ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

ĐỖ HẠNH DŨNG

TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI
BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

ĐỖ HẠNH DŨNG

TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI
BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. Mạc Đình Hùng



1.2.

Các dẫn xuất 2H-chromene được tổng hợp......................................................... 6

1.3.

Các con đường tổng hợp 2H-chromene............................................................... 6

1.4.

Tính chất vật lí của các dẫn xuất 2H-chromene ............................................... 13

1.5.

Tính chất hóa học của các dẫn xuất 2H-chromene .......................................... 14

1.6.

Ứng dụng của 2H-chromene - mục đích nghiên cứu ....................................... 16

CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM ....................................................................................... 17
2.1. Các chất phản ứng và phương pháp ......................................................................... 17
2.2. Con dường tổng hợp chung....................................................................................... 17
2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất ............... 18
2.4. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................................... 22
2.5. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và dẫn xuất................................... 24
CHƢƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................. 42
3.1. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde ........................................... 42
3.2. Tổng hợp  -nitrostyren và các dẫn xuất .................................................................. 47


EWG: electron withdrawing group
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
MS: mass spectroscopy
NMR: nuclear magnetic resonance
TLC: thin-layer chromatography
TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, ung thư trở thành một vấn đề nghiêm trọng ở nhiều
quốc gia bởi vì sự gia tăng nhanh chóng về số lượng ca nhiễm mới và số người chết vì
căn bệnh này. Hiện nay, thế giới đã phát hiện ra rất nhiều loại ung thư với các triệu
trứng, cách chẩn đoán cũng như phác đồ điều trị rất khác nhau. Đặc biệt, theo tổ chức y
tế thế giới WHO, ung thư vú là một trong những căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ
nữ trên toàn thế giới. Năm 2012, đã ghi nhận gần 1.7 triệu ca mới (chiếm khoảng 12%
trong tổng số các ca ung thư mới và khoảng 25% trong các bệnh ung thư ở phụ nữ và
có khoảng 522.000 phụ nữ đã chết vì căn bệnh này [1]. Căn bệnh ung thư này có thể
xảy ra ở cả nam và nữ, tuy nhiên số lượng nam giới mắc phải là rất hiếm. Ung thư vú
hay các bệnh ung thư khác xảy ra khi các tế bào mất khả năng điều khiển sự phân chia
tế bào và sự tự chết theo chương trình. Thông thường trước khi quá trình tự chết của tế
bào diễn ra, các tế bào thường được bảo vệ bởi con đường tín hiệu PI3K/AKT. PTEN
protein đóng vai trò chính trong việc tắt con đường tín hiệu PI3K/AKT khi các tế bào
sẵn sàng cho chương trình tự chết. Tuy nhiên trong một vài trường hợp, gen của các
PTEN protein bị đột biến, vì vậy quá trình tự chết không thể diễn ra. Do đó, các tế bào
tiếp tục lớn lên và phân chia không ngừng, cuối cùng tạo nên các cục bướu được gọi là
khối u [2].
Bởi vì những ảnh hưởng nghiêm trọng của ung thư lên sức khỏe của con người,

trong gia đình PI3K. Cấu trúc của DHM25 bên trong túi ATP được mô phỏng trong
(Hình 3) [7].

2


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Hình 3: Cấu trúc của DHM25 trong túi ATP
Bên trong túi ATP, DHM25 tương tác với các amino axit của P-loop như là
Ileu2237, Trp2239 và Val2240. Bên cạnh đó nhóm NO2, một nhóm hút electron mạnh
đã làm tăng tính electronphin của cacbon ở vị trí C4 (cacbon này đóng vai trò như một
Michael acceptor). Do đó carbon này dễ dàng tạo một liên kết cộng hóa trị với nguyên
tử Nitơ của lysine ở vị trí 2187 (Hình 3b). Những giả thuyết này một phần đã giải thích
vì sao DHM25 có khả năng tương tác cao hơn pichromene (S14161).
Vì vậy, trong nghiên cứu này của chúng tôi, từ khung cơ bản của DHM25 hợp
chất mới 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và các dẫn xuất của nó đã được tổng hợp
bằng việc cộng thêm vòng thơm (có các nhóm thế khác nhau) ở vị trí cacbon số 6 bằng
việc sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura như một con đường hiệu quả cho việc tổng hợp
các hợp chất đa vòng mong muốn. Với hi vọng sẽ có thêm nhiều tương tác giữa các
hợp chất mới và túi ATP như liên kết -, liên kết hydro, liên kết halogen được tạo
thành, nhờ đó mà hoạt tính sinh học của các hợp chất này sẽ cao hơn. Với mục đích
chính tìm ra con đường tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene tốt với một chi phí
phù hợp chúng tôi đã triển khai đề tài “Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản
ứng Suzuki”

3


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

của cây Eriosema Chinense [12]. Hợp chất đa vòng này đã thể hiện khả năng chống lại
các tế bào ung thư phổi. Một vài hợp chất V được tách từ loài Amyris plumieri đã
chứng minh như những tiền chất có khả năng chống ung thư vú [13].

Hình 6: Một vài dẫn xuất 2H-chromene với hoạt tính sinh học đặc biệt

5


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.2.

Các dẫn xuất 2H-chromene đƣợc tổng hợp
Vì những hoạt tính sinh học quan trọng của 2H-chromene từ tự nhiên, một lượng

lớn hợp chất 2H-chromene và dẫn xuất của nó được tổng hợp trong các phòng thí
nghiệm qua việc thử nghiệm hoạt tính sinh học đã cho những kết quả đáng mong đợi.
(Hình 7) đưa ra một vài ví dụ điển hình cho các 2H-chromene được tổng hợp có hoạt
tính sinh học cao. Năm 2003, Ishikawa và các cộng sự đã tổng hợp thành công (+)Calanolide A (chất có khả năng chống HIV) bằng việc sử dụng (-)-quinine xúc tác cho
phản ứng cộng nội phân tử oxo-Michael [14]. Năm 2004, nhóm của Peter Wilson đã
công bố việc tổng hợp thành công daurichromenic axit và các hợp chất tương tự như
những hợp chất chống HIV [15]. Chất Bimakalim được khám phá ra như chất chủ vận
hay chất mở kênh KATP [16]. Nonabine cũng được tìm thấy như chất giải độc do
cisplatin gây ra [17].

Hình 7: Các dẫn xuất 2H-chromene đƣợc tổng hợp
1.3.

Các con đƣờng tổng hợp 2H-chromene


Sau đó, phản ứng ngưng tụ của salicylaldehyde với các alkene có nhóm hút
electron cũng được báo cáo. Năm 1996, Kaye et al. đã đưa ra phản ứng giữa
salicylaldehyde với methyl acrylate với ba sản phẩm khác nhau là chromane,
chromenes and coumarin. Đề xuất của tác giả là các sản phẩm này đều bắt nguồn từ
những sản phẩm trung gian của phản ứng Baylis-Hillman. Khi methyl acrylate được
thay thế bởi alkyl vinyl ketone, các chromene tương ứng thu được với hiệu suất tốt.
Trong khi đó, Ravichandran et al. trình bày những phản ứng ở trong nước. Phản ứng
xảy ra dễ dàng, trong vòng hai giờ với các sản phẩm chromene tương ứng có hiệu suất
tốt (sơ đồ 3) [20].

Sơ đồ 3: Tổng hợp 2H-chromene trong môi trƣờng nƣớc
Gần đây, xúc tác hữu cơ đang được sử dụng như một xúc tác hiệu quả cho phản
ứng tổng hợp 2H-chromene. B.C.Das và các cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu
chuyên sâu về các xúc tác như pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine cho
việc tổng hợp 2H-chromene với các nhóm thế nitro và formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4)
[21].

Sơ đồ 4: Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

8


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
Năm 2006, Arvidsson et al. đã báo cáo về phản ứng tổng hợp bất đối xứng đầu
tiên của loại phản ứng ngưng tụ này sử dụng một dẫn xuất prolinol như là xúc tác [22].
Một vài base và acid được thêm vào đã gây ảnh hưởng cả sự chọn lọc lập thể cũng như
hiệu suất của phản ứng. Hợp chất 5-methoxy salicylaldehyde, hợp chất giàu electron
đưa ra một phản ứng nhanh hơn với hiệu suất cao hơn nhưng độ chọn lọc lập thể thấp.
Phản ứng được bắt đầu bằng việc hoạt hóa iminium của một andehyde chưa bão hòa,
theo sau đó là phản ứng cộng oxa-Michael của salicylaldehyde. Sau đó các enamine


Sơ đồ 7: Chuyển vị Claisen – đóng vòng

10


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.3.3. Đóng vòng trao đổi (RCM) cho tổng hợp chromene
Phương pháp đóng vòng trao đổi cũng là một phương pháp mới và hiệu quả cho
việc tổn hợp chromene. Phương pháp này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ xúc tác
Grubbs) và cho các sản phẩm chromene với hiệu suất cao (79-99%) dưới những điều
kiện thông thường (Sơ đồ 8) [24]. Tuy nhiên, xúc tác được sử dụng cho phản ứng lại
vô cùng đắt và việc chuẩn bị chất đầu khá phức tạp.

Sơ đồ 8: Phản ứng đóng vòng trao đổi tổng hợp 2H-chromene
1.3.4. Phản ứng đóng vòng electron hóa của vinyl quinines
Năm 2001, hai nhà khoa học của trường đại học Brown đã trình bày một con
đường mới cho việc tổng hợp 2H-chromene [25]. Các thí nghiệm đã cho thấy rằng cơ
chế phản ứng trải qua hai bước, mà trong đó sự enol hóa được diễn ra và theo sau là
phản ứng electron hóa của chất trung gian quinone methide. Phản ứng được tiến hành
đun hồi lưu trong 8 giờ với điều kiện không có ánh sáng trong dung môi toluene, hiệu
suất của phản ứng từ 60-80% (sơ đồ 9)

Sơ đồ 9: Tổng hợp 2H-chromene băng phản ứng đóng vòng electron hóa

11


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
1.3.5. Tổng hợp 2H-chromene sử dụng Kali vinyltrifluoroborate


diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể là những xúc tác hiệu quả cho phản ứng ngưng
tụ giữa salicylaldehyde và allene ester như buta-2,3-dienoate [27]. Phản ứng được tiến
hành trong điều kiện dễ dàng (DMSO, rt) và kết quả cho hiệu suất tốt (Sơ đồ 11).

Sơ đồ 11: Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate
1.3.7. Tổng hợp 2H-chromene bằng phương pháp vi sóng (Microwave-assisted)
Phương pháp vi sóng cũng là một phương pháp hiệu quả trong việc tổng hợp 2Hchromene. Năm 2007, Koussunu and Al-shihri đã trình bày việc tổng hợp thành công

12


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
3-nitro-2H-chromene dưới điều kiện ít dung môi đảo pha, trong đó salicylaldehyde
phản ứng với 2-hydroxyl-nitroethane trong sự có mặt của K2CO3 và TBAB dưới thiết
bị vi sóng 140W (Sơ đồ 12) [18].

Sơ đồ 12: Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene sử dụng phƣơng pháp vi sóng
Năm 2010, Lee và các cộng sự cũng sử dụng phương pháp vi sóng đã tổng hợp
được một chromene khác 2,2-dimethyl-2H-chromene như một thành phần của tác nhân
chống HIV. Chất đầu được sử dụng ở đây là 2,4-dihydroxylbenzaldehyde, nhưng một
điều thú vị là nhóm carbonyl đã không tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19].

Sơ đồ 13: Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dƣới điều kiện vi sóng
1.4.

Tính chất vật lí của các dẫn xuất 2H-chromene
2H-chromene ở trạng thái rắn kết tinh ở nhiệt độ phòng, với một dải màu từ vàng

nhạt đến màu da cam. Điểm nóng chảy của chúng thường từ 100 oC – 200 oC. Những

Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Sơ đồ 15: Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole
Năm 2009, nhóm của Ming Yan đã công bố những nghiên cứu chuyên sâu của họ
về việc cộng nitromethane với 2H-chromene-3-carbaldehyde được xúc tác bởi xúc tác
hữu cơ (Sơ đồ 16) [30]. Một năm sau đó, nghiên cứu của họ trong lĩnh vực này được
phát triển thêm bằng việc cộng hợp chất carbonyl với 3-nitro-2H-chromene trong sự có
mặt của base (Sơ đồ 17) [31].

Sơ đồ 16: Phản ứng cộng của nitroalkane với 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 17: Phản ứng cộng hợp chất carbonyl với 3-nitro-2H-chromene
Cùng với việc cộng vào liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene còn tham gia
vào phản ứng chuyển đổi riêng phụ thuộc vào nhóm thế ở vị trí số 3. B.C.Das và các

15


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
cộng sự đã trình bày phản ứng cộng đóng vòng (3+2) của NaN3 với 3-nitro-2-phenyl2H-chromene, tạo ra một triazole (Sơ đồ 18) [21]. Trong cùng báo cáo đó, sự chuyển
đổi của nhóm –CHO thành một triazole khác cũng được miêu tả.

Sơ đồ 18: Phản ứng cộng giữa NaN3 và 3-nitro-2H-chromene
1.6.

Ứng dụng của 2H-chromene - mục đích nghiên cứu
Như đã đề cập bên trên, 2H-chromene có chứa các hợp chất có hoạt tính sinh học

có giá trị mà có thể ứng dụng trong hóa học, sinh học, dược phẩm và y học. Ví dụ
daurichromenic acid [4] và calanolide A [14] có khả năng chống HIV. Pichromene

13

C-NMR được đo bằng máy chụp cộng hưởng từ hạt nhân 500

MHz (tại khoa Hóa- Trường ĐHKHTN). Phổ 1H NMR có độ chuyển dịch hóa học
được tính ở đơn vị ppm dung môi đo phổ chloroform (7,26ppm). Các dữ liệu được báo
cáo như sau: độ chuyển dich hóa học, độ bội (s= singlet, d= doublet, t= triplet, q=
quartet, m= multiplet), hằng số ghép cặp (Hz) và tích phân.
2.2. Con dƣờng tổng hợp chung
Việc tổng hợp các dẫn xuất của pichromene được tiến hành qua vài bước, được
chỉ ra dưới đây (Sơ đồ 19)
Các sản phẩm được tạo thành bởi phản ứng oxa-Michael từ các chất tiền thân 4a-l
và 5a-d. Phản ứng Suzuki-Miyaura giữa 5-bromosalicylaldehyde 2 và các dẫn xuất
phenylboronic acid 3a-l được sử dụng để tạo ra vòng biphenyl. -nitrostyrene và các

17


Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki
dẫn xuất của nó được tạo ra bằng phản ứng Henry giữa benzaldehyde 1 và
nitromethane.

Sơ đồ 19: Con đƣờng tổng hợp chung

2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất
Quy trình chung: Bình cầu 25 ml chứa xúc tác Pd(Oac) 2 (33.6 mg, 0.15 mmol,
0.03 đương lượng) và triphenylphosphine (200mg, 0.76mmol, 0.15 đương lượng) được
hòa tan trong 8ml toluene trong điều kiện không có không khí trong vòng 10 phút.
Base K2CO3 (1725 mg, 12.5 mmol, 2.5 đương lượng) được pha trong 2ml H2 O tiếp tục
được cho vào bình cầu và khuấy đều. Cuối cùng 5-bromosalicyaldehyde (1000 mg, 5