Bộ khoa học và công nghệ
chơng trình KH&CN Biển phục vụ phát triển bền vững
kinh tế-xã hội, mã số kc.09/06-10 Báo cáo tổng kết khoa học và công nghệ đề tài
Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh
học theo định hớng kháng sinh, gây độc tế bào
và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các
sản phẩm có giá trị dợc dụng

Mã số: KC.09.09/06-10

Chủ nhiệm đề tài: GS.TS Châu Văn Minh
Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
7388
02/6/2009

Hà Nội, 5 năm 2009

Bộ khoa học và công nghệ
chơng trình KH&CN Biển phục vụ phát triển bền vững
kinh tế-xã hội, mã số kc.09/06-10 Tên đề tài: Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo định
hớng kháng sinh, gây độc tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm tạo các
sản phẩm có giá trị dợc dụng
Mã số: KC.09.09/06-10
Kinh phí đợc cấp (triệu): 4,200
Thời gian thực hiện: 1/2006-12/2008
Ngày tháng năm 2009
Thủ trởng cơ quan chủ trì đề tài Ngày tháng năm 2009
Chủ nhiệm đề tài

truyền Quân đội, Viện Công nghệ Sinh học, Viện Công nghiệp
Thực phẩm, Công ty Dợc phẩm Đông Dơng
3. Chủ nhiệm Đề tài: GS. TS. Châu Văn Minh
Địa chỉ: Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Điện thoại: 04-8363375; Fax: 04- 7564390
Email: [email protected]
Th kí khoa học: TS. Phan Văn Kiệm
Địa chỉ: Viện Hoá học các Hợp chất Thiên nhiên
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Điện thoại: 04-7562378; Fax: 04- 7564390
Email: [email protected]
4. Mục tiêu của đề tài:
4.1. Xây dựng đợc danh mục sinh vật biển có chất kháng sinh, gây độc tế bào và chống
ôxy hoá.
4.2. Xây dựng đợc qui trình công nghệ tách chiết các chất có hoạt tính sinh học và tạo
ra một số sản phẩm có giá trị dợc dụng.
4.3. Đào tạo cán bộ trong lĩnh vực Hợp chất thiên nhiên biển, một lĩnh vực còn rất mới
mẻ ở Việt nam.
4.4. Phối hợp với các cơ quan liên quan để đa vào ứng dụng thực tế.
5. Những nội dung chính của đề tài:
5.1. Thu thập mẫu, phân loại sinh vật biển, xác định tên phân loại, tạo tiêu bản, xây dựng cơ
sở dữ liệu về nguồn dợc liệu biển Việt Nam.
5.2. Sàng lọc hoạt tính sinh học các mẫu sinh vật biển theo định hớng kháng sinh, gây độc
tế bào và chống ôxy hoá.
5.3. Nghiên cứu thành phần hoá học và hoạt tính sinh học của một số loài sinh vật biển
đợc lựa chọn thông qua quá trình sàng lọc.
5.4. Nghiên cứu thăm dò khả năng kháng viêm từ rong - tảo và khả năng sinh các chất có
hoạt tính sinh học từ vi sinh vật biển
5.5. Xây dựng quy trình công nghệ tạo chế phẩm, xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở,

10. CN Nguyễn Phơng Thảo Viện HCTN 36. ThS. Hoàng Thị Minh Hiền Viện CNSH
11. CN Trần Hồng Hạnh Viện HCTN 37. ThS. Hoàng Thị Lan Anh Viện CNSH
12. NCS Nguyễn Hồng Vân Viện HCTN 38. CN Hoàng Sỹ Nam Viện CNSH
13. ThS Nguyễn Hải Đăng Viện HCTN 39. CN Nguyễn T Minh Thanh Viện CNSH
14. ThS Đỗ Hữu Nghị Viện HCTN 40. CN Huỳnh Quang Năng
Viện NC&UD CN
Nha Trang
15. NCS Nguyễn Văn Thanh Viện HCTN
41. PGS TS Nguyễn Trọng
Thông
Đại học Y HN
16. ThS Mai Ngọc Toàn Viện HCTN 42. ThS Nguyễn Thị Vân Anh Đại học Y HN
17. NCS Phạm Hải Yến Viện HCTN 43. TS Nguyễn Công Thực Viện YHCT
18. CN Phan Thị Thanh Hơng Viện HCTN 44. ThS Nguyễn Văn Lĩnh Viện YHCT
19. CN Trần Anh Tuấn Viện HCTN 45. NCS. Nguyễn Đăng Ngải Viện TN&MT Biển
20. NCS Trần Thu Hà Viện HCTN 46. NCS. Trần Mạnh Hà Viện TN&MT Biển
21. ThS. Nguyễn T Kim Thúy Viện HCTN 47. CN Nguyễn Thế Hoàng Viện TN&MT Biển
22. Ths Lại Quốc Phong Viện CNTP 48. CN Lê Thị Thúy Viện TN&MT Biển
23. KS Dơng Văn Đồng Viện CNTP 49. NCS. Nguyễn Văn Quân Viện TN&MT Biển
24. ThS. Trần T Minh Hà Viện CNTP 50. CN Vũ Thị Lựu Viện TN&MT Biển
25. CN Phạm Linh Khoa Viện CNTP 51. TS. Đàm Đức Tiến Viện TN&MT Biển
26. KS Nguyễn Thị Làn Viện CNTP 52. ThS. Chu Thế Cờng Viện TN&MT Biển

ĐÁNH GIÁ CÔNG VIỆC SO VỚI HỢP ĐỒNG
09/2006/HĐ-ĐTCT-KC09.09-06-10

I. DANH MỤC SẢN PHẨM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DẠNG KẾT QUẢ III, IV
Stt TÊN TÀI LIỆU Yêu cầu
của HĐ
Số lượng hoàn

6.6 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập chất từ san hô mềm 02
01 01
6.7 Quy trình công nghệ chiết xuất và phân
lập chất từ hải miên Ianthella sp
00 01
7 Quy trình sản xuất các thực phẩm
chức năng
04 04
7.1 Quy trình sản xuất viên nang Bionamine 01 01
7.2 Quy trình sản xuất viên nang Harcamin
(Haliotis)
01 01
7.3 Quy trình sản xuất thức ăn phòng và
điều trị tim mạch Cefish
01 01
7.4 Quy trình sản xuất viên nang Hasamin 01 01
8 Cơ sở dữ liệu về các loài sinh vật biển
thu thập trong đề tài
01
01
9 Bộ hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
TP chức năng
04
04
9.1 Hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
Bionamine
01 01
9.2 Hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm
Harcamin (Haliotis)

- Hồ sơ kết quả nghiên cứu thăm dò vi sinh vật biển và rong tảo biển
- Hồ sơ kết quả đánh giá hoạt tính các mẫu sinh vật biển thu thập đợc trong
khuôn khổ đề tài
- Hồ sơ các mẫu dịch chiết và dịch chiết các mẫu sinh vật biển thu thập đợc.
- K yu hi tho ti KC09.09/06-10.
Ngoi ra, ti ó thc hin 02 chuyn trao i khoa hc vi cỏc nh khoa hc
Hn Quc. 2

Mục lục
Trang
Danh sách những ngời thực hiện 1
Mở đầu 5
Phần I. Tổng quan, mô hình và phơng pháp nghiên cứu
7
I. Tổng quan về dợc liệu biển 7
I.1. Tổng quan chung tình hình nghiên cứu trên thế giới 7
I.2. Tổng quan chung tình hình nghiên cứu trong nớc 34
II. Mô hình nghiên cứu và phơng pháp nghiên cứu 37
II.1. Lựa chọn mô hình nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu 37
II.2. Các phơng pháp nghiên cứu 40
Phần II. kết quả nghiên cứu
75
A. Thu thập mẫu và sàng lọc hoạt tính sinh học
75
Chơng I. Thu thập, định loại mẫu sinh vật biển và xây dựng
cơ sở dữ liệu
75

263
IV.1. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải sâm
Holothuria scabra
263
IV.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài sao biển Archaster
330

3

typicus
Chơng V. Nghiên cứu hoá học theo định hớng hoạt tính
sinh học của một số loài hải miên
371
V.1. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài san hải miên
Xestospongia testudinaria
371
V.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải miên Gellius
varius
405
V.2. Kết quả nghiên cứu hoá học và hoạt tính sinh học của loài hải miên Ianthella
sp.
455
Chơng VI. Tổng hợp các hợp chất phân lập đợc trong
khuôn khổ đề tài
485
VI.1. Lớp chất ditecpen dạng cembranoit 485
VI.2. Lớp chất 9,11-secosterol 489
VI.3. lớp chất tritecpenoit saponin 491
VI.4. Lớp chất cerebrosit và ceramit 494
VI.5. Lớp chất axit béo không no bị brôm hóa 496

578
IX.3. Kết luận
591
Chơng X. Nghiên cứu qui trình sản xuất thực phẩm chức
năng tăng cờng thể lực cho vận động viên từ Sao biển
592

4

X.1. Mở đầu
592
X.2. Kết quả và thảo luận
605
X.3. Kết luận
637
Chơng XI. Nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng bồi bổ
cơ thể của viên nang bào ng (Haliotis)
638
XI.1. Mở đầu
638
XI.2. Kết quả và thảo luận
639
XI.3. Kết luận
649
Chơng XII. Nghiên cứu công nghệ sản xuất viên nang mềm
hải sâm Hasamin
650
XII.1. Mở đầu
650
XII.2. Kết quả và thảo luận

Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, mô hình nghiên cứu
liên ngành giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực Hoá-Sinh-Y-Dợc nhằm tìm
kiếm thuốc từ nguồn hợp chất thiên nhiên biển đã đợc áp dụng ở nhiều nớc trên
thế giới nh Mỹ, úc, Hàn Quốc, Nhật Bản Rất nhiều thuốc mới có nguồn gốc
sinh vật biển đã có mặt trên thị trờng do các hãng dợc lớn trên thế giới cung
cấp nh thuốc điều trị ung th Ara-C (Cytarabin) đợc tách chiết từ loài Hải miên
Cytotethy cryta, thuốc kháng sinh Phycocrythin có nguồn gốc từ tảo đỏ (Red
algae) Bên cạch đó, hớng nghiên cứu các công nghệ chiết xuất, phân lập các
hoạt chất từ các nguồn dợc liệu biển có trữ lợng rất lớn nh rong biển, hải sâm
và các phế thải của ngành công nghiệp chế biến hải sản cũng đợc quan tâm đặc
biệt. Những thành quả nghiên cứu trong những năm gần đây đã mang lại lợi ích
kinh tế vô cùng to lớn cho nhiều quốc gia trên thế giới.
Việt Nam là một nớc có tiềm năng to lớn về tài nguyên biển, với hệ sinh
vật biển đa dạng và phong phú. Tuy nhiên cho đến nay, việc điều tra nghiên cứu
để khai thác tiềm năng đó vẫn còn hạn chế. Đề tài khoa học công nghệ cấp Nhà
nớc KC09.09/06-10 Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính sinh học theo
định hớng kháng sinh, gây độc tế bào và chống ôxy hoá từ sinh vật biển nhằm
tạo các sản phẩm có giá trị d
ợc dụng chơng trình KH&CN trọng điểm cấp
nhà nớc KC09/06-10: Khoa học và Công nghệ Biển phục vụ phát triển bền
vững kinh tế xã hội" là một đề tài khoa học liên ngành, đợc Viện Hoá học các
Hợp chất thiên nhiên xây dựng trên cơ sở kế thừa các kết quả nghiên cứu của
Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên và Viện Tài nguyên và Môi trờng biển
trong lĩnh vực hoá hợp chất thiên nhiên biển giai đoạn từ 1997 đến nay, đặc biệt
là tiếp tục nghiên cứu và triển khai các kết quả đã đạt đợc của đề tài KC 09.15
về nghiên cứu dợc liệu biển Việt Nam.

6

Đề tài có sự kết hợp chặt chẽ giữa Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên

hoạt động khác nh chống sự xâm nhiễm của các loài hà trên bề mặt, cạnh tranh
săn mồi, sinh sản. Những hợp chất này hoạt động nh một hệ thống phòng vệ hóa
học. Chúng là chất độc đối với các loài cá, gây hủy hoại các mô hay thậm chí làm
độc môi trờng xung quanh chúng. Điển hình nh các hợp chất ditecpenoit
flexibilide và dihidroflexibilide đợc phát hiện ở trong nớc biển xung quanh khu
vực sinh sống của san hô mềm Sinularia flexibilis. Những hợp chất này hoạt động
nh một hệ thống phòng vệ hóa học. Chúng gây độc rất mạnh đối với các loài cá,
hủy hoại các mô nếu tiếp xúc. Đã có rất nhiều hợp chất biển đợc phát hiện ở
những nơi rất khắc nghiệt hay từ những sinh vật đặc biệt, dị thờng vì đó mà
chúng mang những đặc tính vô cùng quý báu, tiềm tàng cho việc tạo thuốc chữa
bệnh cho con ngời.
Dựa trên cơ sở đó, ngành hóa hợp chất thiên nhiên biển đã và đang ngày càng
thu hút đợc sự quan tâm của các nhà khoa học. Sau khoảng 60 năm phát triển,
ngành hóa hợp chất thiên nhiên biển đã đạt đợc những kết quả nhất định. Tuy
nhiên, những gì thu đợc vẫn cha tơng xứng với khả năng thực tế cũng nh
mong ớc của các nhà nghiên cứu biển trên thế giới. Có một điều rõ ràng là
những sinh vật sống dới biển sâu đã trải qua quá trình tiến hóa lâu dài, suốt từ
kỳ sơ khai đến nay cho nên có thể khẳng định rằng đây chính là môi tr
ờng đa
dạng nhất của sự sống trên trái đất với hàng nghìn loài sinh vật c trú, rất nhiều
trong số chúng vẫn còn cha đợc khoa học biết đến. Ngời ta cho rằng sự đa
dạng về mặt hóa học là chiếc gơng phản ánh sự đa dạng về mặt sinh học của các
sinh vật biển [1]. Qua thời gian tìm tòi, nghiên cứu và phát triển, ngời ta đã phân
lập đợc khoảng 15.000 hợp chất từ biển. Chúng thờng hiện diện ở các lớp chất
steroit, tecpenoit, axít amin, alcaloit, các hợp chất phenol, hợp chất thơm, các
axít béo, saponin và vô số các dạng khác. Rất nhiều trong số này thể hiện các đặc
điểm dợc học độc đáo, duy nhất. Bên cạnh đó, những phát hiện này cũng góp
phần giải quyết các vấn đề liên quan đến chuỗi thức ăn và mối liên hệ với các
sinh vật cộng sinh [2].
Ngày nay có nhiều phơng pháp hiện đại và hiệu quả đang đợc áp dụng vào

chất phân lập đợc thể hiện hoạt tính chống ung th, hoạt tính kháng sinh rất
mạnh. Đã có khoảng trên dới 50 hợp chất hiện đang đợc thử nghiệm ở các giai
đoạn lâm sàng hoặc chuẩn bị tung ra thị trờng có nguồn gốc từ biển. Ngoài ra,
các sản phẩm từ các dịch chiết, cặn tinh chế sơ bộ cũng đã có mặt trên thị trờng
với các hình thức đa dạng nh mỹ phẩm, sản phẩm bổ dỡng, các loại thực phẩm
thuốc và một số sản phẩm phục vụ trong y học.
Trong số các loài sinh vật biển đợc nghiên cứu, các loài thuộc các ngành Hải
miên, Động vật ruột khoang và Da gai cho thấy khả năng sản sinh các hợp chất
có hoạt tính mạnh nhất [5]. Điển hình nh các loài Hải miên, những nghiên cứu
về hóa học của hải miên đã đem lại rất nhiều các hợp chất có giá trị. Cho đến nay,
có tới 2/3 hợp chất đang đợc thử nghiệm lâm sàng hoặc có mặt trên thị trờng là
đợc phân lập từ hải miên. Các hợp chất này thể hiện các hoạt động dợc học vô
cùng phong phú đa dạng nh chống ung th, kháng sinh, kháng viêm, chống ôxy
hóa, chống bệnh mất trí nhớ, chữa trị các vết thơng, chữa đau dạ dày, chữa bệnh
tự miễn[6]. Do đó mà nghiên cứu trên các loài này hứa hẹn sẽ đem lai nhiều
kết quả mới, những dợc chất mới phục vụ cho các yêu cầu của con ngời và của
môi trờng tự nhiên. 9
2. Các hợp chất thiên nhiên biển và hoạt tính sinh học từ các loài Hải
miên (Sponge), Da gai (Echinoderms) và San hô mềm (Soft coral)
2.1. Các hoạt chất sinh học từ các loài Hải miên (Sponge)
Ngành Porifera (Hải miên) bao gồm rất nhiều các động vật có mặt từ thời tiền
sử, chúng là nguồn cung cấp dồi dào các hoạt chất sinh học thu hút sự quan tâm
đặc biệt của các nhà khoa học trên thế giới. Đã có hàng ngàn bài báo khoa học
liên quan đến phân lập, xác định cấu trúc và thử nghiệm hoạt tính sinh học của

một sestertecpen phân lập đợc từ loài Luffatiella variabilis, hợp chất này thể
hiện hoạt tính kháng viêm rất mạnh trên cơ chế kìm hãm PLA
2
(enzim xúc tác
quá trình tạo arachidonic). Cho đến nay, manoalide A vẫn đợc coi là chất chuẩn
trong các thí nghiệm phát triển thuốc kháng viêm theo cơ chế kìm hãm PLA
2
[12].
Các nghiên cứu về hải miên cũng chỉ ra rằng các hợp chất tecpenoit phân lập
từ những loài này thờng cho hoạt tính chống viêm đáng quan tâm. Hải miên
chính là loài sinh vật biển mang rất nhiều các sterol dị thờng. Một trong số đó là
Contignasterol phân lập từ Petrosia contignata, hợp chất này thể hiện hoạt tính
kháng viêm rất cao. Không nh hầu hết các loại hải miên khác, contignasterol lại

10
hoạt động theo cơ chế kìm hãm sự giải phóng histamine từ các bạch cầu. Do đó,
chúng đợc xếp vào nhóm các thuốc chống viêm kìm hãm đặc hiệu bạch cầu
(LSAIDs) [13]. Dựa trên những đặc tính đó mà contignasterol đã đợc thử
nghiệm trong điều trị chống hen suyễn, thí nghiệm đợc thực hiện bởi hãng
InflaZyme và Aventis Pharma. Cũng bởi cấu trúc đặc biệt phức tạp và tính bền
động học, hoạt chất này đã đợc lựa chọn nghiên cứu thay đổi và tối u hóa cấu
trúc để tạo nên một loạt các dẫn xuất quan trọng nh IPL576,902, IPL512,602.
Các chất này sau đó đã đợc tiếp tục nghiên cứu điều trị bệnh hen đến giai đoạn
lâm sàng pha II [14].
H
OH
H
OH
H
OH

nhân khác nhau [16]. Theo một vài thí nghiệm khác, hai hợp chất halipeptins A
và halipeptins B đã đợc phân lập từ loài hải miên Haliclona sp. Chúng thể hiện
hoạt tính kháng viêm mạnh trên các thí nghiệm in vivo. Đáng chú ý là hoạt tính
của halipeptins A mạnh gấp 40 đến 130 lần các thuốc kháng viêm đang sử dụng
trong điều trị hiện nay [17].
Các hoạt chất chống ung th
Bên cạnh các hoạt tính kháng viêm thì hoạt tính chống khối u đợc biết đến
nh là tính chất hàng đầu thờng đợc tìm thấy từ các loài hải miên. Hiện nay đã
có rất nhiều hợp chất đợc thể hiện hoạt tính chống ung th rất mạnh có xuất phát
từ các nghiên cứu thành phần hóa học của hải miên [18]. Các hoạt chất này có thể
đợc phân chia vào các nhóm có cơ chế hoạt động nh sau:
1. Các hoạt chất chống quá trình tạo mạch.

11
2. Các hoạt chất thúc đẩy quá trình tự chết của tế bào.
3. Các hoạt chất có tác động đến vòng đời của tế bào.
4. Các hoạt chất có tác động đến quá trình tổng hợp các đại phân tử (protein,
DNA).
5. Các hoạt chất tác động đến quá trình hô hấp của ty thể.
6. Các hoạt chất tác động đến quá trình nguyên phân.
7. Các hoạt chất tác động đến quá trình dẫn truyền tín hiệu.
Có rất nhiều bằng chứng cho thấy sự có mặt ở nồng độ cao của protein kinase
C (PKC) liên quan đến hai quá trình bệnh học của bệnh thấp khớp và bệnh vẩy
nến cũng nh liên quan đến căn bệnh ung th. Các hợp chất tự nhiên biển đã thể
hiện đặc tính kìm hãm PKC rất tốt. Trong số này phải kể đến các chất nh
Isoaaptamine hay debromohymenialdisine từ các loài hải miên Hadromerida
và Halichondria [19, 20].
Ngoài ra còn rất nhiều hoạt chất chống ung th hoạt động trên các cơ chế vô
cùng phức tạp khác. Một vài trong số các hợp chất này đã đợc nghiên cứu tơng
đối sâu về cơ chế hoạt động. Agosterol A, một hợp chất tách đợc từ loài hải


12
Một hợp chất mới hiện đang đợc nghiên cứu tiền lâm sàng trong chống lây
nhiễm và chống tạo mạch đó là một alcaloit có tên motuporamine, phân lập từ
loài hải miên Xetospongia exigua. Từ những nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính
của nó, nguời ta đã tiến hành tổng hợp nên một dẫn xuất mới,
Dihydromotuporamine C, có tác dụng rất cao trong ngăn chặn quá trình lây lan
của các tế bào ung th. Các tác giả đã cho rằng đây là một hợp chất rất đáng quan
tâm để có thể đợc phát triển thành các thành tố chống ung th trong tơng lai
[26].
Salicylihamide A, một alcaloit phân lập từ Haliclona sp. đợc cho là một
chất kìm hãm đặc hiệu enzim ATPase đồng thời cũng thể hiện hoạt tính độc tế
bào đối với các dòng tế bào ung th cao gấp 60 lần các tế bào bình thờng khác.
Gần đây, cũng có nhiều các alcaloit mới đợc phân lập và thử nghiệm hoạt tính
chống khối u cho kết quả rất cao nh Naamine D một imidazole alcaloit từ
Leucetta cf. chagosensis, Jaspamide từ Hemiastrella sp., hay với N-methyl-epi-
manzamine D, hoạt chất cho khả năng diệt tế bào ung th rất mạnh (IC
50
đối với
dòng B16F10 là 0.1 àg/ml), Đáng chú ý hơn nữa đó là hợp chất Halitulin 14, một
cấu trúc thuộc khung bisquinolinylpyrrole mới từ loài hải miên Haliclona
tulearensis. Chất này cho thấy hiệu quả diệt tế bào ung th rất mạnh với các dòng
tế bào ung th bạch cầu chuột P-388 (IC
50
=0.025 àg/ml), tế bào ung th phổi
ngời A-549 (IC
50
=0.012 àg/ml), tế bào ung th ruột kết HT-29 (IC
50
=0.012

mã RNA xảy ra, tăng cờng tơng tác với nhân của tế bào vật chủ nhằm thải hồi
các tiểu phần vi rút ra khỏi cơ thể. Việc tìm kiếm các thuốc mới trong điều trị
HIV đang là yêu cầu cấp bách. Trong những năm gần đây đã có rất nhiều dợc
chất có khả năng chống HIV cao đã đợc phát triển có nguồn gốc từ sinh vật
biển. AZT, một trong những thuốc chống HIV đầu tiên, đã xuất phát từ nghiên
cứu thay đổi cấu trúc các nucleosit từ hải miên [32]. Cụ thể đó là hợp chất Ara-A,
nucleosit phân lập từ loài Cryptotethya crypta, đây chính là dẫn xuất có nguồn
gốc từ biển có mặt trên thị trờng thuốc ngày nay [33].
Bên cạnh hoạt tính kháng viêm, chống vi khuẩn và diệt trừ sâu bệnh, hợp chất
japamide phân lập từ loài hải miên ở Thái Bình Dơng và ấn Độ Dơng cũng cho
hoạt tính kháng HIV mạnh nhất từng đợc biết ở các hợp chất phân lập từ biển.
Chúng có EC
50
là 0.019 àM, tuy vậy hoạt tính này không cao bằng hoạt chất AZT
(0.004 àM). Một điều đáng tiếc là hợp chất này có tính độc tế bào rất cao, do vậy,
những nghiên cứu gần đây đang tập trung tạo các dẫn xuất ít độc, tăng cờng hoạt
tính của jaspamide [34].
Papuamide A và B phân lập từ loài hải miên Theonella mirabilis và T.
swinhoei hiện đang là những hợp chất tự nhiên biển có triển vọng nhất trong việc
phát triển thành thuốc chống HIV. Thí nghiệm sau 6 ngày nhiễm HIV, cả hai hợp
chất này đều cho hiệu quả kìm hãm quá trình lây nhiễm của HIV đến các tế bào T
rất mạnh và độ độc rất thấp [35]. Avarol và Avarone, hai sesquitecpen phân lập
từ loài hải miên Dysidea avara cũng thể hiện hoạt tính chống HIV khá cao. Cơ
chế hoạt động của chúng cũng đã đợc biết đến ít nhiều. Hoạt động của các hoạt
chất này đợc cho là kìm hãm hiệu quả một RNA vận chuyển. RNA này đóng vai
trò quan trọng trong việc tăng cờng sự sao chép của vi rút cũng nh có tham gia
vào hoạt động tổng hợp các enzim protease của vi rút HIV [36]. Cũng đã có rất
nhiều các dẫn xuất khác của avarol đợc thông báo có hoạt tính kháng HIV và
chống ung th đáng quan tâm [37]. Những nghiên cứu trên việc nuôi trồng loài
Dysidea avara cũng đã thu đợc những kết quả bớc đầu, kết quả này đã chứng

công cụ hàng ngày trong vô số các phòng thí nghiệm trên thế giới. Tuy vậy cũng
cần lu ý rằng cho đến nay mới chỉ có một vài thuốc kháng sinh trên thị trờng
có nguồn gốc từ các nghiên cứu trên các hợp chất thiên nhiên biển.
Arenosclerin A-C phân lập từ loài Arenosclera brasiliensis thể hiện hoạt tính
kháng sinh rất mạnh trên 12 dòng vi khuẩn thử nghiệm ở các bệnh viện [6].
Cribrostatin 3 phân lập từ Crebrochalina sp. cũng cho hoạt động kháng sinh
mạnh đối với dòng vi sinh vật thử nghiệm là Neisseria gonorrheae với nồng độ
ức chế tối thiểu đạt 0.09 àg/ml, hợp chất này cũng cho hoạt động chống dòng vi
khuẩn kháng kháng sinh peniciline N. gonorrheae với MIC đạt 0.39 àg/ml [42].
Fascaplysin, một hợp chất có cấu trúc thuộc nhóm alcaloit 5 vòng, phân lập từ
loài hải miên Fascaplysinopsis sp. cũng có hoạt tính kìm hãm rất cao đối với các
dòng vi sinh vật thử nghiệm nh S. aureus (0.1 àg/disk), E. coli (5 àg/disk), C.
albicans (1 àg/disk), S. cerevisiea (1 àg/disk) [43].
O O
OHO
HOOC
OH
OH OH
OH
OHOH OH
O
HO
H
2
N
OH
H
3
C
O

Saccharomyces cerevisiae (4 àg/đĩa) đồng thời cũng có hoạt tính chống ung th
rất cao trên dòng L1210 (0.27 àg /ml). Đặc biệt là hợp chất này tồn tại trong dịch
khô của loài hải miên là rất cao, với lợng lên dến 4% trọng lợng thô. Các
nghiên cứu về tổng hợp toàn phần của hợp chất này cũng đã đợc công bố [45].
H
3
C
CH
3
NH
2
O
HO
OH
OH
OH
O
O
NH
2
OH
Rhizochalin
HN
Br
HN
O
N O
N
H
O

chống khuẩn. Đặc biệt là dẫn xuất của nó, halichondramide A thể hiện hoạt tính
cực mạnh với MIC đạt 0.2 àg/ml. Tuy vậy, cũng giống nh nhiều loại triazole
khác, Kabiramide C và các dẫn xuất có khả năng gây độc tế bào cao vì thế mà nó
đã không đợc phát triển tiếp ở các giai đoạn lâm sàng. Một số macrolide chống
nấm đáng chú ý đó là phorboxazole A và B, mycalolide A[50].
Sốt rét là căn bệnh nguy hiểm thờng xuất hiện ở các khu vực thuộc Châu á
và Châu Phi. Hầu hết các trờng hợp bị sốt rét và chết là do dòng ký sinh trùng
Plasmodium falciparum. Việc tìm kiếm các thuốc mới đặc hiệu, bổ sung, thay thế
cho các thuốc chống sốt rét hiện nay cũng đang đợc ngày hóa dợc biển quan
tâm [51]. Manzamine A, một alcaloit phân lập đợc từ rất nhiều loài hải miên
khác nhau thể hiện nh là một trong những dợc tố biển hứa hẹn nhất trong lĩnh
vực này. Phát hiện về manzamine đã tạo nên bớc đột phá mới trong tìm kiếm các
dợc liệu từ biển. Manzamine A có tác dụng chống sốt rét rất cao, hoạt động của
chúng đợc cho là hoạt động tăng cờng đáp ứng miễn dịch của cơ thể [52].

H N
O
OOCH
3
O
O
OH
O
OCH
3
CH
3
O
N
O

Các nghiên cứu tổng hợp toàn phần cũng nh các nghiên cứu lâm sàng đối với
hợp chất này hiện đang đợc gấp rút thực hiện ở rất nhiều nơi trên thế giới với nỗ
lực biến manzamine A thành thuốc kháng sinh, chống sốt rét thực sự. Đáng chú ý
là các dẫn xuất của manzamine nh manzamine B, keramamine, Ircinol,
hydroxymanzamine, xestocyclaminecũng thể hiện vô số các đặc tính dợc học
thú vị, tạo nên một lớp chất rất đáng quan tâm của các nhà khoa học hiện nay
[53]. Bên cạnh đó, các hợp chất nh Di-isocyanoadociane, halichondramide
hay Kalihinol A cũng đã chứng minh đợc hiệu quả chống sốt rét của chúng trên
các thử nghiệm in vitro [40].
H N
O
OOCH
3
O
OCH
3
O
O
OH
OCH
3
CH
3
O
NH
2
O
N
O
N

bởi serotonin. Một axít amin, Dysiherbaine, từ loài Dysidea herbacea cho thấy
hoạt động kích thích rất mạnh có thể gây nên động kinh. Đây đợc coi là một
trong những hợp chất đầu dãy trong phát triển thuốc điều trị bệnh rối loạn thần
kinh [56]. Gần đây, Sakai và cộng sự đã thông báo việc phân lập hợp chất
neodysiherbaine A, một axít amin có hoạt động gây động kinh mạnh từ loài hải
miên D. herbacea. Hoạt động của hợp chất này cũng tơng tự nh hoạt động của
dysiherbaine [57]. Từ loài Xestospongia sp. Gafni và các cộng sự đã tinh chế đợc
hợp chất xestospongin C có hoạt động điều hòa cơ rất đáng chú ý. Hợp chất này
là một chất ức chế rất hiệu quả các thụ thể inositol 1,4,5-triphophat và các bơm
Ca
2+
ở các thể lới tế bào [58]. Bằng phơng pháp phân lập dựa trên sàng lọc hàng
loạt, hoạt chất heteronemin đã đợc tái phân lập từ loài Hyrtios reticulata. Hợp
chất này thể hiện hoạt động ức chế farnesyl transferase rất đáng quan tâm [59].
Mới đây, Yang và các cộng sự đã phân lập đợc Dragmacidin D và E từ loài
Dragmacidin sp., hai hợp chất này thể hiện hoạt tính ức chế enzim
serinethreonine protein phophatase. Dragmacidin D còn thể hiện rất tốt hoạt tính
ức chế enzim nitric oxide synthase ở thần kinh (NOS), điều này gợi mở cho việc
phát triển các thuốc điều trị bệnh Huntington, bệnh Parkinson và Alzheimer [60].
Bảng 1. Tổng hợp một số hợp chất điển hình phân lập từ hải miên và dợc tính
của chúng:
Hợp chất Lớp chất Loài Cơ chế tác dụng
Các hợp chất có hoạt tính kháng viêm
Manoalide Sestertecpenoit
Luffariella variabilis
Kìm hãm Phospholipase
A2
Axít Dysidotronic Sestertecpenoit
Dysidea sp.
Kìm hãm Phospholipase

A2
Jaspaquinol Ditecpen Bezenoit
Japis splendens
Kìm hãm Lipoxygenase
Axít Subersic Ditecpen Bezenoit Suberea sp. Kìm hãm Lipoxygenase
Variabilin,
IPL512,602
Steroit
Petrosia contignata
Kìm hãm sự giải phóng
histamine từ bạch cầu
Congtinasterol Steroit
Petrosia contignata
Kìm hãm sự giải phóng
histamine từ bạch cầu
Các hợp chất có hoạt tính chống khối u
Isoaaptamine Alcaloit
Aaptos aaptos
ức chế Protein kinase
Debrommohymeniald
isin
Alcaloit
Halichondria
ức chế Protein kinase
Adociasulfat Triterpenoid
Haliclona sp.
ức chế Protein Motor
Knesin
Discodemolide Tetraene lacton
Discodermia dissolute

Đề polyme hóa Actin
Mycalolide A Oxazole macrolide
Mycale sp.
Đề polyme hóa Actin
Jaspamide
Hemiastrella minor
ức chế Topoisomerase II
Neoamphimedine Alcaloit
Xestospongia carbonaria
ức chế Topoisomerase II
Axít Elenic Alkyl phenol
Plakinastrella sp.
ức chế Topoisomerase II
Naamine D Alcaloit
Leucetta cf. chagosensis
ức chế enzim Nitricoxide
synthetase
Agelasphin (KRN
7000)
Galactosylceramide
Agelas mauritianus
Hoạt hóa tế bào NKT
Agosterol Sterol
Spongia sp.
Bất hoạt sự kháng thuốc
của TB ung th
Salicylihalamide A macrolide
Haliclona sp.
ức chế v-ATPase
Chondropsin A và B