ĐỀ TÀI

Các chất kháng sinh

Mở đầu 4
1. CÁC KHÁNG SINH BETALACTAM (β LACTAM) 10
1.1. Các chất Penicillin 12
1.2. Các Cephalosporia 21
1.3. Các chất ức chế betalactamase 33
1.4. Các chất carbapenem 35
1.5. Các monobactam 36
2. CÁC KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (HAY CÒN GỌI LÀ
CÁC AMINOSID) 37
3. CÁC KHÁNG SINH MACROLID 41
4. CÁC TETRACYCLIN 45
5. CLORAMPHENICOL 47
6. CÁC KHÁNG SINH POLYPEPTID 47
7. CÁC CHẤT GNINOLON 50
8. CÁC KHÁNG SINH TRỊ UNG THƯ 53
9. CÁC KHÁNG SINH TRỊ LAO 54
10. CÁC KHÁNG SINH CHỐNG NẤM 54
KẾT LUẬN 55
Mở đầu
Các kháng sinh là một nhóm thuốc thiết yếu trong y học hiện đại. Nhờ
các thuốc kháng sinh mà y học đã có thể loại bỏ được các dịch bệnh
nguy hiểm như dịch hạch, tả, thương hàn và điều trị hiệu quả nhiều loại
bệnh gây ra bởi các vi khuẩn.
Đối với các nước nghèo, các thuốc kháng sinh lại giữ một vị trí rất
quan trọng vì ở các nước này do điều kiện vệ sinh yếu kém và mức
sống còn thấp nên thường xẩy ra các vụ dịch ỉa chảy, kiết lỵ, nhiễm

châu Phi và Úc
152,8
75,3
51,5
18,9
18,7
48,2
23,7
16,2
6,0
5,9

Tổng cộng 317,2 100
Ở nước ta có một số tài liệu công bố các kháng sinh chiếm 25 - 30%
tổng số thuốc sử dụng hàng năm. Hiện chưa có một tài liệu chính xác
nào công bố về việc điều tra chi tiết vấn đề này nhưng chắc chắn các
thuốc kháng sinh là các thuốc được sử dụng nhiều nhất ở nước ta và ở
các nước đang phát triển. Còn ở Bắc Mỹ, Tây âu, Nhật Bản thì các
nhóm thuốc sử dụng nhiều nhất lại là các thuốc điều trị tim mạch, các
thuốc điều trị các bệnh thần kinh - tinh thần, các thuốc chống loét và
các thuốc giảm béo.
Cho đến nay, các thuốc kháng sinh có tác dụng điều trị có hiệu quả các
bệnh nhiễm khuẩn nhưng một số vi khuảan lại co tác dụng kháng lại
nhiều loại kháng sinh nhất là các loại tụ cầu, vi khuẩn lao nên các nhà
khoa học vẫn tập trung nghiên cứu tìm thêm các kháng sinh mới. Các
kháng sinh còn có tác dụng điều trị một số bệnh do nấm gây bệnh và
một số kháng sinh có tác dụng điều trị một số bệnh ung thư. Các kháng
sinh còn được sử dụng rộng rãi trong thú ý, chăn nuôi và bảo vệ cây
trồng.
Nhưng các thuốc kháng sinh không có tác dụng chống lại các siêu vi

màng
Chức năng của
màng
Tương tác của
màng
Diệt nấm
-
Diệt khuẩn
Các Ribosom Chloramphenicol Tổng hợp protein

Kháng
khuẩn
Tiểu phân
50S
Erythromycin Tổng hợp protein

Kháng
khuẩn
Tiểu phân
30S
Các aminoglycosid
Các tetracyclin
Tổng hợp protein
và làm sai lệch
quá trình này
Diệt khuẩn
Kháng
khuẩn
Tổng hợp protein


bệnh ở liều lượng nhỏ thì ngày nay ngoài các chất đó các chất kháng
sinh còn bao gồm cả các chất bán tổng hợp hay tổng hợp hóa học toàn
phần có tác dụng ức chế hay tiêu diệt các vi khuẩn ở liều lượng nhỏĐể
tiện tra cứu, người ta đã dựa vào cấu trúc hóa học của các kháng sinh
để phân loại chúng.
Các kháng sinh được dùng trong y học và nông nghiệp được chia ra các
nhóm chính như sau:
1- Các kháng sinh betalactam bao gồm các:
Penicillin tự nhiên và bán tổng hợp
Các Cephalosporin bán tổng hợp và
Các chất Carbapenen, monobactam
2- Các kháng sinh aminoglycosid
3- Các kháng sinh macrolid
4- Các tetracyclin
5- Chloramphenicol
6- Các kháng sinh polypeptid
7- Các chất quirolon
7 nhóm trên là các kháng sinh có hoạt tính chống lại các loại vi khuẩn.
Ngoài ra còn có các nhóm kháng sinh khác là:
8- Các kháng sinh điều trị ung thư
9- Các kháng sinh điều trị lao (Mycobacterium)
10- Các kháng sinh chống nấm
Trong tài liệu này chúng tôi sẽ trình bày tổng quan về các chất kháng
sinh, trong đó trình bày tương đối chi tiết vì:
Nguồn gốc, bản chất hóa học, các phương pháp sản xuất công dụng của
từng nhóm kháng sinh, đặc biệt đi sâu hơn vào nhóm các kháng sinh
betalactam, đồng thời chúng tôi sẽ trình bày nhu cầu hiện tại và trong
tương lai 20 - 30 năm tới về kháng sinh ở trên thế giới, ở Việt Nam và
trình bày tổng quát về tình hình sản xuất, phân phối các thuốc kháng
sinh trên thế giới và ở Việt Nam kinh nghiệm sản xuất kháng sinh của

khung cơ bản là một vòng betalactam (b-lactam), là một amid vòng 4
cạnh.
Vòng này được gắn với một vòng thiazolidin tạo thành khung penam
Năm 1945 Brotzn (ý) từ nguồn nước biển ở gần Sardair đã phân lập
được chủng vi sinh vật cephalosporium acrimoniumĐã xác định được
dịch lọc của môi trường nuôi cấy nấm này có tác dụng ức chế sự phát
triển của tụ cầu vàng và dịch chiết này có tác dụng điều trị bệnh nhiễm
khuẩn do tụ cầu vàng và bệnh thương hàn ở người.
Năm 1948, Abraham và cộng sự đã tách chiết được kháng sinh
cephalosporin C từ môi trường nuôi cấy nấm này và sau đó đã xác định
cephalosporin C cũng có chứa nhân betalactum trong cấu trúc phân tử
của nó ở dạng kết hợp với 1 vòng dihydro thiazin thành khung
cepheum.
Ngoài hai nhóm trên còn có các kháng sinh khác có chứa vòng
betalactam như các chất carbapenem, các chất monotactam.
Sau đây xin trình bày chi tiết từng nhóm đó của các kháng sinh beta
lactam.
1.1. Các chất Penicillin
Có nhiều chất penicillin tự nhiên được tách chiết từ môi trường nuôi
cấy penicillium notatum mà nay được gọi là penicillium chrysogenum.
Trong đó quan trọng nhất là penicillin G được dùng làm thuốc tiêm
dưới dạng muối natri hay kali tan được trong nước và penicillin V được
dùng làm thuốc uống.
Hai chất penicillin này có cấu tạo hóa học như sau:
Penicillin G (benzylpenicillin) C
6
H
5
CH
2

Ví dụ Tập đoàn DSM Hà Lan, một trong những xí nghiệp sản xuất
chính penicillin ở thành phố Delf có cái nồi lên men dung tích 700m
3

mà cách đây 1/4 thế kỷ mỗi ngày đã sản xuất được 5 tấn penicillin.
Trong 2 lần gặp chúng tôi ở Delf các nhà lãnh đạo cao nhất của Tập
đoàn DSM đã đưa ra nhận định là thị trường penicillin đã bão hòa trên
phạm vi toàn cầu và giá 1kg paenicillin G hiện nay chỉ hơn 10 đôla mà
thôi.
Tấn lượng lớn penicillin này chủ yếu được dùng để bán tổng hợp các
penicillin bán tổng hợp và các cephalosporia bán tổng hợp sẽ trình bày
ở phần sau còn trong y học và thú y chỉ dùng một lượng nhỏ. Penicillin
G Natri, Penicillin G Kali để làm thuốc tiêm và Penicillin V để làm
thuốc uống.
Theo quy định quốc tế:
1mg Penicillin G Natri có 1667 đơn vị quốc tế (UI)
1mg Penicillin G Kali có 1530 UI
Penicillin G và Penicillin V có tác dụng để điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn bởi một số vi khuẩn gram dương như tụ cầu, liên cầu, phế cầu,
trực khuẩn và một số vi khuẩn gram âm. Chúng còn có tác dụng điều trị
giang mai cho xoắn khuẩn gây ra.
Thường dùng dưới dạng tiêm bắp người lớn mỗi lần tiêm 1/2 - 1 triệu
ngày tiêm 2 - 4 lần.
Trường hợp nặng như bệnh viêm màng não thì tiêm đến 20 triệu đơn vị
Penicillin G natri (hay kali) ngày.
Penicillin G không dùng uống được vì bị phân hủy trong đường tiêu
hóa.
Penicillin V vững bền trong đường tiêu hóa nên được dùng uống trong
hoạt tính kém hơn Penicillin G người lớn ngày uống 1,5g - 2g chia làm
3, 4 lần.

Clometocillin
trên cơ sở cải tiến cấu tạo của Penicillin G
Chúng chủ yếu có tác dụng với các vi khuẩn gram dương như liều cầu,
tụ cầu không có khả năng tiết các Penicillinase và một số nhỏ vi khuẩn
gram âm như lậu cầu.
Cấu tạo hóa học của một số Penicillin bán tổng hợp
R1
Nhóm 1 Phenethicillin
Azidocillin
Phổ kháng sinh hẹp
(chủ yếu là chống các vi
khuẩn gram dương và bị
phá hủy bởi Penicillin)
Nhóm 2 Methicillin Phổ kháng sinh hẹp
chống lại được các vi
oxacillin
(R2 = R3 = H)
Cloxacillin
(R2 = cl, R3 = H)
đicloxacillin
(R2 = R3 = cl)
nafeillin
khuẩn sinh Penicillinase
Nhóm 3 Ampicillin
Amoxicillin
Phổ kháng sinh rộng
chống lại các tụ cầu
kháng penicillin G
Carbemicillin
Ticarcillin

năm 2002 chỉ còn 30 đôla và năm 2003 xuống còn 24 đôla Mỹ mà thôi.
Một trong những yếu tố tác động đến giá cả là một số nước tiên tiến đã
sử dụng enzym để nối ghép 6-APA và phenylglycin chỉ trong một phản
ứng chuyển hóa sinh học với hiệu suất rất cao.
Nhờ thêm nhóm -NH
2
ở mạch nhánh nên ampiccillin và các chất cùng
nhóm rất vững bền trong môi trường acid nên dùng uoóng rất thuận lợi
chúng lại có phổ kháng khuẩn rộng nên được dùng để điều trị các bệnh
nhiễm khuẩn:
đường tiêu hóa
Tai mũi họng, răng hàm mặt
Thận và tiểu tiện
Phụ khoa
Đường tiêu hóa và mật
Não
Nhiễm khuẩn máu và nội mạc cơ tim
Khi tiêm thì dùng dạng muối natri. Liều dùng: uống 2g/ ngày cho người
lớn chia làm 2 lần ngày, tiêm bắp 2g/ ngày, tiêm truyền tĩnh mạch 2 -
12 g/ngày.
Amoxicillin có thêm 1 nhóm -CH tính ở vị trí para của nhân phenol của
ampicillin. Amoxicillin có hoạt tính mạnh hơn ampicillin và có công
dụng tương tự.
Các kháng sinh nhóm này có nhược điểm là nhanh chóng bị phá hủy
bởi các vi khuẩn có khả năng tạo betalactamase (penicillinase) và
enzym này sẽ phá hủy các phân tử ampicillin, amoxicillin trong cơ thể.
Vì vậy đã có tình trạng nhờn thuốc, kháng thuốc này ở các cơ sở điều
trị ở nước ta và trong các trường hợp đó phải sử dụng tới các
Cephalosporin bán tổng hợp hay một số kháng sinh khác và đặc biệt là
các chất ức chế beta lactamase.

quan trọng để sản xuất các Cephalosporin bán tổng hợp.
Trong công nghiệp dược phẩm còn sử dụng penicillin U để bán tổng
hợp 7.ADCA.
Năm 2000, Tập đoàn OSM Hà Lan đã khánh thành phân xưởng mới
sản xuất 900 tấn 7.ADCA thẳng từ penicillin G bằng tổ hợp enzym với
giá thành 100 triệu euroĐây là phân xưởng mới đầu tiên sản xuất
7.ADCA bằng công nghệ sinh học mà không phải sử dụng 7 phản ứng
hóa học.
Các Cephalosporin bán tổng hợp được thay thế những vị trí khác nhau
ở R1 (mạch nhánh) và R2 ở vị trí C3, ngoài ra còn có một số
Cephalosporin có chứa nhóm thế OCH
3
ở vị trí 7Đó là Cephamycin C.
Trên cơ sở cải tiến một phần cấu tạo hóa học của chất này, đã nhận
được một số chất bán tổng hợp (cefoxitin, cefotetam, cefometazol) có
hiệu quả điều trị tốt như các Cephalosporin bán tổng hợp khác. Cấu tạo hóa học của các Cephalosporin bán tổng hợp
Thứ tự Tên R1 R2 R3 R4 X

1
1
1
1
1
1
Cefalothin
Cefapirin
Cefazolin

Cefuroxin
Cefpodoxim
Cefamandol
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
S
S
S
S
S
S
3 Latamoxcf Trang 31 H H

Tóm lại tuyệt đại bộ phận các Cephalosporin bán tổng hợp có dị tố S ở
vị trí 5.
Ngoài ra còn có một số chất như Latanocef có dị tố O ở vị trí 5 thuộc
nhóm oxacephem và Loracarbef có nhóm -CH
2
- ở vị trí 5 thuộc nhóm
Carbacephem. Những chất này cùng với các chất có chứa dị tố S nhưng
lại có nhóm -OCH

H
H
S
S
S
4
4
Cefepim
Cefpiron
H
H
H
H

Trích đoạn Các chất ức chế betalactamase

---