Lập bản đồ di truyền (genetic mapping) Việc lập bản đồ gene là một bước quan trọng trong việc tìm hiểu, chẩn đoán
và điều trị các bệnh di truyền. Hiện nay đã có trên 14.000 gene trong số
khoảng từ 30.000 đến 40.000 gene trong genome của người đã được xác định
vị trí trên nhiễm sắc thể và chỉ khoảng 1.500 bệnh do đột biến gene đã xác
định được đột biến trên các gene đặc hiệu. Như vậy rõ ràng là vẫn còn rất
nhiều việc phải làm để tìm hiểu các biến đổi xảy ra trên gene làm gây ra
những bệnh di truyền.
Có hai cách lập bản đồ gene chính: (1) Lập bản đồ di truyền (genetic
mapping) là phương pháp trong đó tần số hoán vị giữa các locus trên NST
qua giảm phân được sử dụng để đánh giá khoảng cách giữa các locus và (2)
lập bản đồ vật lý (physical mapping) liên quan tới việc sử dụng các kỹ thuật
phân tử và di truyền tế bào để xác định vị trí vật lý của các gene trên NST.
1.Hiện tượng trao đổi chéo (crossing over) giữa các gen liên kết
Trong giảm phân giữa các NST tương đồng đôi khi xảy ra sự trao đổi các
đoạn DNA trong kỳ đầu của lần phân bào I gọi là trao đổi chéo. Một NST có
kích thước trung bình sẽ có từ 1 đến 2, 3 vị trí trao đổi chéo trong giảm phân
qua đó có thể làm xảy ra sự tái kết hợp của các allele trên cặp NST tương
đồng.
2. Tần số hoán vị
Sự trao đổi chéo xảy ra giữa các locus nằm xa nhau trên 1 NST nhiều hơn
giữa các locus nằm cạnh nhau (hình 2). Như vậy khoảng cách giữa 2 locus có
thể được tính toán được bằng cách đánh giá tần số tái tổ hợp xảy ra trong các
gia đình (hiện tượng hoán vị gene). Nếu trong một số lượng lớn các lần giảm
phân được nghiên cứu trên các gia đình, các allele A và B đã trãi qua tái tổ
hợp 5% lần thì tần số hoán vị giữa A và B sẽ là 5% (0,05).
Khoảng cách di truyền giữa 2 locus được đo bằng đơn vị centiMorgan (cM)
để tưởng nhớ tới Morgan, người đã phát hiện ra hiện tượng bắt chéo của các
NST vào năm 1910. Một cM tương đương với 1% tần số hoán vị, mỗi 1cM

Tuy nhiên đã có một truờng hợp xảy ra hiện tượng tái kết hợp (người III-6).
Điều này cho thấy một tần số hoán vị 1/8 hay 12,5%. Tần số này giữa các
locus không allele đã hỗ trợ cho giả thuyết về sự liên kết giữa locus NF1 và
1F10. Nếu ở đây xuất hiện một tần số tái tổ hợp là 50% sẽ hỗ trợ cho giả
thuyết là hai locus này không liên kết với nhau tức là di truyền phân ly độc
lập với nhau.
Trong thực tế một mẫu lớn hơn gồm nhiều gia đình sẽ được sử dụng để đảm
bảo giá trị về mặt thống kê của kết quả này. Như vậy việc đánh giá tần số tái
kết hợp bằng cách khảo sát sự di truyền của các allele trong nhiều gia đình và
việc xác định phase liên kết đã giúp nghiên cứu vị trí của các gene trên NST
và qua đó lập được bản đồ gene.
4. Vai trò của các marker
Hiện tượng đa hình (polymorphism) trên locus 1F10 được sử dụng để theo
dõi một gene bệnh nào đó trong gia đình được gọi là các marker. Chúng được
dùng để đánh dấu NST có mang allele bệnh. Vì các marker này có thể được
xác định trong mỗi một cá thể ở bất kỳ độ tuổi nào thậm chí ở giai đoạn bào
thai nên chúng rất có ích trong việc chẩn đoán sớm các bệnh di truyền. Tuy
nhiên cần lưu ý rằng một marker được sử dụng để đánh dấu trên một NST
nào đó sẽ được di truyền cùng với gene bệnh chứ không có nghĩa là nó chính
là nguyên nhân của bệnh.
5. Lập bản đồ gene dựa trên phân tích hiện tượng di truyền liên kết
Hơn một thập niên trước, việc phân tích liên kết rất ít có cơ may thành công
vì các nhà di truyền học chỉ có trong tay vài chục marker đa hình
(polymorphic markers) hữu dụng cho việc tìm kiếm hiện tượng liên kết trong
toàn bộ genome của người như các allele của các gene quy định các nhóm
máu. Như vậy sẽ không chắc rằng một gene bệnh sẽ nằm đủ gần với một
marker để có thể đạt tới được một sự liên kết có ý nghĩa hay không. Tình
trạng này đã thay đổi một cách ngoạn mục trong hơn một thập niên gần đây,
khi hàng ngàn marker đa hình mới (RFLP, VNTR và STRP) đã được khám
phá.

gene bệnh được lập cho từng thành viên của gia đình, cho phép xác định dễ
dàng phase liên kết
Trên phả hệ A ở hình 3, một người đàn ông mắc bệnh đồng hợp tử về 2 allele
RFLP liên kết gần với locus của gene bệnh (cần nhớ rằng hầu hết các RFLP
xuất hiện là do sự có mặt hoặc vắng mặt của các vị trí giới hạn và do đó chỉ
có 2 allele trong quần thể). Vợ ông ta dị hợp tử. Con gái mắc bệnh của họ
đồng hợp tử về allele marker. Dựa trên các kiểu gene, người ta không thể xác
định phase liên kết trong thế hệ này, vì thế sẽ không thể dự đoán được đứa trẻ
nào sẽ bị mắc bệnh và đứa trẻ nào sẽ không mắc bệnh đó. Cuộc hôn nhân ở
thế hệ thứ nhất được gọi là một hôn nhân không có thông tin (uninformative
mate).
Trái lại, một đa hình của đoạn lặp vi vệ tinh với 6 allele đã được phân loại
trong cùng một gia đình (phả hệ B) sẽ cho phép xác định dễ dàng phase liên
kết. Vì người mẹ trong thế hệ I có 2 allele khác với 2 allele của người bố mắc
bệnh, do đó chúng ta có thể xác định rằng người con gái mắc bệnh của họ ở
thế hệ II đã được truyền gene bệnh qua một NST mang allele 1 của marker.
Vì cô ta lấy một người chồng có allele 4 và 5, chúng ta có thể dự báo rằng
đứa con nào của họ nhận allele 1 từ cô ta sẽ bị mắc bệnh, trong khi đứa con
nào nhận alllele 2 sẽ bình thường, trừ trường hợp xảy ra tái tổ hợp gene do
trao đổi chéo. Ví dụ này cho thấy giá trị của các marker có tính đa hình cao
không những trong việc phân tích hiện tượng liên kết mà còn trong việc chẩn
đoán bệnh di truyền.