mạch), Ara-C (tiêm tĩnh mạch)
+ Giai đoạn tăng cường 1A: 3 tuần
Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Ara-C (truyền tĩnh mạch), Etoposide (truyền
tĩnh mạch).
+ Giai đoạn tăng cường 1B: 6 tuần
Các hóa trị dùng trong giai đoạn: Methotrexate (truyền tĩnh mạch),
Vincristin (tiêm tĩnh mạch), 6MP, Methotrexate (tiêm tủy sống).
Đánh giá tủy xương ngày 29, kiểm tra bệnh tồn dư tối thiểu (tủy xương và máu
ngoại vi).

COG AALL0434 được thử nghiệm từ tháng 1 năm 2007 đến tháng 7 năm
2014. Bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho T tuổi từ 1-31 [8].
Phác đồ sử dụng nhánh điều trị của COG-augmented Berlin-Frank-Muenster để
so sánh hiệu quả điều trị giữa MTX liều cao và C-MTX có hoặc không có
Nelarabin. Tất cả bệnh nhân nhận điều trị 4 tuần cảm ứng như nhau, với 4 thuốc
gồm có: Prednisolon (30mg/kg/liều chia 2 hằng ngày trong 28 ngày), vincristine
(1,5mg/kg/liều (tối đa 2mg) ngày 1,8,15 và 22); daunorubicin (25mg/kg/ngày
ngày 1,8,15,22) và pegaspargase (2500 IU/m2/liều x 1 vào ngày 4 hoặc 5 hoặc
6). Cytarabine tiêm tủy ngày đầu theo tuổi, MTX tiêm tủy ngày 8 và 29 cho
CNS1 và CNS2, thêm ngày 15 và 22 với CNS3. Sau 28 ngày điều trị cảm ứng
(induction) với và 4 hóa chất, bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho T sẽ được


11

phân loại thành nhóm nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao hoặc
nhóm thất bại điều trị cảm ứng.
Bệnh nhân nguy cơ thấp là những trẻ tuổi từ 1-9,99 có bạch cầu ban đầu ≤
50 G/l, không có bạch cầu non trong dịch não tủy và tủy đồ
được điều trị theo nhánh A với Capizzi-MTX không có Nelarabin. Xạ trị dự
phòng được áp dụng theo hướng dẫn của phác đồ. Với những bệnh nhân nguy cơ
cao, đáp ứng kém với giai đoạn cảm ứng được điều trị theo nhánh C (MTX liều
cao không có Nelarabin).
1.2. Hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho T
1.2.1. Tỉ lệ sống của bạch cầu cấp dòng lympho T trong các nghiên cứu
Trong điều trị nhi khoa, kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T
thường thấp hơn so với các bệnh lý bạch cầu cấp khác. Tuy nhiên trong 30 năm
qua, việc sử dụng đa hóa trị liệu với hóa chất mạnh, liều cao đã cải thiện tỉ lệ
sống không bệnh từ 15-20% lên tới 40-73% [16]. Các thử nghiệm lâm sàng của
trung tâm ung thư trẻ em (COG- Children’s Oncology Group) trong 15 năm gần
đây được tóm tắt trong bảng 1 phía dưới.


13

Bảng 1.1. Thử nghiệm lâm sàng của COG từ 2000-2014
Nghiên cứu

Năm áp
dụng

Nhóm nhận xạ trị
hệ thần kinh trung
ương

Steroid giai
đoạn cảm ứng

Tỉ lệ sống không

lympho T

Prednisone

83% EFS (4 năm)
89% OS (4 năm)

AIEOPBFM ALL
2000

2000-2006 Tất cả bệnh nhân
(n = 280) bạch cầu cấp dòng
lympho T

Dexamethasone
vs prednisone

87.8% EFS DEX (5
năm)
91.4% OS DEX (5
năm)
79.2% EFS PRED
(5 năm)
82.6% OS PRED (5
năm)

Qua bảng, ta thấy rằng tỉ lệ sống không bệnh đã cải thiện nhiều qua các
năm và có sự thay đổi lớn trong lựa chọn điều trị steroid giai đoạn đầu tiên của
phác đồ cũng như thay đổi trong chỉ định xạ trị hệ thống thần kinh trung ương.
Bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp mới dòng lympho T được điều trị

Tủy đồ ngày 29 có dưới 5% tế bào non; Ngày 29 bệnh tồn dư tối

thường

thiểu
Nguy cơ cao

Tái phát sớm

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

Tái phát muộn
Nguy cơ thường
Nguy cơ cao
Nguy cơ cao
Trong đó, tái phát rất sớm là khi tái phát được chẩn đoán trong vòng 18
tháng từ khi chẩn đoán. Tái phát sớm là sau 18 tháng từ khi bắt đầu chẩn đoán


16

nhưng trước 6 tháng từ khi ngừng điều trị. Tái phát muộn là sau 6 tháng tính từ
khi ngừng điều trị [17].
1.2.3. Di chứng sau điều trị thành công
Tỉ lệ sống sót trong điều trị ngày càng được cải thiện cũng là khi các tác
dụng không mong muốn xảy ra muộn sau điều trị cũng gặp nhiều hơn, bao gồm
di chứng hệ thần kinh trung ương, chậm tăng trưởng, di chứng tim mạch, khả
năng sinh sản và ung thư thứ phát… cũng như sự giảm sức khỏe nói chung do
các yếu tố như rối loạn khả năng nhận thức, bệnh nội tiết, trầm cảm, mệt mỏi và
lo âu [18].
Các biến chứng đặc biệt phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân và phương pháp điều
trị tích cực. Ví dụ tổn thương hệ thần kinh trung ương có nguy cơ xảy ra nhiều
hơn ở trẻ dưới 6 tuổi có xạ trị, trái lại giảm khả năng sinh sản hay gặp ở trẻ lớn

giảm nhận thức ở giai đoạn muộn.
- Đột quỵ
Những bệnh nhân sống sót sau điều trị bạch cầu cấp có nguy cơ đột quỵ cao
hơn sau này. Điều này được báo cáo từ nghiên cứu của trung tâm quản lý bệnh
nhân sống sót sau ung thư của Mỹ. Nghiên cứu chứng minh rằng tỉ lệ đột quỵ
tăng ở trẻ sống sau 5 năm so với anh chị em của họ (RR 6.4; 95% CI 3-13,8).
Nguy cơ xảy ra đột quỵ ở bệnh nhân chỉ điều trị hóa chất hoặc có điều trị xạ trị
liều thấp (
- Béo phì: tỉ lệ béo phì và yếu tố nguy cơ bệnh lý tim mạch khác tăng lên ở
những trẻ sau khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn bạch cầu cấp. Phân tích 47
nghiên cứu với dữ liệu từ 1742 người sống sót sau điều trị bạch cầu cấp đã
chứng minh điều đó [27]. BMI zscore trung bình của bệnh nhân là 0,83 (95%
0,6-1,06) tương ứng với BMI phân vị thứ 80 và cao hơn so với dân số khỏe
mạnh (BMI trung bình z score là 0,4-0,6). Điều này tăng tỉ lệ mắc béo phì ở tất
cả các nhóm bệnh nhân phân chia theo giới, tuổi chẩn đoán, bệnh sử và xạ trị sọ
não.
Các báo cáo đã đề xuất cần có liên kết với đặc điểm trước điều trị hoặc các
biến điều trị. Ví dụ trong một phân tích gộp trước đây, sự tăng nguy cơ béo phì
theo tuổi và chủng tộc ở những người sống sau điều trị có xạ trị não liều ≥20 Gy,
liều không được sử dụng trong phần lớn các điều trị bệnh nhi hiện nay.
Một nghiên cứu khác đề xuất rằng đa hình gen receptor với leptin có liên
quan tới kém nhạy cảm leptin cũng thường được tìm thấy ở trẻ nữ sau điều trị
bạch cầu cấp thành công, đặc biệt những người được điều trị với xạ trị [28].
Trong nghiên cứu 273 người lớn trẻ tuổi từ một trung tâm, xạ trị sọ não tăng
nguy cơ thừa cân, kháng insulin, rối loạn lipid máu và nồng độ leptin cao. Trái


20

lại, một phân tích đa biến khác lại thấy rằng, tăng BMI liên quan đến điều trị
corticoid liều cao nhưng không liên quan xạ trị sọ não.
- Chuyển hóa glucose chức năng tế bào beta của tụy và chuyển hóa glucose
thay đổi suốt pha cấp điều trị bạch cầu cấp với L-asparaginase, prednisolone.
Nghiên cứu hồi cứu trên 167 trẻ bị bạch cầu cấp đưa ra rằng tăng đường máu
suốt giai đoạn tấn công liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong và tái phát. Nghiên cứu
hồi cứu cần thiết để xác định sự quan sát này và nếu có sự liên quan giữa đường
máu trong suốt giai đoạn induction với kết quả điều trị,cần nghiên cứu xem liệu
điều trị tăng đường máu có giúp cải thiện hiệu quả điều trị bệnh hay không [29].