BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐỨC VỊNH
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM
THỰC NGHIỆM CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN
TRÊN MÔ HÌNH STRESS NHẸ, KÉO DÀI,
KHÔNG BÁO TRƯỚC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐỨC VỊNH
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM
THỰC NGHIỆM CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN
TRÊN MÔ HÌNH STRESS NHẸ, KÉO DÀI,
KHÔNG BÁO TRƯỚC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405


Học Viên
Phạm Đức Vịnh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...................................................................................3
1.1. Rối loạn trầm cảm.......................................................................................................................3
1.1.1. Khái niệm.............................................................................................................................3
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ..................................................................................................................3
1.1.3. Cơ chế sinh hóa của rối loạn trầm cảm...............................................................................4
1.1.4. Các nhóm thuốc điều trị rối loạn trầm cảm.........................................................................9
1.2. Mô hình trầm cảm trên động vật thí nghiệm............................................................................10
1.2.1. Những khía cạnh chung của một mô hình trầm cảm........................................................10
1.2.2. Mô hình gây stress cấp tính...............................................................................................13
1.2.3. Mô hình gây trầm cảm thứ phát bằng hóa chất.................................................................15
1.2.4. Mô hình gây stress mạn tính..............................................................................................16
1.3. Tác dụng dược lý hướng thần kinh và tâm thần của l-tetrahydropalmatin.............................18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................................................22
2.1.1. Chất thử..............................................................................................................................22
2.1.2. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị.............................................................................................22
2.1.3. Động vật thí nghiệm..........................................................................................................22
2.1.4. Chuẩn bị thuốc thử.............................................................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................................................23

3.2.5. Ảnh hưởng của stress và l-tetrahydropalmatin đến hành vi của động vật thí nghiệm trên
test môi trường mở.......................................................................................................................43

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.....................................................................................45
4.1. Bàn luận về kết quả thăm dò liều có tác dụng chống trầm cảm trên chuột không chịu stress
..........................................................................................................................................................45
4.2. Bàn luận về tác dụng chống trầm cảm của l-THP thể hiện trên mô hình gây trầm cảm bằng
chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước.....................................................................................47
4.2.1. Về việc áp dụng mô hình gây trầm cảm bằng chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước
......................................................................................................................................................47
4.2.2. Về tác dụng chống trầm cảm của l-THP...........................................................................49

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT...................................................................................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................58
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
5-HT
AMPv
BDNF

5-hydroxytryptamin (Serotonin)
AMP vòng
Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (Brain-derived

CREB

neurotrophic factor)
Protein liên kết yếu tố đáp ứng AMP vòng (cAMP response element-

Test môi trường mở (Open Field Test)
Thuốc ức chế tái thu hồi serotonin - norepinephrin
Thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng
Thụ thể của tyrosin kinase B (tyrosine kinase B receptor)
Test treo đuôi (Tail suspension test)


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng
1.1
2.1
2.2

3.1

Tên bảng
Các loại hành vi liên quan đến trầm cảm có thể mô hình hóa
trên động vật
Danh sách các tác nhân gây stress được sử dụng trong nghiên
cứu
Quy trình gây stress nhẹ, kéo dài, không báo trước trong tuần
đầu tiên
Ảnh hưởng của l-THP với các mức liều khác nhau đến vận
động tự nhiên và hành vi khám phá của chuột nhắt trắng trên

Trang
12
29
30

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu tác dụng chống trầm cảm của lTHP

Sơ đồ thí nghiệm thăm dò tác dụng chống trầm cảm của lTHP

Trang
Error:
Referen
ce
source
not
found
Error:
Referen
ce
source
not
found

Hình ảnh minh họa test treo đuôi

Error:
Referen
ce
source
not
found

Hình ảnh minh họa test môi trường mở

Error:

2.7

3.1

3.2

3.3

3.4

3.5

Hình ảnh minh họa test chữ thập nâng cao

Ảnh hưởng của l-THP với các mức liều khác nhau đến thời
gian bất động của chuột nhắt trắng trên test treo đuôi

Ảnh hưởng của stress và l-THP đến cân nặng của động vật
thí nghiệm

Ảnh hưởng của l-THP đến tỷ lệ tiêu thụ saccharose trên
chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước

Ảnh hưởng của l-THP đến tổng lượng dịch chuột tiêu thụ
theo thời gian

Ảnh hưởng của l-THP đến hành vi của chuột chịu stress
nhẹ, kéo dài, không báo trước trên test phun saccharose

Error:

Referen
ce
source


Hình

3.6

Tên hình

Ảnh hưởng của l-THP đến thời gian bất động trên test TST
của chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước

Ảnh hưởng của l-THP đến số lần vào tay hở và tay kín của
3.7

chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước trên chữ
thập nâng cao

Ảnh hưởng của l-THP đến thời gian lưu lại tay hở và tay kín
3.8

của chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước trên chữ
thập nâng cao

4.1

Tác dụng chống trầm cảm của l-THP thể hiện thông qua test
bơi cưỡng bức trên chuột cống trắng

source
not
found
Error:
Referen
ce
source
not
found


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là một trong những rối loạn tâm thần nghiêm trọng nhất, ước tính
ảnh hưởng đến khoảng 20% dân số toàn cầu [62]. Theo dự báo của Tổ chức Y tế thế
giới (WHO), cho đến năm 2030, trầm cảm nặng sẽ trở thành một trong những
nguyên nhân hàng đầu dẫn đến gánh nặng bệnh tật và khuyết tật nghiêm trọng cho
cộng đồng [76]. Mặc dù y học đã đạt được những bước tiến lớn kể từ khi thuốc
chống trầm cảm được sử dụng lần đầu tiên trên lâm sàng vào những năm 1950, hiện
vẫn còn nhiều bệnh nhân trầm cảm không có đáp ứng đầy đủ với hầu hết các thuốc
chống trầm cảm sẵn có, bao gồm thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), thuốc ức
chế monoamin oxidase (IMAO), thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc noradrenalin va
̀/hoặc serotonin (SSRI và SNRI) [116]. Mặt khác, ngay cả khi bệnh nhân có đáp ứng
với điều trị, sự cải thiện các triệu chứng trên tâm thần thường chỉ bắt đầu sau 3-6
tuần dùng thuốc. Hơn nữa, những tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá
trình điều trị có xu hướng làm giảm đáng kể sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
Thực tế này đặt ra nhu cầu cấp thiết trong việc tìm kiếm các thuốc điều trị thay thế
hoặc bổ sung cho các phác đồ hiện tại [93]. Trong đó, nghiên cứu và phát triển các
thuốc từ dược liệu hoặc hoạt chất có nguồn gốc dược liệu để ngăn chặn hoặc hỗ trợ
điều trị trầm cảm có thể là một hướng tiếp cận tiềm năng.
l-tetrahydropalmatin (l-THP), một alcaloid phân lập từ nhiều loài thuộc chi

đó, trong nghiên cứu này, test treo đuôi kết hợp với mô hình gây trầm cảm bằng
stress nhẹ, kéo dài, không báo trước được áp dụng cho đối tượng nghiên cứu l-THP
với 2 mục tiêu sau đây:
1. Thăm dò mức liều có tác dụng chống trầm cảm của l-THP bằng cách sử dụng test
treo đuôi trên chuột nhắt không chịu stress.
2. Đánh giá tác dụng chống trầm cảm thực nghiệm cảm của l-THP trên chuột nhắt
chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Rối loạn trầm cảm
1.1.1. Khái niệm
Rối loạn trầm cảm (Major depressive disorder) được đặc trưng bởi các rối loạn
cảm xúc và biến đổi về nhận thức, thần kinh thực vật và tâm thần vận động có liên
quan ở nhiều mức độ khác nhau [42].
Theo Hiệp hội tâm thần Hoa Kì (DSM-5), rối loạn trầm cảm được định nghĩa
là sự có mặt của giảm khí sắc và/hoặc giảm quan tâm/hứng thú với hầu hết các hoạt
động thường ngày kèm theo ít nhất 4 triệu chứng khác, duy trì liên tục trong thời
gian tối thiểu hai tuần. Các triệu chứng kèm theo bao gồm: rối loạn giấc ngủ (mất
ngủ hoặc ngủ li bì), rối loạn cảm giác ngon miệng hoặc thay đổi cân nặng (tăng
hoặc giảm), mệt mỏi, kích thích hoặc suy giảm tâm thần vận động, cảm giác bất lực
hoặc tội lỗi quá mức/không rõ nguyên nhân, giảm khả năng tập trung hoặc thiếu
quyết đoán, nghĩ nhiều về cái chết hoặc có ý định tự tử hoặc cố gắng thực hiện hành
động tự tử nhiều lần [8].
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ
Rối loạn trầm cảm là một bệnh lý khá phổ biến nhưng tỷ lệ mắc rối loạn này
hiện chưa được xác định chính xác. Trong một tổng quan hệ thống, tỷ lệ mắc rối
loạn trầm cảm hoặc các triệu chứng trầm cảm trong các cộng động dân cư khác

quá trình sinh bệnh học của rối loạn trầm cảm. Hai giả thuyết phổ biến nhất về cơ
chế bệnh sinh của trầm cảm hiện nay bao gồm giả thuyết thiếu hụt monoanmin và
giả thuyết nội tiết. Giả thuyết monoamin cho rằng các triệu chứng chính của trầm
cảm gây ra do sự sụt giảm số lượng và chức năng của các chất dẫn truyền thần kinh
hệ monoaminergic gồm noradrenalin (NA), serotonin (5-HT) và có thể cả dopamin
(DA) ở vỏ não và hệ viền (limbic) [16]. Hệ thống noradrenergic và serotonergic bắt
nguồn từ những vùng sâu của hệ thần kinh trung ương, phân bố ở hầu khắp các
vùng khác nhau của não và được cho là hệ thống có vai trò chi phối cảm xúc, suy
nghĩ và hành vi. Chất trung gian dẫn truyền của hệ serotonergic là 5hydroxytryptamin (5-HT hay serotonin), được tổng hợp từ tryptophan dưới sự xúc
tác của enzym tryptophan hydroxylase; trong khi noradrenalin là chất trung gian
4


dẫn truyền của hệ noradrenergic, được tổng hợp từ tyrosin nhờ enzym tyrosin
hyroxylase xúc tác cho bước đầu tiên của quá trình tổng hợp. Sau khi tổng hợp, cả
hai monoamin này đều tập trung tại các túi dự trữ nằm ở tận cùng của neuron tiền
synap. Khi được giải phóng vào khe synap, chúng ảnh hưởng đến cả các neuron tiền
synap và hậu synap. Dẫn truyền tín hiệu bởi các monoamin tại synap được kiểm
soát bởi cơ chế tái thu hồi chất dẫn truyền thần kinh thông qua hệ vận chuyển 5-HT
và NE đặc hiệu hoặc điều hòa ngược quá trình giải phóng các monoamin thông qua
các tự thụ thể (autoreceptor) tiền synap cặp đôi với protein Gi là 5-HT1A, 5-HT1B
(đối với serotonin) và α2-noradrenergic (đối với noradrenalin). Ngoài ra, tín hiệu
dẫn truyền bởi serotonin hoặc noradrenalin cũng được điều hòa gián tiếp thông qua
enzym giáng hóa các monoamin tại tiền synap (monoamin oxidase A - MAO A). Tại
các neuron hậu synap, cả serotonin và noradrenalin đều liên kết với hai loại receptor
cặp đôi với protein G, bao gồm: receptor cặp đôi protein Gs có chức năng hoạt hóa
adenylat cyclase (AC) để tạo thành AMP vòng (AMPv) và receptor cặp đôi với
protein Gq, hoạt hóa phospholipase C (PLC). PLC xúc tác cho phản ứng tạo inositol
triphosphate (IP3) và diacylglycerol (DAG); AMPv hoạt hóa protein kinase A
(PKA), IP3 và DAG hoạt hóa protein kinase C (PKC). Hai phân tử protein kinase

được tổng hợp với mục đích ức chế tái thu hồi NE và 5-HT đã thể hiện tác dụng
chống trầm cảm trên lâm sàng. Tuy nhiên, thuyết monoamin chưa giải thích được
đầy đủ xu hướng đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc chống trầm cảm. Sử dụng
các thuốc ức chế monoamin oxidase và ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin làm
tăng ngay lập tức dẫn truyền monoamin, tuy nhiên, hiệu quả cải thiện các triệu
chứng tâm thần chỉ xuất hiện sau vài tuần điều trị [13]. Để giải thích cho sự trì hoãn
tác dụng này, nhiều nhà nghiên cứu sau này đã tập trung vào giả thuyết thay đổi
thích ứng của các hệ receptor monoaminergic. Thuyết thay đổi thích ứng cho rằng
tăng nồng độ monoamin tại các synap thần kinh chỉ là bước đầu tiên trong một dòng
thác các biến cố phức tạp dẫn đến kết quả cuối cùng là tác dụng chống trầm cảm
trên lâm sàng [86]. Theo đó, tăng cấp tính số lượng các phân tử monoamin ban đầu
sẽ hoạt hóa các tự thụ thể (autoreceptor) và dị thụ thể (heteroreceptor) ở một số
vùng nhất định của não, dẫn đến giảm giải phóng các monoamin tại các bọc dự trữ.
Tuy nhiên, duy trì nồng độ cao các monoamin tại synap do sử dụng kéo dài các
6


thuốc chống trầm cảm sẽ dẫn đến giảm độ nhạy và/hoặc mật độ của các tự thụ thể
và dị thụ thể nói trên [37]. Nhiều nghiên cho thấy giảm nhạy cảm hoặc điều hòa
xuống receptor β-adrenergic có mối tương quan về mặt thời gian với sự xuất hiện
tác dụng chống trầm cảm. Ngoài ra, sử dụng dài hạn các thuốc chống trầm cảm
cũng dẫn đến sự giảm nhạy cảm của các tự thụ thể 5-HT1A/5-HT1B tiền synap, tự
thụ thể và dị thụ thể α2 trung ương kiểm soát giải phóng NA và 5-HT [34], [98],
[99]. Do đó, thuyết monoamin dựa trên sự thay đổi mức độ nhạy cảm của các
receptor liên quan đã giải thích tương đối thuyết phục cho sự khởi phát tác dụng
chậm của các thuốc điều trị trầm cảm.
Thuyết monoamin và thuyết thay đổi thích ứng ban đầu chủ yếu tập trung vào
NE và 5-HT, tuy nhiên, hầu hết các bằng chứng liên quan đến cơ chế sinh bệnh học
của trầm cảm không phân biệt rõ ràng giữa NA và DA. Có nhiều bằng chứng cho
thấy dẫn truyền DA bị suy giảm trên các bệnh nhân trầm cảm và các thuốc làm tăng

thường kể trên. Trên động vật thí nghiệm bị knockout gen mã hóa receptor
glucocorticoid, đã ghi nhận sự tăng hoạt tính trục HPA kèm theo tăng trạng thái bất
động trên test bơi cưỡng bức (một kiểu hành vi trầm cảm), đồng thời thuốc chống
trầm cảm có tác dụng ức chế biểu hiện những rối loạn nội tiết và hành vi kể trên
[14]. Tương tự, tăng nồng độ monoamin tại synap đã có ảnh hưởng đến trục HPA và
giúp ngăn chặn một số ảnh hưởng bất lợi dài hạn của stress [55].
Stress và nồng độ cortisol cũng có ảnh hưởng đến sự biểu hiện BDNF (yếu tố
dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não), một peptid dinh dưỡng thần kinh có vai
trò quan trọng cho sự tăng sinh sợi trục, duy trì sự sống của neuron và tính khả biến
của synap. BDNF được cho là ảnh hưởng đến sự tồn tại và phát triển tế bào thần
kinh bằng cách hoạt hóa các thụ thể tyrosin kinase B (TrkB) ở cả tế bào thần kinh
và tế bào thần kinh đệm. Nghiên cứu trên bệnh nhân trầm cảm cho thấy có sự giảm
nồng độ BDNF trong dịch não tủy và huyết thanh cũng như giảm hoạt động của thụ
thể TrkB. Trái lại, các thuốc chống trầm cảm và liệu pháp sốc điện điều hòa lên
BDNF và các yếu tố dinh dưỡng thần kinh khác [49]. Một nghiên cứu khác cho thấy
kích thước vùng hồi hải mã của các bệnh nhân mang đột biến allen met166 BDNF
nhỏ hơn so với bình thường [44]. Những nghiên cứu trên đây đã gợi ý mối liên quan
giữa stress, tăng sinh tế bào thần kinh và teo vùng dưới đồi trong rối loạn trầm cảm.
8


Ngoài giả thuyết monoamin, vai trò của stress, cortisol và tăng sinh thần kinh,
một số cơ chế sinh bệnh học khác của trầm cảm cũng đã được đề cập như thay đổi
dẫn truyền thần kinh thông qua hệ glutamatergic, giảm hoạt tính hệ GABAergic,
giảm tổng hợp các steroid thần kinh, giảm chức năng opioid nội sinh, mất cân bằng
monoamin-acetylcholin...[10] Tuy nhiên, do sự giao thoa phức tạp giữa các hệ
thống khác nhau tại não, những giả thuyết này có thể chỉ phản ánh những thay đổi
thứ phát của trầm cảm hoặc thuốc điều trị trầm cảm thay vì chỉ ra nguyên nhân thực
sự của rối loạn này.
1.1.4. Các nhóm thuốc điều trị rối loạn trầm cảm

synap, làm tăng hoạt tính serotonergic và noradrenergic trung ương. Khác với TCA,
các thuốc SNRI có rất ít tác dụng trên α-adrenergic, muscarinic, hoặc thụ thể
histamin.
- Thuốc sử dụng: venlafaxin, desvenlafaxin, duloxetin, levomilnacipran.
• Các thuốc chống trầm cảm khác: bupropion, mirtazapin, nefazodon và
trazodon.
- Bupropion: ức chế tái thu hồi noradrenalin và dopamin. Khác với các thuốc
chống trầm cảm điển hình, bupropion thể hiện hiệu quả kém hơn trên các bệnh nhân
rối loạn trầm cảm kèm lo âu.
- Mirtazapin: ức chế tự thụ thể và dị thụ thể α2-adrenergic tiền synap, dẫn đến
tăng dẫn truyền serotonin và noradrenalin. Thuốc cũng được cho là có tác dụng ức
chế 5-HT2.
- Nefazodon và trazodon: ức chế yếu tái thu hồi serotonin. Tác dụng chống
trầm cảm cũng có thể liên quan đến ức chế receptor 5-HT2A hậu synap và làm giảm
độ nhạy của receptor 5-HT1A tiền synap.
1.2. Mô hình trầm cảm trên động vật thí nghiệm
1.2.1. Những khía cạnh chung của một mô hình trầm cảm
Các mô hình thực nghiệm trên động vật là công cụ quan trọng và chưa thể
thay thế trong nghiên cứu sinh lý bệnh, tìm kiếm các đích tác dụng tiềm năng cũng
như phát triển các thuốc mới trong điều trị rối loạn trầm cảm. Tuy nhiên, các mô
hình trên động vật cũng bộc lộ khá nhiều hạn chế trong nghiên cứu các bệnh lý rối
10


loạn tâm thần nói chung. Nhiều triệu chứng đặc trưng của trầm cảm như cảm giác
buồn phiền, tội lỗi, tự ti hay ý nghĩ tự tử không thể quan sát được trên động vật thí
nghiệm [41]. Mặt khác, mặc dù là một bệnh lý phổ biến hiện nay và đang gây ra
những tác động nghiêm trọng đối với bệnh nhân và xã hội, nguyên nhân và cơ chế
bệnh sinh của trầm cảm vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn [29]. Điều này đã gây
nhiều khó khăn trong việc xây dựng, thẩm định và giải thích kết quả từ các mô hình

đổi giải phẫu bệnh học (Bảng 1.1) [29].
Bảng 1.1. Các loại hành vi liên quan đến trầm cảm có thể mô hình hóa trên
động vật
Kiểu hành vi
Mô tả
Giảm hứng thú Giảm/mất hứng thú đối với các hoạt động ưa thích được coi là triệu
(anhedonia)

chứng quan trọng nhất của rối loạn trầm cảm. Giảm hứng thú ở loài gặm
nhấm có thể được đánh giá bằng cách đo mức độ tiêu thụ đồ ăn/đồ uống
hoặc vị trí trú ngụ ưa thích hoặc nghiệm pháp tự kích thích nội sọ.

Hành vi tuyệt Hành vi tuyệt vọng cũng là một triệu chứng quan trọng của rối loạn trầm
vọng/bất lực

cảm. Có thể đánh giá hành vi này trên động vật bằng test bơi cưỡng bức,

Hành vi lo âu

test treo đuôi và test gây bất lực thụ nhiễm.
Lo âu là những triệu chứng mắc kèm thường gặp của trầm cảm. Do vậy,
động vật được gây trầm cảm thực hiện cũng thường biểu hiện hành vi lo

âu trên test chữ thập nâng cao (EPM), test mô trường mở (OFT)...
Rối loạn thần Bệnh nhân trầm cảm thường có rối loạn trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến
kinh nội tiết

thượng thận (HPA). Chức năng của trục HPA có thể được đánh giá bằng

test ức chế dexamethason hoặc test kết hợp dexamethason và CRF.

1.2.2.1. Test bơi cưỡng bức
Test bơi cưỡng bức (forced swim test, FST), được mô tả đầu tiên bởi Porsolt,
là một trong số những test phổ biến nhất trong đánh giá tác dụng của các thuốc
chống trầm cảm mới [89]. Trong test này, động vật được đặt vào trong một bình trụ
chứa đầy nước và không thể thoát ra. Ban đầu, động vật sẽ cố gắng để trốn thoát,
nhưng cuối cùng sẽ chuyển sang tư thế bất động, đặc trưng bởi việc chuột không có
bất cứ chuyển động nào khác ngoại trừ những hoạt động cần thiết để duy trì cho
mũi ở trên mặt nước. Bất động là cách chuột đối phó với stress một cách thụ động,
biểu hiện cho hành vi trầm cảm. Test trên chuột cống bao gồm hai pha. Lần phơi
nhiễm đầu kéo dài 15 phút và lần thứ hai được thực hiện 24 giờ sau đó, với thời
gian thí nghiệm là 5 phút. Test trên chuột nhắt bao gồm một lần phơi nhiễm duy
nhất kéo dài 6 phút, với 2 phút đầu được xem như thời gian thích nghi và 4 phút
cuối là thời gian đánh giá. FST dễ sử dụng, có độ lặp lại cao và được sử dụng để
đánh giá các thuốc chống trầm cảm mới. Các nhóm thuốc chống trầm cảm khác
nhau làm giảm thời gian bất động trong FST bằng cách tăng thời gian bơi và/hoặc
thời gian trèo hoặc lặn. Các thuốc ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh hệ
noradrenergic (ví dụ, imipramin) làm tăng hành vi trèo hoặc lặn (chuyển động dọc),
13


trong khi các thuốc ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh hệ serotonergic (ví dụ,
fluoxetin, citalopram) làm tăng thời gian bơi (chuyển động ngang) [88].
1.2.2.2. Test treo đuôi
Test treo đuôi (tail suspension test, TST) là một test kinh điển khác dựa trên
các giả định và giải thích tương tự như FST. Test này dựa trên thực tế khi động vật
phải chịu các stress ngắn hạn, không thể trốn thoát như bị treo đuôi thì sẽ rơi vào
trạng thái bất động [26]. Trong TST, chuột bị treo đuôi trong thời gian 6 phút và
thời gian bất động sẽ được đánh giá chủ yếu trong 4 phút cuối. Test này có hiệu lực
với rất nhiều thuốc chống trầm cảm khác nhau.
Hành vi trong TST không bị ảnh hưởng bởi hiện tượng hạ thân nhiệt như trong

biểu hiện các receptor glucocorticoid tại trung ương [56]. Phù hợp với giả thuyết
này, chuột nhắt phơi nhiễm 20 ngày với corticosteron hòa tan trong nước uống đã
thể hiện sự giảm đáp ứng với đồ ăn ưa thích hoặc giảm tiêu thụ dung dịch
saccharose (kiểu hình anhedonia) và tăng trạng thái bất động trên test TST. Cả hai
loại hành vi này đều có khả năng đảo ngược bằng cách cho sử dụng dài ngày
amitriptylin [47]. Bên cạnh hành vi trầm cảm, động vật thí nghiệm phơi nhiễm dài
ngày với corticosteron cũng thể hiện hành vi lo âu rõ rệt trên test OFT và test EPM
[28]. Mô hình này đã được sử dụng rộng rãi để nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của
trầm cảm liên quan đến giả thuyết cortisol, đồng thời mở ra khả năng phát triển
nhóm thuốc đối kháng CRFR1 (receptor của CRF) trong điều trị trầm cảm [77].
1.2.3.2. Gây trầm cảm bằng isotretinoin
Isotretinoin là dẫn chất của acid retinoic, được sử dụng trong điều trị các
trường hợp trứng cá nặng. Tuy nhiên, thuốc này có thể làm tăng nguy cơ trầm
cảm và hành vi tự tử trên người [15]. Trên chuột nhắt, sử dụng dài ngày
isotretionin dẫn đến tăng trạng thái bất động trên test FST và TST, kiểu hành vi
đã được xác định là có mối tương quan với giảm chuyển hóa ở vùng dưới đồi và
tăng sinh tế bào thần kinh [24]. Isotretinoin có khả năng liên kết và hoạt hóa
receptor của acid retionic (RAR). Đây là loại receptor thuộc họ receptor hormon
nhân của các yếu tố sao mã, phân bố nhiều ở não của người trưởng thành [15].
Tuy nhiên, hậu quả của phơi nhiễm isotretinoin đối quá trình sao mã tại hệ viền
của não chưa được nghiên cứu [61].
15