TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN
SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADIN
LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM A
Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm*
Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu**
TÓM TẮT
Mục tiêu: khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid
sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng
hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một
số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện
phản ứng tới hiệu suất phản ứng. Kết quả: đã khảo sát được các điều kiện về nhiệt độ, thời
gian, tỷ lệ mol giữa những chất tham gia phản ứng, cách thức thực hiện phản ứng điều chế 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). Từ đó, lựa chọn được điều kiện thích hợp
để tổng hợp hai hợp chất này. Kết luận: đã xây dựng được các điều kiện tổng hợp 1adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79%.
* Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp.

Study on Preparation of Intermediate Compounds Using in
Amantadine Synthesis Treated A Viral Influenza
Summary
Objectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl)
acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza. Materials and
methods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials as
adamantane (I) and some other chemicals. Investigation process includes mode and conditions
of reaction effecting the yield of reactions. Results: Investigating the conditions of reaction
including: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of
1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III). From these results, e found out the
optimal condition to synthesize these two compounds. Conclusions: We established the
conditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%).
* Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane;

Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu,
Việt Nam là một trong những nước trên
thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao,
nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm
amantadin khá cao. Tuy nhiên, cho đến nay
trong nước vẫn chưa có một cơ sở nào
tổng hợp amantadin cũng như sản xuất
các dạng bào chế dược chất này, dẫn
đến phải nhập ngoại với giá thành rất cao
so với thu nhập của người dân Việt Nam.
Hiện nay, Học viện Quân y đang triển
khai nghiên cứu đề tài trong Chương trình
Khoa học Công nghệ trọng điểm quốc gia
về phát triển Hóa dược mã số
CNHD.ĐT.063/15-17. Bài viết này thông
báo: Kết quả điều chế hai hợp chất trung
gian sử dụng trong tổng hợp amantadin là
adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl)
acetamid (III).
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị.
* Vật liệu:
Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril,
axít sulfuric 95%, ethanol 96 o, glycerin,

* Thiết bị nghiên cứu:
- Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254
(Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng
254 và 360 nm.


II

NH2.HCl

NHCOCH 3

ONO2

H

I

propylen glycol, polyethylen glycol,
methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd,
kali hydroxyd.

HCl

III

IV

Nghiên cứu này chúng tôi tiến hành khảo sát điều kiện để tổng hợp các hợp chất II
và III cho phù hợp với điều kiện trong phòng thí nghiệm.
16


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016



nhiệt độ phản ứng trong khoảng 20 60oC đến khi kết thúc phản ứng (theo dõi
điểm kết thúc phản ứng bằng sắc ký lớp
mỏng silicagen với hệ dung môi
dicloromethan:aceton = 4:1, thuốc thử
hiện màu Dragendoff hoặc hơi iod soi đèn
tử ngoại với bước sóng 365 nm). Xử lý
hỗn hợp sau phản ứng bằng các phương
pháp khác nhau (chiết bằng dung môi
hữu cơ hoặc kết tủa bằng nước), thu
được N-(1-adamantyl) acetamid thô, kết
tinh lại trong methanol thu được sản
phẩm.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới
hiệu suất phản ứng bao gồm:
+ Phương pháp xử lý tách sản phẩm
từ hỗn hợp sau phản ứng.
+ Tỷ lệ mol giữa acetonitril và
1-adamantyl nitrat.
+ Nhiệt độ phản ứng.
* Phương pháp xác điịnh cấu trúc hóa
học:
- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản
phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt
độ nóng chảy.
- Xác định cấu trúc tổng hợp được dựa
vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ
hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và
phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR
và 13C - NMR).


103 -105

40,51

6:1

2,89

103 -105

73,35

2

12:1

3,21

102 -104

81,47

3

18:1

3,28

103 -105

ứng có xu hướng giảm. Điều này có thể
giải thích, do lượng HNO3 thừa đã tiếp
tục oxy hóa vào các vị trí khác trong phân
tử, tạo ra sản phẩm phụ. Vì vậy, chọn tỷ
lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho
vào 12:1 là phù hợp. Vì ở tỷ lệ này vừa

tiết kiệm hóa chất, vừa đảm bảo hiệu suất
của phản ứng. Do đó, chúng tôi lựa chọn
tỷ lệ 12:1 cho các khảo sát tiếp theo.
* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới
hiệu suất phản ứng:
Thực hiện phản ứng ở các vùng nhiệt
độ khác nhau: 10°C, 20°C, 30°C, 40°C
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan
cho vào là 12:1, trong thời gian 30 phút.

Bảng 2: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng.
Số thứ tự

Nhiệt độ (°C)

1
2

Sản phẩm
Msp (g)

Tnc (ºC)


40

3,01

103 - 104

76,40

Ở nhiệt độ 20°C, phản ứng cho hiệu
suất cao nhất (82,74%); ở nhiệt độ 30°C,
40°C hiệu suất phản ứng suất lại giảm.
Điều này có thể do adamantan đã bị thăng
hoa một phần; đồng thời khi nhiệt độ phản
ứng tăng lên > 30°C, lượng khí NO2 thoát
ra nhiều hơn, chứng tỏ HNO3 bị phân
hủy, vì thế hiệu suất cũng giảm đi. Vì vậy,
nhiệt độ thích hợp để thực hiện phản ứng
18

là 20°C. Do đó, chúng tôi lựa chọn điểm
nhiệt độ này để khảo sát tiếp theo.
* Khảo sát ảnh hưởng của thời gian
phản ứng:
Tiến hành phản ứng ở nhiệt độ 20°C
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan
cho vào là 12:1 trong các khoảng thời
gian 20 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016


103 - 104

82,74

3

60

3, 28

103 - 105

83,25

4

90

3,19

104 - 105

80,96

Khi thực hiện phản ứng trong 20 phút,
hiệu suất thu được thấp (75,63%). Điều
này có thể do chưa đủ thời gian để phản
ứng xảy ra hoàn toàn. Trong khi thời gian
phản ứng 30 phút và 60 phút, cho hiệu

nitrat.
2. Kết quả N-(1-adamantyl) acetamid
(III) từ 1- adamantyl nitrat (II).
* Kết quả khảo sát phương pháp xử lý
hỗn hợp sau phản ứng:
Theo công bố của Moiseeve [6], phải
xử lý hỗn hợp sau phản ứng với quy trình
phức tạp: đổ hỗn hợp phản ứng vào đá,
sau đó chiết với benzen để tách lấy sản
phẩm, cất loại dung môi thu hợp chất II.
Do nhiều thao tác, nên có thể làm giảm
hiệu suất, hơn nữa dung môi sử dụng
benzen, là một dung môi rất độc. Đề tài
tiến hành khảo sát phương pháp xử lý
hỗn hợp sau phản ứng nhằm đơn giản
hóa quy trình tổng hợp, tìm được cách xử
lý hỗn hợp đơn giản, không độc hại và an
toàn với môi trường dựa vào tính chất
không tan trong nước lạnh của N-(1adamantyl) acetamid. Quá trình thực hiện
phản ứng và xử lý tách sản phẩm AdNHCOCH3 được tiến hành như sau:
Phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid đi từ Ad-ONO2 và CH3CN với
tỷ lệ mol acetonitril: Ad-ONO2 = 19:1 [6].
Sau khi kết thúc phản ứng, tiến hành xử
19


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

lý hỗn hợp, tách sản phẩm sau phản ứng


1

Phương pháp 1

1,31

147 - 149

68,05

2

Phương pháp 2

1,51

147 - 149

78,24

Xử lý hỗn hợp phản ứng bằng nước
đá (phương pháp 2) có hiệu suất đạt
78,24%. Trong khi đó, chiết hỗn hợp sau
phản ứng bằng benzen (phương pháp 1),
hiệu suất chỉ đạt 68,05%. Phương pháp
sử dụng dung môi là nước có nhiều ưu
điểm: rẻ tiền, ít độc hại và thao tác tách
loại sản phẩm không mất nhiều công
đoạn, rút ngắn thời gian hơn. Vì vậy, lựa

58,73

10:1

1,39

147 - 149

72,02

2

14:1

1,52

147 - 149

78,76

3

19:1

1,53

148 - 149

79,27


các khảo sát tiếp theo mà không cần sử
dụng đến tỷ lệ 19:1 như tài liệu [6] đã
công bố.

* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ
phản ứng:
Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quan
trọng trong việc hình thành sản phẩm và
hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu
suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid. Cụ thể, thực hiện phản ứng và
xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương
pháp lựa chọn với tỷ lệ mol giữa
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1 ở
nhiệt độ khác nhau: 20ºC, 30ºC, 40ºC,
50ºC, 60ºC, 90ºC.

Bảng 6: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng.
Số thứ
tự

Nhiệt độ (°C)

1

Sản phẩm

Thời gian hết Ad-ONO2
(giờ)


40

9 giờ 30

1,52

147 - 149

78,76

4

50

8 giờ

1,54

147 - 149

79,79

5

60

7 giờ 15

1,51

Như vậy, đã tiến hành khảo sát được
các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản

ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid.
Từ đó đưa ra được các điều kiện thích
hợp cho tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid gồm: xử lý bằng nước đá thay
vì chiết bằng benzen với hiệu suất phản
ứng cao hơn (79,22% thay cho 68,05%),
an toàn và tiết kiệm hơn; tỷ lệ mol giữa
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1;
nhiệt độ phản ứng 50oC; thời gian phản
ứng 8 giờ. Với những cải tiến đó, hiệu
suất phản ứng đã nâng cao (từ 69,95%
lên 79,79%), đồng thời vừa giảm được
thời gian phản ứng (từ 10 giờ xuống còn
8 giờ), cũng như loại trừ được sử dụng
dung môi benzen độc hại trong quá trình
xử lý tác hợp chất III.
21


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy và
xác định các loại phổ sản phẩm thu được.
Kết quả cho thấy: điểm chảy đạt 147 149oC (tài liệu kham khảo [6] là 149 150oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3321,92
(NH); 3072,10; 2907,94 - 2850,8 (CH);
2658,12; 1648,18 (C=O); 1540,27; 1448,19;
1368,72; 1296,78; 1136,29; 690,82; 593,97.

journey from fighting flu to treating Parkinson
disease. Am Aca of Neurology. 2012, 78 (14),
pp.1096-1099.
3. Marshall S. Pharmaceutical Manufacturing
rd
Encyclopedia (3 edition). William Andrew.
2007, Vol 1, p.212.1096-1099.
4. Haaf W. Process for production of
N-tert-alkylamines and its derivatives. 1964, U
S pat. 3,152,180.
5. William V et al. Method of preparing 1adamantanamine. U S. pat. 1968, 3,388,164.
6. Moiseev IK, Doroshenko RI, Ivanova VI.
Synthesis of amantadine via 1-adamatanol.
Khimico-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1976, 10
(4), pp.32-33.