ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2019


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn: PGS.TS. Lưu Thị Bình

Thái Nguyên, năm 2019


Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quí nhất tới vợ, con và
người thân trong gia đình, bạn đồng nghiệp, những người đã luôn tận tình
giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Thái Nguyên, ngày 16 tháng 04 năm 2019
Ngô Tiến Nhuận


iii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

CRP

C Reactive Protein - Protein C phản ứng

DAS28

Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs
Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh


Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm
khớp dạng thấp


iv

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp ................................................ 3
1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha.......................................................................... 16
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 21
2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 22
2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................... 31
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 32
3.1. Kết quả điều trị ........................................................................................ 32
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh.............................................. 32
3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ........................................................... 32
3.1.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.......33
3.1.4. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ................... 33
3.1.5. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ....................................... 37
3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với
Methotrexat ..................................................................................................... 38
3.2. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với
Methtrexate ..................................................................................................... 40
Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 42

Bảng 3.5: Kết quả điều trị trên số khớp sưng ............................................................34
Bảng 3.6: Kết quả giảm đau theo thang điểm VAS..................................................34
Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất....................................................................36
Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ...........................36
Bảng 3.9: RF trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ...........................................36
Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các thời
điểm nghiên cứu ...........................................................................................................37
Bảng 3.11: Kết quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị ..............................37
Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần ........................37
Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào
DAS28-VSS .................................................................................................................38
Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị ..........................................................................38
Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều trị ................................................38
Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị .................................................39
Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn ..................................................................39
Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của đối tượng nghiên cứu.....40
Bảng 3.19 Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của đối tượng
nghiên cứu....................................................................................................................40
Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của đối tượng
nghiên cứu.....................................................................................................................41


vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp................................. 5
Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương và hẹp khe khớp trên Xquang .............. 8
Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF - alpha trong cơ chế bệnh sinh của KDT ... 17
Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab ................................................................... 18
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab ................................................... 18

khớp trên lâm sàng, thuốc còn có tác dụng bảo tồn cấu trúc khớp, do vậy bảo
tồn chức năng khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trên thế
giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Infliximab
trong điều trị VKDT. Đặc biệt kết quả càng rõ hơn khi điều trị phối hợp


2

Infliximab và Methotrexat .
Tại Việt Nam, Infliximab (Remicade) được đưa vào sử dụng điều trị
trên lâm sàng từ tháng 7/ 2012. Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương
Thái Nguyên đã ứng dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh nhân
VKDT được trên 3 năm nay, số lượng bệnh nhân điều trị thuốc sinh học tăng
đáng kể. Thuốc sinh học, trong đó có thuốc ức chế TNF – alpha (Infliximab)
đã được triển khai điều trị cho bệnh nhân bị bệnh VKDT đã đạt rất nhiều tích
cực. Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả và các tác dụng phụ của thuốc khi điều
trị bằng thuốc ức chế TNF - alpha ở các bệnh nhân VKDT vẫn chưa được theo
dõi một cách hệ thống, đầy đủ và khoa học. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành
thực hiện đề tài “ Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng
Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên”
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab
kết hợp methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị của các đối tượng trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau
khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng
và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế
bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào
nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế
bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn
dịch (đa số thuộc nhóm IgG, một số thuộc nhóm IgM), từ đó tạo ra các
phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương
khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây
kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh,
xân lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên, đến lượt mình lại giải
phóng ra một loạt các enzyme như collagenase, stromelysin, elastase…gây huỷ
hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá
các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính,
thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt
mình lại giải phóng ra các cytokin khác…Hậu quả của các quá trình này là hình
thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm
lấn sâu vào đầu xương dưới sụn gây nên các thương tổn thương bào mòn
xương (erosion) và hủy khớp, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện
nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào
đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo
mục tiêu[1] [8].
Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus...
hoặc Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột...); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn
thương...), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ);
tính chất gia đình, HLA- DR4...[8].


5


nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng
CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [14].
Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.
+ Các xét nghiệm miễn dịch
- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do
đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler Rose và/hoặc latex. Ngày nay có nhiều phương pháp định tính và định lượng
RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex
hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá : 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+)[13]
[41] [42] [54].
- Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à có
giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và AntiCCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao. Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT


7

khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng
những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm khớp chưa
rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối
với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng
3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti – CCP thường có
tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang [7]. Một số
nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể
RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B
(Ritucimab) (+)[13] [41] [42].
+ Các xét nghiệm dịch khớp thường biểu hiện dịch viêm cấp với tăng
bạch cầu đa nhân không thoái hoá, ngoài ra giảm lượng muxin (test muxin
dương tính) nhưng ngày nay ít có giá trị sử dụng.
1.1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh [34][35] [28].

dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn
khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn
đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu
xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT [18]
Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]


9

Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng
từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm
màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được
hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng
vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
Nội soi khớp: có thể được chỉ định trong những trường hợp khó chẩn
đoán hoặc với những thể 1 khớp. Hình ảnh điển hình trên nội soi là sự tăng
sinh hình lông MHD với nhiều mạch máu ngoằn ngoèo. Sinh thiết làm giải
phẫu bệnh sẽ giúp ích chẩn đoán.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh VKDT
* Thường áp dụng theo tiêu chuẩn ACR1987. Tiêu chuẩn này được áp
dụng thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau[8]:
- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.
- Sưng đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp đặc Kết: khớp cổ tay, khớp bàn
ngón, khớp ngón gần.


3

+> 10 khớp nhỏ

5

Xét nghiệm miễn dịch

Điểm

Xét nghiệm miễn dịch
(Ít nhất phải thực hiện một xét nghiệm)
+ Cả RF và Anti CCP âm tính

0

+ RF hoặc Anti CCP dương tính thấp

2

+ RF hoặc Anti CCP dương tính cao

3

- Phản ứng viêm cấp tính
+ Cả CPR và tốc độ máu bình thường

0


lý và điều trị VKDT. Nó giúp đo lường mức độ tàn phá khớp, theo dõi tình trạng
bệnh giữa các lần thăm khám, đánh giá được sau các liệu pháp điều trị, giúp tối ưu
hoá quá trình điều trị theo đích. Và đặc biệt, đánh giá mức độ hoạt động bệnh chính
xác giúp đưa ra các quyết định điều trị hợp lý, kịp thời và .
Từ những năm 1950 đến nay đã có hàng loạt các bảng điểm ra đời nhằm
tăng độ nhạy và độ đặc Kết trong đo lường các thay đổi mức độ hoạt động bệnh.
Năm 1994 hội thấp khớp học Mỹ và hội thấp học châu Âu (ACR/EULAR) cũng
như tổ chức y tế thế giới đã đưa ra bộ biến số chuẩn để thống nhất các bảng điểm
đánh giá mức độ hoạt động bệnh trên toàn thế giới. Năm 2012, Jaclyn Anderson
và cộng sự đã tập hợp các bảng điểm hiện có, áp dụng các tiêu chuẩn loại trừ và
ý kiến các hội đồng chuyên gia hàng đầu về thấp khớp học. trên 60 bảng điểm
tập hợp đã lọc ra được 6 bảng điểm mà ACR khuyến cáo áp dụng. Trên lâm sàng
thường áp dụng các bảng điểm DAS28 (CRP hoặc ESR), SDAI, CDAI, ACR
20, ACR 50, ACR 70.
Năm 2008 George Wells và các đồng nghiệp xây dựng và áp dụng DAS28
sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT [28].
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)
+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác.
1.1.6. Điều trị [8] [25]
Mục tiêu cuối cùng trong quản lý điều trị VKDT là đạt được sự lui
bệnh hoàn toàn (remission). Sự lui bệnh hoàn toàn được định nghĩa là sự vắng
mặt của các yếu tố sau:
- Triệu chứng sưng đau khớp viêm hoạt động (khác với đau do thoái hoá).
- Cứng khớp buổi sáng.
- Chán ăn.
- Viêm màng hoạt dịch khi thăm khám khớp.
- Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang tiến triển giữa các lần thăm
khám.
- Tăng tốc độ máu lắng hoặc CRP.


13

Nếu sự lui bệnh hoàn toàn không đạt được thì mục tiêu quản lý bệnh
là kiểm soát sự hoạt động của bệnh, giảm đau, duy trì chức năng vận động
khớp trong các hoạt động sinh hoạt thường ngày và công việc. Nâng cao tối
đa chất lượng cuộc sống.
Để đạt được các mục tiêu trên, cần sự phối hợp chặt chẽ giữa bác
sĩ chuyên khoa khớp với mạng lưới y tế cơ sở cũng như các chuyên gia về vật
lý trị liệu, phục hồi chức năng cũng như các chuyên gia tâm lý, hướng nghiệp
và đặc biệt là bản thân bệnh nhân. Cần có một kế hoạch lâu dài xuyên suốt
quá trình điều trị VKDT và người bệnh cần được tham dự cùng xây dựng
kế hoạch điều trị. Thầy thuốc và bệnh nhân nên thảo luận về tiên lượng bệnh,
các lựa chọn điều trị, sự liên quan đến chi phí, tác dụng phụ, thời gian mong
đợi đáp ứng thuốc cũng như các yếu tố nguy cơ. Vấn đề tâm lý như niềm tin
bệnh tật, sự tự đánh giá của người bệnh cho thấy có ảnh hưởng đến các liệu
pháp điều trị nên cũng cần được chú ý. Các phương pháp điều trị chính được

năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT .
Các đích của các tác nhân sinh học: các cytokine (TNF - alpha, IL-6, IL1); tế bào lympho T hoặc B.
Các tác nhân sinh học
Các chất không ức chế TNF-alpha (Non- TNF)
Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira[17][22][49]
Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy chất
cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm thâm
nhiễm các tế bào đơn nhân. Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm sàng có
biệt dược là Anakira, Kineret .
Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab(Actemra) [4] [9] [21] [45] [50]


15

Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm
tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động.Chất đối kháng IL-6 là
một kháng thể đơn dòngcó khả năng gắn với Receptor của IL-6 với một sự
hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động. Chất đối kháng với
receptor IL-6 tái tổ hợp người là Tocilizumab (Actemra).
Actemra ngăn chặn con đường truyền tín Kết thông thường bằng cách
kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các
tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự actemra có thể ngăn chặn việc
truyền tín Kết trực tiếp qua Il-6 trờn nhiều loại tế bào khỏc bằng cỏch can thiệp
vào sự kết hợp IL-6 với cỏc thụ thể dạng hũa tan của IL-6 .
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept [43]
Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể
đơn dòngđể tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4. Sử dụng các
kháng thể đơn dòngức chế chức năng của tế bào TCD4 có hơn làm suy
giảm tế bào này .

ứng hoặc là đáp ứng không thỏa đáng thì hầu hết các nhà lâm sàng đều hướng
tới điều trị tích cực hơn với các tác nhân sinh học.
1.2.2. Vai trò của TNF-alpha trong cơ chế bệnh sinh
Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một protein do cơ thể sản sinh ra trong
phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương. TNF thúc đẩy hiện tượng
viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt. Chất này đặc biệt
có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Việc điều trị dựa trên
cơ sở ức chế chất này [8].
Nguồn sản xuất TNF-alpha chủ yếu là thực bào đơn nhân, một số tế bào
khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này. Kích thích
mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF- alpha là nội độc tố vi
khuẩn[7].