BỘ Y TẾ
BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐỀ TÀI CẤP BỘ
Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN LORATADIN RÃ NHANH
Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm
Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa dược)
8437
TP. HỒ CHÍ MINH
Bảng 4.3. Thời gian làm ướt (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 25
Bảng 4.4. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.5. Thời gian rã (giây) củ
a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 28
Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 33
Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 34
Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 35
Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 37
Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự
c nghiệm 37
Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 43
Bảng 4.14.
Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 44
Bảng 4.14.
Kết quả thử nghiệm độ ổn định 44
vi
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của loratadin 8
Hình 4.1. Mô hình vuông la tinh của các công thức thăm dò 28
Hình 4.2. Các mối liên quan định tính đối với công thức viên loratadin 29
Hình 4.3. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian rã của viên 30
Hình 4.4. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian rã của viên 31
Hình 4.5. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian rã của viên 31
Hình 4.6. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian làm ướt của viên 32
2.3. Xây dựng và thành lập công thức 20
2.4. Độ ổn định và tuổi thọ 23
2.5. Sinh khả dụng và tương đươ
ng sinh học 24
III. Đối tượng và phương pháp 25
3.1. Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị 25
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 27
3.3. Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp vi tính 29
3.4. Thử nghiệm in vitro 29
3.5. Thử nghiệm in vivo 31
IV. Kết quả nghiên cứu 32
4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 32
4.2. Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở 47
4.3. Thử nghiệm in vitro 51
4.4. Theo dõi độ ổn định và ước tính tuổi thọ 52
4.5. Thử nghiệm
in vivo 54
V. Bàn luận 60
Kêt luận và đề nghị 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO 67
PHỤ LỤC
1. Tiêu chuẩn cơ sở viên nén rã nhanh Loratadin 10mg
2. Phiếu kiểm nghiệm 3/9/2008
3. Phiếu kiểm nghiệm 28/4/2009
4. Kết quả đánh gia tương đương sinh học
a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 34
Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 34
Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 36
Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 41
Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 42
Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 43
Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 45
Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự
c nghiệm 45
Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 51
Bảng 4.14.
Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 52
Bảng 4.15
Sự thay đổi về hình thức cảm quan của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.16. Sự thay đổi về độ hòa tan của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.17. Sự thay đổi về hàm lượng hoạt chất của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.18. Kết quả thẩm định phương pháp phân tích
54
Bảng 4.19. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi
uống thuốc thử Loratadin 10 mg
55
Bảng 4.20. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi
uống thuốc đối chứng CLARITIN
56
Bảng 4.21. Các thông số dược động học của từng cá thể
56
Bảng 4.22. Thông số dược động học Cmax, AUC chuyển sang dạng ln của từng cá
51
57
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô labo) 27
Sơ đồ 4.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô 9000 viên) 47
PHẦN A.
BÁO CÁO TÓM TẮT
2
I. KẾT QUẢ NỔI BẬT CỦA ĐỀ TÀI
- Đã xây dựng công thức bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg áp dụng các
phần mềm vi tính qua các giai đoạn: nghiên cứu thăm dò, khảo sát mối liên
quan nhân quả, thiết kế và tối ưu hóa công thức.
- Xác định quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bằng phương
pháp dập thẳng qua quá trình nghiên cứu ở quy mô thí nghiệm và nâng cấp cỡ
gồm: nghiên cứu thăm dò, khảo sát liên quan nhân quả, thiết kế và tối ưu hóa công
thức.
- xây dựng tiêu chu
ẩn cơ sở, kiểm nghiệm sản phẩm theo tiêu chuẩn được xây
dựng
- Xác định độ ổn định và tuổi thọ của viên
- Khảo sát độ hòa tan so sánh với chế phẩm thông thường và chế phẩm rã nhanh
đối chiếu Claritin Reditabs.
- Xác định tương đương sinh học so với viên đối chiếu Claritin Reditabs
Kết quả:
1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế
Thành phần công thức tối ưu của viên rã nhanh loratadin được xác định là:
Loratadin 10 mg
Tá dược siêu rã B 6,5 mg
Tá dược dập thẳng E 170 mg
Aerosil và Magnesi stearat 2 mg
Lactose DC vừa đủ 200 mg
4
Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với
quy trình điều chế ở quy mô 10.000 viên như sau:
- Cân các nguyên liệu trong công thức và rây qua cỡ rây 0,5 mm.
- Trộn các nguyên liệu: loratadin, lactose DC và tá dược siêu rã trong máy trộn
lập phương trong 5 phút (hỗn hợp 1).
- Thêm tá dược dập thẳng vào hỗn hợp 1, trộn tiếp trong t phút (hỗn hợp 2).
- Trộn sau cùng hỗn hợp 2 với aerosil, magnesi stearat trong thời gian 5 phút.
- Kiểm tra bán thành phẩm về
độ ẩm, độ chảy và tỷ số nén của hạt.
- Dập viên: máy dập viên quay tròn (chày 9), khối lượng viên 200 mg, với độ
cứng khoảng 40-60 N.
5 phút
Đạt
Định lượng loratadin
HPLC 90,0 - 120,0% Đạt (95,9%)
3. THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN IN VITRO
Tiến hành khảo sát độ hòa tan của các chế phẩm sau trong môi trường pH 1,2 ở
các thời điểm 5 phút, 10 phút, 15 phút và 20 phút:
- Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bào chế
5
- Viên nén thường Claritin (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering Plough.
- Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering
Plough.
- Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén thường Claritin khác nhau có ý
nghĩa (p = 0,02) và hệ số f
2
= 33,78 < 50 do đó: hai chế phẩm viên nén thường
Claritin và viên rã nhanh loratadin bào chế có độ hòa tan khác nhau.
- Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs
không khác nhau có ý nghĩa (p = 0,14) và hệ số f
2
= 95,17 > 50. Suy ra, hai chế
phẩm viên nén rã nhanh loratadin bào chế và viên nén rã nhanh Claritin
Reditabs có độ hòa tan tương tự nhau hay tương đương in vitro.
4. Độ ổn định
Sau 24 tháng bảo quản dưới điều kiện dài hạn, các chỉ tiêu như cảm quan, định
tính, độ hòa tan và định lượng hàm lượng hoạt chất vẫn đạt giới hạn quy định.
Dạng viên nén rã nhanh là dạng bào chế chịu ảnh hưởng rất lớn của điều kiện độ
ẩm và nhiệt độ môi trường, giống như dạng viên sủi bọt, chính vì vậy không thể
sinh học.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
Xây dựng công thức và quy trình bào chế
Đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg
bằng phương pháp dập thẳng qua các giai đoạn: Nghiên cứu thăm dò, Khảo sát
mối liên quan nhân quả, Thiết kế và tối ưu hóa công thức, Nâng cấp cỡ lô
Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở
Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg.
Tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm được Viện Kiểm nghiệm Dược phẩm Tp. Hồ Chí
Minh thẩm tra. Kết quả: sản phẩm điều chế đạt yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở đề ra.
Thử nghiệm đô hòa tan in vitro
Đã khảo sát độ hòa tan của 3 chế phẩm là viên nén loratadin bào chế, viên nén
thường Claritin và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs trên thị trường trong môi
trường acid hydroclorid (pH 1,2) ở các thời điểm 5, 10, 15 và 20 phút. Kết quả cho
thấy viên nén loratadin điều chế rã và hòa tan nhanh hơn so với viên nén thường
Claritin trên thị trường. So với viên nén rã nhanh Claritin Reditabs, hai chế phẩm
có độ hòa tan tương đương nhau.
Theo dõi độ ổn định
7
Sản phẩm được theo dõi độ ổn định và sau 24 tháng trong điều kiện bảo quản bình
thường với các chỉ tiêu đánh giá là: cảm quan, hàm lượng và độ hòa tan, sản phẩm
vẫn đạt các chỉ tiêu đề ra. Hạn dùng của thuốc là 24 tháng.
Xác định tương đương sinh học in vivo
Sản phẩm nghiên cứu được xác định là tương đương sinh học in vivo với thuốc đối
chiếu là Claritin Reditab.
ĐỀ NGHỊ
-
Nghiên cứu ảnh hưởng của bao bì lên độ ổn định của sản phẩm.
- Tiếp tục theo dõi độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường.
9
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
1.1. Tóm lược những nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài.
Tính cấp thiết cần nghiên cứu của đề tài
Viên nén rã nhanh, một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường
trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng
của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt cải thiện chứng nuốt
khó đối với người già, trẻ em, bệnh nhân bị ói dai dẳng, thích hợp với khách du lịch và
những người bận rộ
n khi thiếu hay quên đem nước,…Hiện nay, dạng viên này khá mới
mẻ ở nước ta, thu hút sự quan tâm của các nhà bào chế. Trên thị trường trong và ngoài
nước, các chế phẩm dạng viên rã nhanh vẫn còn rất ít và có giá đắt hơn so với các dạng
viên nén thông thường.
Việt Nam là một nước nhiệt đới, các bệnh như viêm mũi dị ứng, ngứa, mày đay liên
quan đến dị ứng với thời tiết, thức ăn…là khá phổ biến. Loratadin, m
ột thuốc thuộc
nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn
ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong
điều trị các bệnh dị ứng trên. Theo tài liệu, sinh khả dụng đường uống của loratadin
tăng khi sử dụng dạng viên nén rã nhanh. Ở nước ngoài, đã sản xuất và lưu hành một
số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg).
Hiện t
ại ở Việt Nam vẫn chưa có nơi nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã
nhanh có chứa loratadin.
Ngày nay, việc áp dụng các phần mềm vi tính trong nghiên cứu và phát triển đã giúp
-
Đánh giá tương đương sinh học in vivo của chế phẩm.
11
II. TỔNG QUAN
2.1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
- Trên thị trường, dạng viên rã nhanh có rất nhiều tên gọi như viên hòa tan nhanh,
viên phân tán nhanh, viên rã nhanh, viên tan nhanh, đang thu hút sự quan tâm của
các nhà bào chế. Trong đó, có dạng viên nén rã nhanh, một dạng viên mới, với
nhiều ưu điểm như có thể tan hay rã nhanh trong miệng thường trong vòng 10-60
giây mà không cần uống nước, làm tăng sinh khả dụng nhờ hấp thu nhanh ở miệng,
tránh được cơ chế qua gan lần đầu; thích hợp cho bệnh nhân khó nuốt và khách du
lịch khi thiếu hay quên
đem nước,
- Ở Việt Nam, các đề tài nghiên cứu về dạng viên phân tán nhanh, hòa tan nhanh,
viên rã nhanh còn rất ít. Các chế phẩm với dạng bào chế này hầu như rất ít trên thị
trường, nếu có thường là những sản phẩm ngoại nhập và có giá đắt hơn nhiều so với
dạng viên nén thông thường. Với hoạt chất loratadin được sử dụng trong điều trị
các bệnh dị ứng liên quan đến thời tiết, thứ
c ăn,…chỉ có các chế phẩm nước ngoài
như Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa
loratadin 10 mg) - Schering Plough, loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet,
viên nén phân tán nhanh chứa loratadin 10 mg) – Ampharco, Bivaltax (viên nén
ngậm) - BV Pharma. Chưa có nơi nào trong nước nghiên cứu và sản xuất dạng viên
nén rã nhanh có chứa hoạt chất loratadin.
11-yliden)-1-piperidincarboxylat [15].
N
Cl
N
O CH
3
O
Hình 2.1. Cấu trúc phân tử của loratadin
Tính chất lý hóa
- Loratadin ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, kết tinh từ acetonitril và có điểm
chảy từ 134-136
o
C [22].
- Loratadin không tan trong nước [9], [22], tan trong alcol (1:10) [22], rất tan trong
aceton và cloroform [9].
- Hằng số pK
a
là 5,0 [22].
- Hệ số phân bố log P (octanol, nước) là 5,20 [22].
13
Phương pháp kiểm nghiệm
- Định tính: phương pháp quang phổ hồng ngoại [15], [22], sắc ký lớp mỏng [22],
quang phổ tử ngoại [22], sắc ký lỏng hiệu năng cao [15],…
- Định lượng: phương pháp như sắc ký khí [22], sắc ký khí - khối phổ [22], sắc ký
lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ [26], sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát
hiện UV [15], [21], [22], [26],…
Tác dụng dược lý
- Chế phẩm kết hợp với pseudoephedrin sulfat dạng viên có tác dụng kéo dài: 5 mg
loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat và 10 mg loratadin với 240 mg
pseudoephedrin sulfat.
Một số biệt dược trên thị trường
- Loratadin (viên nén uống) - Domesco.
- Loradin 10 (viên nén uống) - OPV.
- Claritin (viên nén uống) - Schering Plough.
- Claritin Syrup (siro uống) - Schering Plough.
- Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10
mg) - Schering Plough.
- Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa
loratadin 10 mg) - Ampharco.
- Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma.
Dạng viên nén rã nhanh
- Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough).
- Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng
đượ
c điều vị và rã trong vài giây sau khi đặt trên lưỡi, có thể sử dụng có hoặc
không có nước [9].
- Viên Claritin Reditabs được làm bằng kỹ thuật đông khô (kỹ thuật Zydis), có cấu
trúc gồm nhiều lỗ xốp kích thước lớn hơn 10 mm. Nước bọt có thể dễ dàng thấm
vào viên làm viên rã nhanh [12], [34].
- Viên nén rã nhanh loratadin làm gia tăng sinh khả dụng của thuốc so với viên nén
thường [9].
15
- Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs bảo quản ở 2-25
0
C, sử dụng thuốc trong vòng 6
16
Thuận tiện và gia tăng sự tuân thủ của bệnh nhân [12], [17], [30]. Cho phép can thiệp
trị liệu thuốc nhanh, tránh được cơ chế qua gan lần đầu [24], [30]. Thích hợp với khách
du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước [17], [30], [31],…
Kỹ thuật bào chế
Các kỹ thuật như đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun sương (spray drying),
đổ khuôn (molding, moulding), dập thẳng (direct compression), xát hạt ướt (wet
granulation), thăng hoa (sublimation), vacuum drying (chân không) [10], [24], [31].
Ngoài ra, còn có một số kỹ thuật điều chế khác như: dập viên cải tiến (conventional
tablet processes with modifications), tạo công thức như tơ (floss formation) [5],
[30],…Trong đó 3 kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất là dập viên, đổ khuôn và đông khô
với phương pháp dập viên được ưa chuộng nhiều hơn [33].
- Phương pháp dập viên: Phương pháp này cho viên đạt độ cứng, không bị vỡ vụn
[33], dễ cầm tay nhưng lại thiếu tính chất rã nhanh trong khoang miệng [30], do đó
thời gian rã c
ủa viên thường cao hơn so với các phương pháp khác. Trong các
phương pháp dập viên, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất,
sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường [24], [33] và quy
trình điều chế đơn giản [33],…
- Phương pháp đông khô: Phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi
sản phẩm bằng cách thăng hoa trong quá trình đông khô [10], [12], [24], [30]. Tuy
nhiên, phương pháp này tốn kém, đòi hỏi trang thiết b
ị về điều chế, đóng gói và
thời gian tiến hành thường dài hơn các kỹ thuật khác [12].
- Phương pháp đổ khuôn: Phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong nước
để viên rã và hòa tan nhanh, hoàn toàn. Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau
khi được làm ẩm bằng dung môi thân nước được đổ vào khuôn để tạo viên dưới áp
lực nén thấp hơn so với phương pháp dập viên. Sau đó, loại bỏ dung môi bằng áp
suất chân không [12], [24]. Các viên làm bằ
ng phương pháp đổ khuôn thường mềm,
DCL 14, 21), cellulose vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy
propyl cellulose (HPC),…
Copyright: Tài liệu đại học ©