BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ THỊ MINH CHÂU

SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG
CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ
CHƢƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH
RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN.

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


ii

MỤC LỤC
Lời cam đoan .....................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................................... iv
Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh................................................... v
Danh mục các bảng ........................................................................................................vii
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................. viii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 40
2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 40
2.2 Đối tƣợng nghiên cứu .............................................................................................. 40

4.9 Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................ 98
4.10Giá trị ứng dụng của nghiên cứu ........................................................................... 101
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 105
KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 106
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2. Thƣ mời khám
Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine
Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ
Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám
Phụ lục 7. Hình nguyên bản
Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý
Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu
Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu
Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II,
Bayley-III
Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi


iv

Danh mục các chữ viết tắt
BV

Bệnh viện

CĐ


TTTN

Thụ thai tự nhiên

TTVĐ

Tâm thần vận động

VĐ

Vận động

VNĐ

Việt Nam đồng


v

Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Intrauterine insemination (IUI)

Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ

Preimplantation genetic diagnosis (PGD)

Chỉ số IQ


Interval confidence (CI)

Khoảng tứ phân vị

Interquartile range (IQR)

epididymal
sperm
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật Microsurgical
aspiration
(MESA)
mào tinh
Testicular sperm extraction (TESE)
Kỹ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn
morphologically
Kỹ thuật lựa chọn tinh trùng theo hình Intracytoplasmic
selected sperm injection (IMSI)
dạng tiêm vào bào tƣơng noãn
Growth differentiation factor 9 (GDF-9)
Một dòng yếu tố tăng trƣởng
Hoc-mon hƣớng sinh dục của nhau thai

Human chronic gonadotrophin (hCG)

menopausal
gonadotrophin
Gonadotrophin kích thích nang noãn có Human
nguồn gốc từ nƣớc tiểu phụ nữ mãn (hMG)
kinh

Tỉ số chênh

Odd ratio (OR)

Tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn

Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

Tổ chức y tế thế giới

Word Health Organization (WHO)

Trƣởng thành noãn non ống nghiệm

In vitro maturation (IVM)

Tuổi phát triển

Developmental Age (AD/DA)

Tuổi thật

Chronological age (AC/CA)

Yếu tố tăng trƣởng giống insulin -I

Insuline-like growth factor I (IGF-I)

Yếu tố tăng trƣởng giống insulin -II


phôi trữ (N=270) .......................................................................................................73
Bảng 4.1. So sánh kết quả của nhóm nghiên cứu với kết quả các nhóm tác giả khác
về sự phát triển tâm thần vận động toàn thể..............................................................85


viii

Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ
Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel .............................................................6
Hình 1.2. Các công cụ sàng lọc và lƣợng giá cho trẻ dƣới 5 tuổi .............................12
Hình 1.3. Cấu tr c của trắc nghiệm Vineland-II .......................................................30

Sơ đồ 2.1. Tóm lƣợc các bƣớc tiến hành ..................................................................54
Sơ đồ 3.1. Tóm lƣợc nhận đối tƣợng vào mẫu nghiên cứu .......................................56
Biểu đồ 3.1. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ điểm có mức độ phát triển thấp (
trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay ch ng ta đã có thể làm đƣợc
hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công
ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thƣờng đƣợc bệnh nhân đặt ra trên
thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON không?”. Hay em
bé TTON có phát triển bình thƣờng không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005,
Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi.
Đây là khảo sát không tính cỡ mẫu, không nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ
chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thƣờng, có vẻ
cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực
hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này
tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh
nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe. Thứ hai, TTON hiện
đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách
rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhƣng ba năm đầu đời là
khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học
tập sớm của trẻ, nếu trẻ đƣợc chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi
trở thành ngƣời lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy
cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng
phát triển của trẻ [17, 44].
Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động
và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi
không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và
thể chất của trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại
Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính

quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể nhƣ lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp
tinh trùng trong lab tạo phôi, đƣa phôi vào cơ thể ngƣời nữ… Không bao gồm các
kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn
[37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng
cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho
hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phƣơng pháp TTON có thể giúp
chúng ta giải quyết đƣợc nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình
trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng nhƣ sự mong muốn ban đầu khi TTON
ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh đƣợc thành lập
nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nƣớc, đã liệt kê các nguyên
nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON nhƣ sau:


5

Nguyên nhân hiếm muộn [54]

Chỉ định TTON [55]

Do nữ

 Hiếm muộn không rõ nguyên nhân

 Tắc nghẽn vòi trứng
 Các vấn đề về phóng noãn
 Lạc nội mạc tử cung
 Các bệnh lý ảnh hƣởng tử cung
 Nhiều yếu tố kết hợp
 Không rõ nguyên nhân
 Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng

tinh, sự cƣơng dƣơng, sự xuất tinh
 Các vấn đề về di truyền

em bé khỏe mạnh
 Mang thai hộ.

 Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật
 Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp
x c tia xạ,…

Nhƣ vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn.
Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phƣơng
pháp TTON. Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha
đẻ của kỹ thuật TTON, đã đƣợc trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON


6

(hình 1.1). Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của
chƣơng trình TTON [72].

Sinh sản tự nhiên
4. Phân bào

3. Thụ tinh

2. Phóng noãn
1.Quá trình trƣởng
thành trứng


 2000
Em bé đầu tiên từ việc sử dụng FSH tái tổ hợp trong hỗ trợ sinh sản
Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn
 2002
Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh
trùng từ phẫu thuật mào tinh)
Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai
 2003
Em bé đầu tiên từ việc sử dụng phác đồ GnRH antagonist
Em bé đầu tiên từ phôi trữ
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh
trùng từ mào tinh)
Em bé thứ 1000 ra đời từ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tại Bệnh viện Từ Dũ
 2004
Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật
trích tinh trùng từ tinh hoàn)
Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất
tinh đƣợc theo ngả thông thƣờng) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính
mình


8

Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh
 2005: Em bé thứ 2000 ra đời từ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tại Bệnh viện Từ Dũ
 2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh
Trữ nhanh là phƣơng pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại
bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phƣơng pháp này là dùng
nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông
cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi

năng đa thai do chọn lựa số phôi chuyển ít hơn.
 2010
Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ)
Kỹ thuật PGD hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh
di truyền để có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự
hữu ích cho các cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền.
 2011
Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn cải
tiến)
Đây là kỹ thuật cải tiến của ICSI, giúp chọn lựa tinh trùng kỹ lƣỡng hơn để
tiêm vào bào tƣơng noãn.
Em bé TTON thứ 4000
 2013
Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi
cấy phôi hiện đại gi p ổn định sự phát triển, tăng chất lƣợng phôi, góp phần
tăng tỉ lệ có thai
 2014
Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: gi p đánh giá phôi, chọn phôi
tốt khách quan và chính xác
 2015
Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo
theo nghị định CP
 2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng
 2017: đạt chứng nhận quản lý chất lƣợng quốc tế về hỗ trợ sinh sản


10

 2018: PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD
có thai

không chỉ là không có bệnh” [95], là yếu tố rất quan trọng để đánh giá độ an toàn
của chƣơng trình TTON.
1.2 Tổng quan về sự phát triển tâm thần-vận động và sự tăng trƣởng của trẻ
1.2.1 Các vấn đề về sự phát triển tâm thần
Chứng cứ hiện tại về sự phát triển tâm thần có thể chia thành hai nhóm. Nhóm
trẻ lớn giúp khẳng định độ an toàn của chƣơng trình. Nhóm trẻ nhỏ giúp đánh giá sự
thành công ban đầu, đặc biệt khi có kỹ thuật mới ứng dụng, gi p định hƣớng, dự
phòng, sửa chữa sớm các bất thƣờng về sự phát triển của bé. Nguy cơ tiềm ẩn liên
quan đến phát triển thần kinh (tâm vận động, nhận thức, ngôn ngữ, hành vi ứng xử)
sau điều trị HTSS luôn là mối quan tâm lớn của bệnh nhân và các chuyên gia điều
trị. Sự phát triển sớm của hệ thần kinh ngƣời là một tiến trình phức tạp và chặt chẽ,
dễ bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố tác động bên ngoài [39]. Bên cạnh đó, chứng cứ cho
thấy kết quả tiền sản ngay cả ở thai kỳ đơn thai sau điều trị HTSS xấu hơn thai tự
nhiên. Ngoài ra, theo một số điều kiện thực tế khách, quan nguy cơ liên quan đến sự
phát triển thần kinh có thể ngày càng gia tăng. Dữ liệu cho thấy, số chu kỳ điều trị
HTSS ngày càng tiếp tục mở rộng sau mỗi năm làm gia tăng số trẻ sinh ra sau điều
trị, cụ thể tại châu Âu và một số nƣớc nhƣ Thổ Nhĩ Kì, Nga năm 2007 đã thực hiện
493184 chu kỳ tăng 7.6% so với 2006 [43], chỉ tính riêng năm 2012 số chu kỳ điều
trị lên đến hơn 640000 chu kỳ [35]. Hơn nữa, ngày càng nhiều kỹ thuật mới xâm lấn
đƣợc ra đời với tốc độ nhanh và không phải l c nào cũng có chƣơng trình theo dõi
chặt chẽ [69]. Vì vậy sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON là vấn đề quan
trọng cần đƣợc quan tâm theo dõi.
1.2.1.1 Đánh giá tâm lý trẻ và các công cụ chẩn đoán
Benjamin và cộng sự năm 2009 đã đƣa ra các bƣớc đánh giá tâm lý một trẻ.
Nhìn chung phƣơng cách đánh giá sẽ trải qua ba giai đoạn: có thông tin mô tả, xác
định chức năng hiện tại và quá khứ của trẻ và kết quả của các test chẩn đoán [28].
Nhƣ vậy, test chẩn đoán là phƣơng tiện quan trọng để xác định trạng thái tâm lý trẻ.
Các test tâm lý có giá trị trong việc xác định mức độ phát triển, chức năng trí tuệ,



nhƣng có giá trị phát hiện các lệch hƣớng phát triển, chậm phát triển tâm thần và có
thể để nghi ngờ một rối loạn phát triển [28]. Trong một tổng quan khảo sát tất cả
các phƣơng pháp chuẩn đo đạc sự phát triển của trẻ từ 2 đến 2 tuổi rƣỡi ở Anh, tổng
cộng có 35 test phù hợp tiêu chuẩn nhận, cho thấy test đƣợc lựa chọn là test có thể
đo đạc tất cả các lĩnh vực phát triển trong một lần thực hiện, dễ thực hiện, không
cần nhiều kỹ năng, khả năng đƣợc chấp nhận nhiều, phù hợp mục đích đo đạc, có
giá trị và đáng tin cậy; bên cạnh đó để giảm gánh nặng cho cha mẹ, trẻ em và cả
chuyên gia đánh giá, test sử dụng phải thực hiện trong thời gian ngắn [26]. Đây là
các gợi ý quan trọng, thực tế khi lựa chọn test cần sử dụng để đo sự phát triển của
bé với sự đa dạng của các loại test hiện nay.
Vậy có rất nhiều test sàng lọc và lƣợng giá sự phát triển tâm thần vận động
của bé, chúng ta phải lựa chọn test sử dụng sao cho phù hợp, hiệu quả và khả thi.
1.2.1.2 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ
Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ từ khi sinh ra cho đến khi 3 tuổi có tốc
độ nhanh và phụ thuộc vào mức độ trƣởng thành của não. Đánh giá phát triển tâm
thần vận động là đánh giá sự phát triển, trƣởng thành của chức năng não bộ, có thể
phân thành 4 nhóm: vận động-cảm giác-thần kinh-giác quan, đƣợc đánh giá gián
tiếp qua 4 khía cạnh [1]:


14

 Tình hình vận động của trẻ
 Sự khéo léo kết hợp các động tác
 Sự phát triển lời nói
 Quan hệ của trẻ đối với những ngƣời xung quanh
Sự phát triển tâm thần vận động trong giai đoạn này ở góc độ tâm lý học là sự
phát triển tâm vận động: liên quan giữa các tƣơng tác tâm lý và vận động. Trên thực
tế, sự phát triển các kỹ năng vận động và sự phát triển trí tuệ liên quan chặt chẽ đến
nhau. Nói chung, nếu sự phát triển diễn ra bình thƣờng, điều này cho phép ta kết

Tháng/phát
triển
Vận dộng

5-8

8-12

12-18

18-24

>24

Cƣờng cơ
hoàn thiện:
ngóc đầu

Ngồi không
tựa, tập đi

Đi, chạy
vững

Lên,
xuống cầu
thang, đá
bóng

Nhảy nhót 2

Tay chân bớt
vụng về,
động tác
khéo léo

Ngôn ngữ

Ê, a

Đơn âm, hai
âm

Nói câu
ngắn

Nói câu
dài, hát
bài ngắn

Bắt đầu đặt
nhiều câu hỏi

Quan hệ xã
hội

Biết lạ,
nhận ra mẹ

Biết bắt
chƣớc, biết


1.2.1.3 Chứng cứ liên quan đến sức khỏe tâm thần của trẻ điều trị HTSS
Một trong những kỹ thuật đáng lo ngại nhất có thể ảnh hƣởng sự phát triển của
bé là ICSI. Vì vậy khá nhiều nghiên cứu theo dõi sức khỏe các bé theo sau kĩ thuật
này. Nghiên cứu đầu tiên đƣợc báo cáo vào năm 1998 ở Úc, là một nghiên cứu tiền
cứu, trong đó so sánh sự phát triển của các bé đƣợc 1 tuổi sau điều trị ICSI (89 bé)
với các bé TTON cổ điển (84 bé) và các bé thụ thai tự nhiên (80 bé). Đánh giá sự
phát triển đƣợc thực hiện bằng test Bayley. Kết quả cho thấy chỉ số phát triển tâm
thần ở nhóm trẻ ICSI thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trẻ IVF hoặc nhóm
thụ thai tự nhiên (ICSI 95.9 [SD 10.7], IVF 101.8 [SD 8.5], tự nhiên 102.5 [SD 7.5],
p