CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HỮU CƠ
Phản ứng ngưng tụ Claisen
Este cũng như andehit và xeton cũng đều có khả năng chuyển thành dạng enol, nhưng
khi nồng độ este trong dung dịch qúa cao thì sẽ dẫn đến việc enolat mới sinh ra tấn
công vào nhóm C = O của este theo một cơ chế tương tự như andol hóa để tạo thành
một trạng thái chuyển tiếp tứ diện, sau đó dẫn đến sự tách loại anion etoxit để hình
thành sản phẩm ngưng tụ. Phản ứng như vậy được gọi là ngưng tụ Claisen
Cũng tương tự như andol hóa, việc ngưng tụ hai este khác nhau cũng cho một loạt 4
sản phẩm, để tránh tình trạng đó thì người ta sử dụng một este không có hydro anpha.
Xét ví dụ về sự ngưng tụ giữa etylaxetat và etyl benzoat sẽ thấy rõ vấn đề:
Các beta - xetoeste sinh ra từ phản ứng Claisen thường không bền và dễ tách loại
nhóm cacboxyl để thành xeton tương ứng. Phản ứng decacboxyl hóa đi theo các bước
là thuỷ phân để trở về nhóm -COOH. Phản ứng decacboxyl hóa xảy ra theo cơ chế tạo
thành trạng thái chuyển tiếp vòng, trong đó beta - xetoaxit sẽ chuyển thành dạng enol.
Nếu như ta bằt đầu phản ứng với cùng một este thì ta sẽ thu được một xeton đối xứng.
Như vậy đây là một phương pháp hết sức hữu hiệu để tổng hợp xeton đối xứng. Nếu
hai este khác nhau thì sẽ xảy ra sự ngưng tụ hỗn tạp và xeton nhận được không còn
đối xứng nữa.
Một ví dụ về phản ứng ngưng tụ Claisen trong tổng hợp hữu cơ là sự tổng hợp 2,6 -
dimetyl-4-heptanon như được dẫn ra dưới đây:
Phản ứng ngưng tụ Dieckmann là một trường hợp riêng của phản ứng Claisen khi hai
nhóm chức este đều ở trên cùng một phân tử. Phản ứng này chỉ xảy ra khi hai nhóm
este ở vị trí 1, 6 và 1,7. Do sản phẩm sinh ra là vòng 5 và 6 cạnh là bền vững.
Vào năm 1912, khi đun nóng allyl vinyl ether, ông Claisen thu được sản phẩm
là một alpha, beta bất bão hòa ketone thông qua phản ứng chuyển vị [3,3]-
sigmatropic của ether ban đầu.
Cơ chế phản ứng
Phản ứng chuyển vị Claisen (và những phản ứng tương tự) là loại phản ứng
tỏa nhiệt (khoảng 84 kJ/mol) và vòng hóa với sự đứt và ráp nối xảy ra đồng
thời tuân theo quy luật Woodward-Hoffmann theo kiểu suprafacial reaction.
Dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng Claisen. Những dung môi

Trong chuyển vị aza-Claisen, ion iminium có thể đóng vai trò như một nối pi
để cho sự chuyển vị xảy ra.
Oxid hóa với chromium
Chromium có thể oxid hóa alcohol allylic thành alpha, beta bất bão hòa
ketone ở vị trí đối diện với nối đôi ban đầu. Quá trình này xảy ra thông qua
phản ứng chuyển vị Claisen dị nguyên tố có sự đứt và ráp nối xảy ra đồng
thời.
Phản ứng Chen-Mapp
Phản ứng Chen-Mapp còn gọi là phản ứng chuyển vị [3,3]-Phosphorimidate
hay phản ứng Staudinger-Claisen. Trong đó, nhóm phosphite được gắn vào
nhóm hydroxyl và sau đó chuyển hóa thành imine theo phản ứng biến đổi
Staudinger. Chuyển vị Claisen xảy ra tiếp theo sau đó là nối đôi P=O được ưu
đãi về năng lượng hơn nối đôi P=N.
Chuyển vị Overman
Chuyển vị Overman (đặt tên theo ông Larry Overman) là một loại chuyển vị
Claisen của allylic trichloroacetimidate thành allylic trichloroacetamide ở nhiệt
độ cao.
Chuyển vị Claisen của ion lưỡng cực Claisen
Không giống như chuyển vị Claisen điển hình, Chuyển vị Claisen của ion
lưỡng cực Claisen xảy ra ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn. Ion acyl
ammonium ưu tiên hình thành Z-enolates ở điều kiện phản ứng nhẹ.
Chuyển vị Claisen trong tự nhiên
Enzyme Chorismate mutase (EC 5.4.99.5) xúc tác chuyển vị Claisen của ion
chorismate thành ion prephenate, chất trung gian quan trọng trong sinh tổng
hợp phenylalanine và tyrosine thông qua trung gian acid shikimic.

Phản ứng cộng Michael
Phản ứng xảy ra khi ion enolat phản ứng với hợp chất alpha, beta cacbonyl không no
theo cơ chế như sau. Phản ứng như vậy được gọi là phản ứng cộng Michael:
Phản ứng cộng Michael có rất nhiều ứng dụng, như trong các sơ đồ sau:

đi ra X thì tốc độ phản ứng giảm theo thứ tự: I>OTf>Br>>Cl
Một ý nghĩa rất quan trọng của phản ứng này là sự cho phép tổng hợp các
biphenyl mà không hề bị cản trở không gian. Ví dụ:
Phản ứng nhiệt và quang hóa
(có tên khoa học là pericyclic reaction)
I. Giới thiệu:
Hầu hết các phản ứng hữu cơ xảy ra theo cơ chế phân cực theo kiểu một tác nhân
nucleophin cho 2e với một tác nhân electrophin để hình thành liên kết mới. Phần khác
lại phản ứng theo kiểu gốc tự do, mỗi chất phản ứng cho 1e để hình thành liên kết
mới. Và hiện nay hầu hết các phản ứng theo hai kiểu này đã được hiểu biết một cách
tường tận.
Một loại thứ 3 nữa của phản ứng hữu cơ là phản ứng pericyclic (ta sẽ gọi là phản ứng
peri hóa) là phản ứng không hề xảy ra theo hai hướng trên mà là một qúa trình đồng
bộ xảy ra theo một trạng thái chuyển tiếp vòng (phản ứng một giai đoạn). Phản ứng
này có 3 loại: phản ứng vòng hóa electron (đi không sâu lắm), phản ứng cộng vòng
(nghiên cứu kỹ phản ứng Diels-Alder, những ai muốn tìm hiểu kỹ hơn vui lòng làm
BT6 đề thi IChO 36 nhé) và phản ứng chuyển vị Sigma (cái này ta không xét).
II. Quy tắc cơ bản của phản ứng peri hóa: Quy tắc Woodward - Hoffmann
1. Obitan phân tử trong hệ liên hợp pi
Dựa vào thuyết obitan phân tử (MO) thì các obitan p trong nguyên tử cacbon lai hóa
sp2 trong một polien liên hợp tạo thành một hệ thống các obitan pi có năng lượng phụ
thuộc vào số nút mà chúng có giữa các hạt nhân. Những hệ thống có obitan với số nút
bé sẽ có mức năng lượng bé hơn gọi là các MO liên kết. Ngược lại là MO phản liên
kết. Ta dễ dàng nhận thấy điều này trong thí dụ sau: (đường chấm chấm chỉ mặt
phẳng nút). Xét 1,3 - butadien.
2. Quy tắc Woodward - Hoffmann:
Phản ứng peri hóa chỉ có thể xảy ra khi obitan của chất các chất phản ứng có cùng sự
đối xứng (trong hình vẽ là cùng màu). Nói một cách khác: Các thùy (phần mở rộng
của obitan) phải có cùng tính chất đối xứng (cùng màu) thì mới có thể xen phủ tạo
liên kết để hình thành sản phẩm.

IV. Phản ứng cộng vòng
Ở đây ta chỉ xét trường hợp phản ứng đóng vòng kiểu [4+2](hợp chất 4C + hợp chất
2C): phản ứng Diels-Alder
Phản ứng cộng đóng vòng Diels - Alder là một phản ứng peri hóa xảy ra giữa một
dien (4 electron pi) và một dienophin (2 electron pi)để tạo ra sản phẩm là vòng
xiclohexen. Hàng ngàn thí dụ về phản ứng Diels-Alder đã được biết đến và chúng xảy
ra một cách dễ dàng ở nhiệt độ phòng (hoặc khi đun nóng nhẹ). Một ví dụ đơn giản là
phản ứng giữa butadien và dimetyl maleat (cis) và dietyl fumarat (trans) được dẫn ra
dưới đây:
Để phản ứng cộng xảy ra dễ dàng hơn thì hai thuỳ đối xứng của hai chất phản ứng
phải có tính đối xứng và có vị trí thuận lợi nhất để có thể hình thành liên kết. Điều này
có thể được thực hiện bởi hai cách: Tấn công supra (suprafacial) và antara
(antarafacial). Sự tấn công supra xảy ra khi các thuỳ có tính đối xứng như nhau nằm
đối diện nhau còn tấn công antara xảy ra khi một thuỳ của chất phản ứng nằm trên
cùng một mặt phẳng còn thùy của chất còn lại nằm dưới mặt phẳng. Xem hình:
Đối với phản ứng cộng đóng vòng [4+2] này thì chúng ta sẽ xét LUMO của dien và
HOMO của anken (Có thể chọn HOMO của dien và LUMO của anken). Sự đối xứng
của hai trạng thái này thì dẫn đến sự tấn công supra (xem hình). Sự tấn công supra
làm bảo toàn cấu hình của anken ban đầu cũng như dạng s-cis (hai liên kết đôi nằm về
một phía của liên kết đơn) của dien (chỉ có dạng s-cis của dien mới tham gia phản ứng
mà thôi) còn sự tấn công antara làm thay đổi cấu hình của sản phẩm (do một trong số
các chất ban đầu phải quay). Trong phản ứng Diels-Alder thì có sự bảo toàn cấu hình
(do có sự tấn công supra)
Giới thiệu về phản ứng khử Corey - Bakishi - Shibata (còn gọi tắt là phản ứng
khử CBS).
Trước tiên nói sơ qua về bài tổng hợp đó, đó là 4/5 dãy chuyển hóa của bài
20, Bài tập chuẩn bị cho IChO 38th, Gyeongsan, Hàn Quốc.
1. Lược sử phản ứng:
Năm 1981, S. Itsuno và các cộng sự của ông là những người đầu tiên đã báo
cáo thực hiện thành công thí nghiệm khử xeton tương ứng không có tính

điểm mà 1/2 liên kết cacbon - halogen bị bẻ gãy và 1/2 liên kết cacbon -
nucleophin được hình thành. Lúc này sẽ có hai con đường làm giảm năng
lượng của hệ là trở lại chất phản ứng hoặc hình thành sản phẩm. Bức tranh
về trạng thái chuyển tiếp chính là chìa khóa để hiểu rõ tính chất của phản ứng
này.
Mức năng lượng cần thiết để đưa chất phản ứng và tác nhân nucleophin đến
trạng thái chuyển tiếp (transition state) được gọi là năng lượng hoạt hóa của
phản ứng. Phản ứng xảy ra càng nhanh khi năng lượng hoạt hóa càng nhỏ.
Bây giờ chúng ta sẽ nghiên cứu về cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp:
Khi hai nhóm thế chính gắn vào cacbon bị ảnh hưởng bởi nguyên tử hydro thì
lực tương tác giữa nguyên tử hydro và nhóm thế nhỏ và không cần phải tốn
nhiều năng lượng để thắng lực này > năng lượng hoạt hóa thấp. Khi thay H
bằng một nhóm -CH3 chẳng hạn thì năng lượng hoạt hóa sẽ tăng lên, phản
ứng xảy ra chậm hơn. Chính vì vậy thứ tự tham gia phản ứng SN2 như sau:
metyl > dẫn xuất bậc 1 > dẫn xuất bậc 2 > dẫn xuất bậc 3.
Nghiên cứu về trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2 sẽ cho ta thấy một
tính chất khác của phản ứng này. Hãy lưu ý rằng là tác nhân nucleophin tấn
công từ phía sau so với hướng mà nhóm halogen đi ra. .
Kết qủa của qúa trình này là sự đổi quay. Nếu chúng ta vẽ công thức 3D thì
sẽ dễ dàng thấy được tính chất này. Ví dụ:
Nếu như chất phản ứng có cấu hình R thì sản phẩm sẽ có cấu hình S và
ngược lại. Tức là nếu như chúng ta hiểu được cấu hình của chất đầu thì
chúng ta sẽ dễ dàng suy ra được cấu hình của sản phẩm và ngược lại nếu
trong một phản ứng thế mà có sự đổi quay thì đó là phản ứng SN2.
Nguyên tử cacbon ở chất phản ứng có trạng thái lai hóa sp3 và điều này cũng
được giữ nguyên ở sản phẩm. Ở trạng thái chuyển tiếp thì ba nhóm thế đính
với C không tham gia phản ứng hầu như là phẳng, điều này là do nguyên tử
cacbon lúc này ở trạng thái lai hóa sp2. Chính vì vậy ta có thể kết luận rằng
phản ứng thế SN2 chỉ có thể xảy ra ở nguyên tử cacbon lai hóa sp3 mà thôi.
Tốc độ của phản ứng phụ thuộc vào nồng độ của chất ban đầu và sản phẩm

Trong phản ứng E2 thì có sự chuyển đổi về dạng lai hóa của nguyên tử C, từ
Csp3 về Csp2. Chính vì vậy phản ứng tách E2 xảy ra dễ dàng nếu như
cacbon bị tách có bậc càng cao. Điều này thì giống với E1.
2) Ảnh hưởng của nhóm đi ra
Liên kết C - LG bị bẻ gãy trong tiến trình phản ứng, chính vì vậy nhóm đi ra
càng tốt thì tốc độ phản ứng càng tăng. Tuy nhiên nếu nhóm thế qúa dễ dàng
đi ra thì phản ứng sẽ xảy ra theo cơ chế E1.
3) Ảnh hưởng của bazơ
Do trong biểu thức tốc độ phản ứng có sự xuất hiện nồng độ bazơ nên độ
mạnh của bazơ là rất quan trọng trong phản ứng E2. Rất nhiều các bazơ
mạnh tham gia phản ứng E2.
4) Hóa lập thể
Phản ứng E2 xảy ra dễ dàng khi nguyên tử H và nhóm đi ra là ở vị trí đối anti
trong cấu dạng Newman. Điều này sẽ làm cho liên kết đơn bị đứt ra hết sức
dễ dàng để hình thành nên liên kết pi
Phản ứng E2 xảy ra khi
- Nồng độ bazơ mạnh lớn
- Nhóm đi ra khó
- Sự cắt đứt liên kết R - LG không dẫn đến sự hình thành cacbocation bền
(E1)
Cơ chế 4 : Phản ứng E1
E1: Phản ứng tách đơn phân tử, tốc độ phản ứng tuân theo biểu thức v = k.
[R-LG] (LG: leaving group: nhóm đi ra)
Cơ chế của phản ứng được biểu diễn như sau:
Sau đây ta sẽ xem xét ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng và hóa lập
thể của phản ứng
1) Ảnh hưởng của nhóm R
Trong phản ứng E1 thì tốc độ phản ứng được quyết định ở giai đoạn 1, đó
chính là giai đoạn loại bỏ nhóm đi ra để hình thành cacbocation. Chính vì vậy
cacbocation càng bền thì tốc độ phản ứng càng lớn.

đi ra xa hẳn cacbocation nên chắn mất một phía tấn công, vì thế sản phẩm trong nhiều
trường hợp là quay cấu hình.
Sau khi kết thúc phần phản ứng thế thì bây giờ chúng ta sẽ chuyển qua phản ứng tách. Có ba cơ chế
phản ứng tách là E1, E2 và E1cB. Trong đó chỉ có E2 là đáng chú ý về mặt lập thể.
Hóa lập thể của cơ chế tách E2.
Phản ứng tách E2 chỉ xảy ra khi các trung tâm phản ứng ở vị trí anti đối với nhau trong công thức
chiếu Newman hay công thức chiếu phối cảnh, do ở trạng thái này thì sự xen phủ tạo liên kết pi là
tốt nhất. Ví dụ:
Trong các hợp chất vòng xiclohexan thì sự tách E2 chỉ xảy ra khi các nhóm thế ở vị trí diaxial đối
với nhau, vì điều này thỏa mãn điều kiện các trung tâm phản ứng ở vị trí anti:
Ngoài ra người ta cũng đã tìm đựơc một số phản ứng tách syn E2, nhưng ít được nghiên cứu do tính
ít phổ biến của nó:
Đối với phản ứng tách E1 thì đi qua trung gian là cacbocation, và hầu hết các phản ứng tách theo E1
đều cho trans-anken bền hơn
Phản ứng E1cB thường xảy ra với các nhóm đi ra khó, và đi qua trung gian cacbanion ví dụ:
Lập thể của phản ứng này cũng tương tự E1
3) Phản ứng SNi
Trong phản ứng thế nucleophin loại này thì thường sản phẩm thu được là giữ nguyên
cấu hình do sự tấn công cùng một phía với nhóm đi ra. Hiện cơ chế chuyển vòng đã bị
bác bỏ bởi nhiều lý do khác nhau, cơ chế được chấp nhận rộng rãi hiện nay là cơ chế
đi theo sự tạo thành cacbocation như hình dưới
Tuy nhiên nếu trong hệ phản ứng có một tác nhân bazơ như pyridin thì sẽ lại cho sản
phẩm nghịch chuyển cấu hình như SN2
4) Phản ứng SE :
Thường phản ứng SE hay gặp trong các hệ thơm và ít gây ra ảnh hưởng về sự thay đổi
cấu hình nhưng nó lại làm thay đổi nhiều sự định hướng nhóm thế trong một số
trường hợp vì kích thước nhóm thế quá lớn. Chẳng hạn như áp dụng phản ứng Friedel
- Crafts vào tert-butylbenzen cho sản phẩm thế chủ yếu vào vị trí para
Với phản ứng cộng electrophin vào liên kết bội thì tuỳ từng tác nhân mà có thể quan
sát được các mô hình lập thể khác nhau. Trường hợp hay gặp nhất là các phản ứng

chất của vấn đề, và quan trọng nhất là một số dự đoán theo quy tắc Cram cho kết quả
sai lệch với thực tế, các thí nghiệm và suy nghĩ logic luôn chiếm một vị trí quan trọng
ưu tiên hơn là các quy tắc chỉ mang tính kinh nghiệm. Sau đây anh sẽ giới thiệu kỹ
mô hình này như là một bài đọc thêm mang tính chất tham khảo, để mọi người tiếp
cận được hơn với hóa học hữu cơ hiện đại (Tạt qua VN một tí: Ở VN chưa hề đưa thứ
này vào giảng dạy, mà chỉ toàn học quy tắc Cram, chán. Thế này thì đến lúc nào giáo
dục Việt Nam mới bắt kịp thế giới ???)
2. Mô hình Felkin - Anh hay Felkin - Nguyen
Trước tiên, ta sẽ xét một ví dụ:
Tất nhiên, để giải thích lý do tại sao thì ta sẽ phải sử dụng công thức chiếu Newman
để xác định hướng tân công của các Nucleophin.
Đây là hai cấu dạng bền nhất so với tất cả các cấu dạng có thể có của hợp chất đang
xét
Nhìn vào mô hình bên phải, ta thấy rằng các tác nhân nucelophin tấn công một góc
lệch 30o so với các nhóm thế, như vậy có thể có khả năng xảy ra tương tác không
gian giữa tác nhân nucleophin với các nhóm thế này. Nhìn vào mô hình bên trái thì
tác nhân nucleophin lúc này tấn công ở hướng gần với H, tương tác không gian lúc
này gần như có thể bỏ qua được. Như vậy thì rõ ràng sản phẩm chính sẽ là sản phẩm
như hình vẽ bên trái. Điều này sẽ dẫn đến sự tạo thành các đồng phân quang học
không đối quang như hình vẽ sau:
Click this bar to view the full image.
Với Nu là Et thì ta thu được kết quả phù hợp. Nhưng điều quan trọng hơn là chúng ta
đã xấy dựng được một mô hình, gọi là mô hình Felkin - Anh, đã được xây dựng bằng
cách tính toán lý thuyết và kết quả thực nghiệm. Trong mô hình này thì việc xác định
cấu dạng nào bền hơn hoàn toàn không cần thiết nữa, bởi vì các kết quả thực nghiệm
đã cho thấy rằng cho dù cấu dạng bên trái (hình 2) có lượng nhiều hay ít trong hỗn
hợp các cấu dạng thì sản phẩm chính vẫn cứ xảy ra theo hướng đó.
Điều duy nhất để lưu ý ở đây là hướng tân công của tác nhân nucleophin tấn công vào
nhóm C = O ở một góc độ là xấp xỉ 107o (có tài liệu là 109, nhưng nói chung trong
khoảng đó ). Điều này do hai nhà tinh thể học là Burgi và Dunitz tìm ra được bằng