1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trường hợp nhiễm HIV đầu tiên trên thế giới phát hiện năm 1981, sau
đó 6 năm, thuốc kháng vi rút (Anti Retrovirus - ARV) đầu tiên có tác dụng ức
chế HIV (Human Immunodìfficiency Virus) là Zidovudine (AZT) đã được
đưa vào điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS. Tính đến nay đó cú trờn 20
thuốc ARV được nghiên cứu và sử dụng. Trong những năm đầu, phác đồ điều
trị chỉ bao gồm một loại thuốc ARV, tuy nhiên kết quả điều trị đã khơng được
như mong đợi, vì vậy đến năm 1993 phác đồ 2 thuốc đã được đề xuất. Từ năm
1997 để nâng cao hiệu quả điều trị cỏc phỏc đồ điều trị kháng vi rút có hoạt
tính cao (HAART – Highly Acitve AntiRetrovirus) với ít nhất là 3 thuốc ARV
kết hợp đã được áp dụng. Cho đến nay kết quả điều trị của cỏc phỏc đồ
HAART vẫn đang được nhiều tác giả trên thế giới quan tõm nghiên cứu [29],
[37], [38]. Ngoài ra, theo các kết quả nghiên cứu, các phác đồ HAART khơng
chỉ có tác dụng điều trị mà cũn có những tác dụng phụ khơng mong muốn, đã
lần luợt được thông báo [20], [32], [34].
Tại Việt Nam, từ năm 2005 Bộ Y tế đã triển khai các chương trình
chăm sóc và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên toàn quốc. Dựa theo
các khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, các phác đồ điều trị kháng vi rút
HAART đã được áp dụng tại Việt Nam [1], [3]. Cho đến nay đã qua 5 năm
triển khai việc điều trị bằng các phác đồ kháng vi rút, nhưng việc đánh giá
hiệu quả điều trị của các phác đồ trên người Việt Nam cũn rất hạn chế. Hơn
nữa, theo những thơng báo ban đầu của Cục phịng chống HIV Việt Nam, một
số phác đồ đã xuất hiện các tác dụng phụ cần được thay thế. Đặc biệt là các
phác đồ có sử dụng D4T gõy nhiều tác dụng phụ không hồi phục như là rối
loạn phân bổ mỡ, mỡ máu cao, đường máu cao, điều này ảnh hưởng nhiều


2

HIV trải qua 6 bước. Sau khi nhõn lên trong tế bào TCD4, vi rút được giải
phóng ra khỏi tế bào gõy ly giải tế bào.
Thời gian trung bình kể từ khi nhiễm vi rút HIV đến khi phát triển
thành AIDS thay đổi rất khác nhau giữa các bệnh nhõn khoảng từ 5-20 năm,
trung bình là khoảng 10 năm. Theo Hướng dẫn Quốc gia về chẩn đoán và điều
trị năm 2009 [3], chia diễn biến lõm sàng của bệnh nhõn thành 4 giai đoạn.
Giai đoạn lõm sàng được dùng để xác định tình trạng bệnh nhõn và để chỉ
định điều trị ART.
Chẩn đoán giai đoạn lõm sàng [3]:
a. Giai đoạn lâm sàng 1:
Không triệu chứng
Có thể mắc bệnh lý hạch tồn thân dai dẳng
Thang hoạt động 1: khơng triệu chứng, hoạt động bình thường
b. Giai đoạn lâm sàng 2:
Sút cân < 10% trọng lượng
Nhiễm Herpes Zoster (Zona) trong 5 năm qua


4

Biểu hiện bệnh da và niêm mạc nhẹ (viêm da tiết bã, ngứa, nấm múng,
loột miệng tái phát, viờm khoộ miệng)
Viêm đường hơ hấp trên tái diễn (ví dụ viêm xoang)
Và/ hoặc thang hoạt động 2: có triệu chứng nhưng hoạt động bình thường
c. Giai đoạn lâm sàng 3:
Sút cân > 10% trọng lượng
Tiêu chảy mạn tính khơng rõ ngun nhân kéo dài > 1 tháng
Sốt kéo dài khơng có nguyên nhân > 1 tháng (sốt thành cơn hoặc sốt
liên tục)
Nấm candida miệng

Và/ hoặc thang hoạt động 4: nằm liệt giường > 50% thời gian trong
tháng trước.
1.2. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới và tại Việt Nam:
1.2.1. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới [7]:
Năm 1981, CDC thơng báo sự khơng giải thích được về việc xuất hiện
viêm phổi do PCP ở 5 nam thanh niên đồng tính tại Los Angeles và 226 nam
thanh niên đồng tính mắc Sarcoma Kaposi.
Cuối năm 1982, 100 trường hợp có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(AIDS) đầu tiên được CDC thông báo, xác định các tiêu chuẩn lõm sàng để
chẩn đoán một trường hợp AIDS với mục đích giám sát dịch tễ.
Năm 1993, CDC đưa ra các tiêu chuẩn để xác định một trường hợp AIDS [10]
Tớnh từ khi xuất hiện ca nhiễm đầu tiên (năm 1981) đến nay đã có
khoảng 60 triệu người trên hành tinh nhiễm HIV, trong đó có khoảng 25 triệu
người đã chết do các bệnh có liên quan đến AIDS. Các số liệu dịch tễ cho
thấy, sự lõy lan của HIV trên phạm vi toàn cầu đạt “đỉnh” vào năm 1996 khi
có tới 3,5 triệu ca mới nhiễm. Như vậy tính đến năm 2008, số ca mới nhiễm
HIV đã giảm 30% (2,7 triệu người vào năm 2008 so với 3,5 triệu người vào
năm 1996). Trong 4 năm trở lại đõy, số người tử vong do AIDS đã 10% (2


6

triệu vào năm 2008 so với 2,2 triệu năm 2004). Tín hiệu khả quan là số trẻ em
mới nhiễm HIV trong năm 2008 đã giảm 18% so với năm 2001 nhờ những nỗ
lực dự phòng lõy truyền từ mẹ sang con.
Nhìn chung, cho đến năm 2008, dịch HIV đã bị hạn chế ở mức ổn định
tại nhiều khu vực trên thế giới, tuy nhiên tỷ lệ nhiễm HIV vẫn tiếp tục gia
tăng ở một số khu vực khác như Đông Âu, Trung Á và một số vùng của Chõu
Phi. Khu vực Cận Sahara của Chõu Phi vẫn là nơi chịu ảnh hưởng nặng nề
nhất bởi dịch HIV. Gần 71% tổng số trường hợp nhiễm HIV trong năm 2008

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside (NsRTI)
Gồm: AZT, d4T, 3TC, ddI, ABC, emtricitabine
Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleotide (NtRTI)
Tenofovir (TDF)
- Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược non- nucleoside (NNRTI)
Efavirenz (EFV), nevirapine (NVP)
- Thuốc ức chế protease (PI)
Loperavir, ritronavir, atazanavir, indinavir, saquinavir, fos-amprenavir
PIs duy nhất hiện có tại Việt Nam là Loperavir/r (Aluvia)
- Ngoài ra cũn cú một số nhóm thuốc ARV khác, hiện Việt Nam chưa có
Thuốc ức chế hồ màng : Enfuvirtide (Fuzeon)
Thuốc ức chế CCR5: Maraviroc (Selzentry)
Thuốc ức chế tích hợp: Raltegravir (Isentress)


8

Cơ chế tác dụng của các ARV:

Thuốc ức chế
hoà màng
RNA

RNA

Protein

Thuốc ức chế
protease



9

Các thuốc thuộc nhúm PIs ức chế men protease của vi rút. Men
protease của vi rút cắt các gag-pol polyprotein của vi rút thành các tiểu phần
chức năng. Men protease bị ức chế và quá trình phõn cắt bị ngăn trở sẽ khiến
tạo ra các tiểu phần khơng có khả năng lõy nhiễm.
Theo Hướng dẫn 3003 – QĐ BYT [3], cỏc phác đồ HAART bậc 1 được
sử dụng gồm có:
Phác đồ chính
AZT + 3TC + NVP
hoặc D4T + 3TC + NVP

Cỏc phác đồ thay thế
AZT + 3TC + EFV
D4T + 3TC + EFV
TDF + 3TC + NVP hoặc EFV
AZT + 3TC + TDF

1.3.2. Mục đích điều trị
- Ức chế sự nhân lên của vi rút và kìm hãm lượng vi rút trong máu ở
mức thấp nhất.
- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm
trùng cơ hội.
- Cải thiện chất lượng sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh
1.3.3. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ
trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS.
- Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người
bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng

người hỗ trợ điều trị
- Dự kiến phác đồ ARV thích hợp cho bệnh nhõn
- Dự phịng cotrimoxazole nếu có chỉ định


11

Đánh giá sẵn sàng điều trị:
- Đánh giá hiểu biết của ngời bệnh về nhiễm HIV, về điều trị ARV và
tầm quan trọng của tuõn thủ điều trị và cách xử trí khi quên uống thuốc.
- Đánh giá hiểu biết của người bệnh về cách sử dụng thuốc, các tác
dụng phụ thường gặp và hướng xử trí.
- Đánh giá khả năng tuõn thủ của bệnh nhõn qua các buổi tư vấn, tái
khám, khi uống thuốc dự phòng và bệnh nhõn đồng ý và cam kết tham gia
điều trị.
1.3.5. Thất bại điều trị ARV và cỏc phỏc đồ bậc hai
a/ Đánh giá thất bại điều trị:
Chỉ xem xét thất bại điều trị khi người bệnh đã uống ARV đỳng phỏc
đồ 3 thuốc trong ít nhất 6 tháng; người bệnh tuân thủ tốt. Các biểu hiện xuất
hiện trong vòng 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV thường là nhiễm trùng
cơ hội, hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, hoặc các tác dụng phụ của thuốc.
Tiêu chuẩn dỏnh giỏ thất bại điều trị:
Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV
Thất bại về lâm Xuất hiện mới hoặc tái phát các bệnh lý giai đoạn lâm sàng
sàng

4 sau điều trị ít nhất 6 tháng
 CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 ban đầu
trước điều trị, hoặc


Giai đoạn

lâm sàng 3
lâm sàng 4
Xem xét thay Thay sang
sang phác đồ

có xét nghiệm tiếp tục xuất hiện các biểu hiện bậc hai.
virus học)

Giai đoạn

phác đồ bậc
hai.

lâm sàng mới hay không.
Làm lại xét nghiệm CD4 sau 3

Thất bại về

tháng.
Thay sang phác đồ bậc hai.

CD4 và virus
học

Thay sang

Thay sang


trình tổng hợp vi rút HIV.
Ở các nước đang phát triển và nghèo như các quốc gia Nam Á hay chõu
Phi thì vẫn sử dụng D4T trong phác đồ, tuy nhiên cũng đã có những nghiên
cứu đánh giá về tác dụng phụ lõu dài do D4T ở những quốc gia này [15][17]
[18] nên cũng có xu hướng hạn chế dùng D4T.
1.3.7. Tình hình điều trị AIDS ở Việt Nam:
Hiện tại ở nước ta chỉ có các thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs, và PIs
sẵn có chỉ là LPV/r (Aluvia)
Tớnh đến tháng 7/2010, cả nước đã điều trị cho 44.847 bệnh nhõn
AIDS, trong đó 42.449 bệnh nhõn người lớn và 2.398 bệnh nhõn trẻ em. Như
vậy, ước tớnh mới chỉ có hơn 50% số bệnh nhõn AIDS cần điều trị là đã được
điều trị.
Theo báo cáo của Cục Phòng chống HIV/AIDS tháng 3 năm 2010 thì
chỉ khoảng 3% bệnh nhân được điều trị theo phác đồ bậc 2, còn lại 97% bệnh
nhân điều trị theo phác đồ bậc 1. ARV ở nước ta chủ yếu được cung cấp miễn
phí cho bệnh nhân, do các chương trình tài trợ như Quỹ Quốc gia, chương
trình PEPFAR, Quỹ Tồn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton… Trong đó chương
trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng ARV, Quỹ Toàn cầu cung cấp
khoảng 15%, Quỹ Quốc cung cấp khoảng 8%.


14

1.4. Các đặc tính dược lý và các tác dụng phụ của AZT theo nhà sản xuất:
1.4.1. Đặc tính dược lý học của AZT[5]:
Mơ tả:
Zidovudine (tên chính thức là Azidothymidine - AZT) là một chất đồng
đẳng nucleoside của pyrimidine, chất này có hoạt tính kháng vi rút gây suy
giảm miễn dịch ở người (HIV). Danh pháp hoá học của AZT là 3’ZIDOVUDINE-3’deoxythymidine. Công thức phân tử của AZT là
C10H13N5O4

bằng zidovudine.
Khả năng đề kháng chéo giữa các chất ức chế men sao mã ngược của
HIV và những chất ức chế protease thì thấp do sự khác nhau của điểm đích
liên quan tương ứng trên enzyme. Liệu pháp phối hợp zidovudine với
zalcitabine hoặc didanosine có vẻ khơng ngăn chặn được sự xuất hiện các đột
biến gõy đề kháng zidovudine. Liệu pháp phối hợp zidovudine và lamivudine
kéo dài thời gian xuất hiện các đột biến dẫn đến đề kháng zidovudine. Ở một
số bệnh nhõn mang vi rút đề kháng zidovudine, liệu pháp điều trị phối hợp
bằng zidovudine + lamivudine phục hồi được sự nhạy cảm với zidovudine
trên kiểu hình sau khoảng 12 tuần điều trị. Khi điều trị bằng phác đồ phối hợp
zidovudine và didanosine hoặc zalcitabine trong thời gian ngắn hơn 1 năm,
người ta đã tỡm thấy các mẫu phõn lập HIV đa kháng thuốc đề kháng với
zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine và lamivudine trong một lượng
nhỏ các bệnh nhõn đã được điều trị. Những nghiên cứu định vị đột biến cho
thấy những đột biến này cũng có thể đưa tới hậu quả đề kháng với zalcitabine,
lamivudine và stavudine.


16

1.4.2. Các tác dụng phụ của AZT[5]:
a) Thiếu máu và các phản ứng bất lợi khác về huyết học:
Hay gặp là thiếu mỏu và giảm bạch cầu hạt hoặc giảm số lượng bạch
cầu nói chung.
Thiếu mỏu là tác dụng phụ phổ biến nhất của AZT, do giảm sản sinh
các tế bào hồng cầu, thường quan sát thấy sau điều trị AZT từ 4 tuần trở lên.
Triệu chứng cơ năng là bệnh nhân sẽ mệt mỏi, thở nơng, khó thở, da xanh,
niêm mạc nhợt, hoa mắt, chóng mặt.
Thiếu máu có vẻ có liên quan đến dự trữ tuỷ xương thấp trước khi bắt
đầu điều trị, liều dùng và thời gian điều trị. Ở những bệnh nhân có dự trữ tuỷ

- Các rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Chán ăn và nhiễm toan lactic
mà khơng có giảm oxy mỏu.
- Các rối loạn tõm thần: (hiếm) lo õu và trầm cảm.
- Các rối loạn hệ thần kinh:
Hay gặp: đau đầu, chóng mặt
Hiếm: mất ngủ, dị cảm, ngủ gà, mất sự hoạt bát tinh thần, co giật
- Các rối loạn tim mạch: (hiếm) bệnh cơ tim
- Các rối loạn hô hấp: (hiếm) khó thở, ho
- Các rối loạn tiêu hố:
Hay gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy
Không hay gặp: bụng chướng
Hiếm: sắc tố niêm mạc miệng, rối loạn vị giác và khó tiêu, viêm tuỵ
- Các rối loạn gan mật:
Hay gặp: tăng men gan và bilirubin mỏu
Hiếm: các rối loạn gan như gan to mức độ nặng có nhiễm mỡ.
- Các rối loạn da và dưới da:


18

Ít gặp: phát ban và ngứa
Hiếm: sắc tố móng và tay, mày đay và vã mồ hôi
- Các rối loạn cơ, xương và mơ liên kết:
Hay gặp: đau cơ
Ít gặp: bệnh cơ
- Các rối loạn thận và tiết niệu: (hiếm) đái nhiều
- Các rối loạn hệ sinh sản và vú: (hiếm) vú to
- Các rối loạn toàn thõn và rối loạn tại nơi dùng thuốc:
Hay gặp: khó chịu
Ít gặp: sốt, đau toàn thõn và suy nhược

các nước chõu Á Thái Bình dương [23] từ năm 2003 đến năm 2005, thiếu
mỏu xuất hiện ở 57/433 (13%) bệnh nhõn trong thời gian là 6 tháng đầu.
Thiếu mỏu ngay từ trước khi điều trị AZT (thiếu mỏu nhẹ hoặc có chỉ số
huyết hoạc ngoại vi ở mức bình thường thấp) là yếu tố dự báo thiếu mỏu sẽ
xuất hiện khi điều trị bằng AZT. Cũng ít gặp thiếu mỏu ở những trường hợp
đã từng có tiền sử điều trị ARV trước đó.
Nghiên cứu của Moh năm 2005 trên 498 bệnh nhõn điều trị phác đồ
HAART có AZT [31], có 23 bệnh nhõn (4,6%) bị thiếu mỏu nặng mức độ 3-4.
Ngồi ra nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 118 bệnh nhõn (23,7%) có giảm bạch
cầu hạt mức độ 3-4. Trong đó có 1 bệnh nhõn phải ngừng AZT vì giảm bạch
cầu hạt và 11 bệnh nhõn phải ngừng thuốc vì thiếu mỏu. Tác giả cũng lưu ý
rằng phần lớn những trường hợp có giảm bạch cầu hạt nặng đều phục hồi
hoàn toàn sau khi bệnh nhõn được ngừng cotrimoxazole, điều này gợi ý có tác
động qua lại mạnh mẽ giữa cotrimoxazole và AZT.
Trong nghiên cứu năm 2004 của Moyle [32] đã chỉ ra rằng
haemoglobin giảm trên bệnh nhõn điều trị với AZT và tăng trên bệnh nhõn
điều trị với D4T, mức độ thiếu mỏu và giảm bạch cầu hạt cũng hay gặp hơn
trên bệnh nhõn bắt đầu điều trị với phác đồ có AZT hơn là so với phác đồ có


20

D4T, tỷ lệ xuất hiện giảm bạch cầu hạt dao động trong khoảng từ 26% đến
43% trong nhúm thử nghiệm với AZT và từ 15% đến 31% trong nhúm thử
nghiệm với D4T.
Nghiên cứu tại Uganda năm 2006 của Ssali [40] với cỡ mẫu lên đến
3314, có tới 219 bệnh nhõn (6%) bị thiếu mỏu mức độ 4 trong vòng 48 tuần
đầu (2 năm đầu), bệnh nhõn nữ và những bệnh nhõn có các chỉ số về
haemoglobin, TCD4 và cõn nặng thấp hơn ở thời điểm ban đầu điều trị AZT
thì có nguy cơ bị thiếu mỏu cao hơn (p
thấp nhất là 6,3 ± 1,4 g/dl. Thời gian trung bình tớnh từ khi bệnh nhõn bắt đầu
phác đồ AZT đến khi hemoglobin giảm xuống mức thấp nhất là 3.66 ± 3.9
tháng và thời gian trung bình tớnh từ khi đổi từ AZT sang D4T đến khi
heamoglobin phục hồi là 1,26 ± 0,78 tháng. Trong 102 bệnh nhõn bắt đầu
bằng phác đồ có D4T, sau đó vì tác dụng phụ mà phải đổi sang AZT, có 7
trường hợp (6.8%) xuất hiện thiếu mỏu (Hb < 6,5 g/dl) sau thời gian trung
bình là 3,2 ± 1,6 tháng. Tác giả cũng chỉ ra trong nghiờn cứu nguy cơ thiếu
mỏu cao hơn ở những bệnh nhõn có TCD4 ban đầu thấp, trọng lượng cơ thể
thấp và mức heamoglobin ban đầu thấp. Phụ nữ cũng có nguy cơ bị thiếu mỏu
do AZT cao hơn.


22

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Tất cả bệnh nhõn có chẩn đốn xác định nhiễm HIV/AIDS và được chỉ
định điều trị bằng ARV, phác đồ có AZT (kể cả bệnh nhõn đã từng điều trị
bằng AZT nhưng phải ngừng vì tác dụng phụ của thuốc).
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu:
Tại PKNT HIV/AIDS - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
2.2.2. Thời gian nghiên cứu:
Từ tháng 10 năm 2007 đến tháng 6 năm 2011. Chúng tôi chọn thời
điểm tháng 10 năm 2007 để bắt đầu thực hiện nghiên cứu này vì:
- Mặc dù PKNT bắt đầu điều trị bệnh nhõn từ tháng 5 năm 2005 nhưng
tại thời điểm đó Bệnh viện Hướng dẫn Quốc gia năm 2005 thì phác đồ chủ
yếu là D4T/3TC/NVP [1]

phải ngừng AZT và đã được thay thế bằng một NRTIs khác
Tiêu chuẩn loại trừ: không thu thập số liệu từ những bệnh nhân sau
- Bệnh nhõn mang thai
- Bệnh nhõn bị cao huyết áp khơng kiểm sốt được


24

- Bệnh nhõn có rối loạn về mỏu do các nguyên nhõn khác (không do
HIV hay do liệu pháp AZT)
- Bệnh nhõn bị xuất huyết tiêu hố
- Bệnh nhõn khơng đồng ý tham gia nghiên cứu (đối với các bệnh nhõn
tiến cứu)
b/ Các tiêu chuẩn chẩn đoán:
Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm HIV
Bệnh nhõn có kết quả xét nghiệm HIV 3 phương pháp dương tớnh theo
hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam [1].
Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo Hướng dẫn Quốc gia
3003 của Bộ Y tế [3]
c/ Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV bằng phác đồ HAART[3]:
Giai đoạn lõm sàng 1,2: TCD4  250 TB/mm3
Giai đoạn lõm sàng 3: 250 < TCD4 < 350
Giai đoạn lõm sàng 4: bất kể TCD4 là bao nhiêu
Ngoài ra, bệnh nhân cần có chức năng gan, thận bình thường và đang
không mắc bất cứ nhiễm trùng cơ hội nào.
Tiêu chuẩn điều trị bằng HAART có AZT
Bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn điều trị ARV và kết quả xét nghiệm công
thức máu có Hb > 80 g/l [3]
2.3.3. Các chỉ số nghiên cứu:
a. Đánh giá một số đặc điểm chung:


Các bệnh NTCH

- Đánh giá về cận lâm sàng:
o

Miễn dịch học: tổng số tế bào TCD4, %TCD4

o

Vi rút học: tải lượng vi rút.

c. Đánh giá các tác dụng phụ của AZT:
Đỏnh giỏ cỏc tác dụng phụ dựa theo khuyến cáo của Bộ Y tế [3].