Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
BÙI TẤT THÀNH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ
DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI
TỪ O-HIĐROXIAXETOPHENON

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hoá hữu cơ
Mã số : 60.4427
Cán bộ hƣớng dẫn : GS.TSKH : Nguyễn Minh Thảo Thái Nguyên 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn, tôi chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo đã
tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong quá trình
hoàn thành đề tài.
Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại
học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên; các thầy cô giáo, các anh
chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu
cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã
giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài.
Tôi bày tỏ lòng cảm ơn tới Hội đồng sư phạm trường THPT Phúc Thọ -
Hà Nội, tới gia đình và các bạn học viên K15 - Hoá trường Đại học sư phạm
Thái Nguyên đã tạo điều kiện và luôn động viên kịp thời để tôi hoàn thành đề tài
này.

3
1.1.2
Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesmann
3
1.1.3
Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác pala đi
6
1.1.4
Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất quinon
6
1.1.5
Tổng hợp cumarin theo phương pháp điện hoá
7
1.1.6
Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o - vinylphenolvà đietylmalonat
8
1.2
Các phương pháp tổng hợp vòng cromon
8
1.2.1
Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và các este
8
1.2.2
Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen với các anđehit thơm
9
1.2.3
Tổng hợp cromon từ o- hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axít
9
1.2.4
Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và DMF với xúc tác

Tổng hợp từ sự phân huỳ các

- aminoxeton
11
1.3.1.3
Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để
loại một phân tử nước
12
1.3.1.4
Sự quang đồng phân hoá của 4 - benzanamino - 3 -metyl - 5 - stiryl
isoxazolin
13
1.3.1.5
Tổng hợp các xeton

,

- không no từ axit cacboxylic và ankyl
vinylliti (RCH = CHli)
13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.3.1.6
Cộng hợp các chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no đơn giản để tạo ra các xeton



,

- không no
22
1.3.4
Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton

,

- không
no.
27
Chương II :
THỰC NGHIỆM

2.1
Tổng hợp các chất đầu
29
2.1.1
Tổng hợp phenyl axetat
29
2.1.2
Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon
29
2.1.3
Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metylcumarin
30
2.1.4
Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon

Tổng hợp phenyl axetat
36
3.1.2
Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat
36
3.2
Tổng hợp dẫn xuất 3 axetyl cumarin và 3 - axetylcromon
38
3.2.1
Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với etyl
axetoaxetat
38
3.2.2
Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit
42
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
axetic
3.3
Tổng hợp các xeton

,

- không no
43
3.3.1
Tổng hợp các xeton

,

61
3.4.3
Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các các xeton

,

- không no đi
từ dãy cumarin
65
3.5
Chuyển hoá các xeton

,

- không no dãy cumarin thành hợp chất
chứa vòng pirazolin
67
3.5.1
Phương pháp chung tổng hợp chất chứa vòng pirazolin
67
3.5.2
Xác định cấu tạo của hợp chất chứa vòng pirazolin nhờ các thông
số vật lí, giá trị R
*
f và phổ hồng ngoại
67

Kết luận
69


tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm nghiên cứu.
Cumarin, cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá
sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho
nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp
chất khác. Cumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo,
quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng, dưới dạng các
dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-
metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin), proralen, imperatori, Sự có mặt của
cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây, cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo
ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống
virus HIV chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng (wafanin), hay
thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone) Nhiều dẫn xuất cromon là
các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khenlin có trong họ cây
hoa tán có tác dụng giãn mạch trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin
như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quaxetin. Họ dẫn xuất quan
trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng
như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
và bảo vệ cây Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao
tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa hòe thuộc vitamin P.
Xeton

,

-không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý
như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu Mặt
khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi
vinyl và nhóm cacbonyl-xeton, nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin :
1.1.1. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp ngƣng tụ Perkin :
[4,7,15,25]

*Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với
xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin.
CHO
OH
(CH
3
CO)
2
O
O O
CH
3
COOH
CH
3
COONa
t
o
(70)

*Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất
cumarin
CHO
OH
+


Phương pháp Pesman tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc
este chứa nhóm β-cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl
axetoaxetat dưới tác dụng của axit H
2
SO
4
(đ) :
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
OH
+
CH
2
C
C
O
O
CH
3
OC
2
H
5
O O
CH
3
CH
3

2
H
5
CH
3
OH
OH

+
O
O
CH
3
OH
-H
2
O
-C
2
H
5
OH
(85%) Một cách đáng tin tưởng, phản ứng xảy ra theo cơ chế:
-Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton
hoá vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so
với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin
chứ không phải vòng cromon.

5
NO
2
AlCl
3
Khan
+

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
OH
+
POCl
3
O
CH
3
COOEt
O
C CH
COOEt
CH
2
O
CH
3
COOEtCH
2


2
H
5
OH
+
H
2
OHO
OH
OC
2
H
5
O
H
3
C
OH
O
HO
OH
OH
CH
3
COCH
2
COOC

2
COOC
2
H
5
OH
OH
COCH
3
CH
3
COONa

OH
OH
COCH
3
+
CH
3
COCH
2
COC
2
H
5
CH
3
COONa
K


12
COOH
HO
O OH
H
2
SO
4
,120
o
C
-CO,-H
2
O
O
O
OH
OHHO
H
2
SO
4
120
o
O OHO
(H=43%)
Umbeliferon
+
H
2
O, Et
3
N, PdCl
2
or Pd(OAc)
2
, 44-90%
O
R
1
R
O
COOEt
R

1.1.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.
[28]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
O
O
H
3
CO OCH
3

OCH
3
O
OCH
3
OH
3
CO
O

1.1.5. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp điện hoá :
[ 33,48, 49,50, 54,55]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14

1.1.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và đietyl malonat.
[19]

R
1

-

1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cromon:
1.2.1. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este
[7]

Tổng hợp này chính là sự ngưng tụ Claisen của este vói nhóm metylen hoạt
động trong axylbenzen:
COCH
2
CH
3
OH
HCOOEt
Na,20
o
C (-EtOH)
CH
3
O
O
H
OH
HCl/C
2
H
5
OH
t
o

O
C
O
CH
3
C
6
H
5
KOH/Piri®in
20
o
C
O
O
C
6
H
5
OH
H
2
SO
4
CH
3
COOH
O
O
C

5
OH,20
o
C
O
C
6
H
5
OH
HCl/C
2
H
5
OH
t
o
O
O
C
6
H
5
(C
6
H
5
)
3
+

C
6
H
5
-H
2
O

1.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit
[7,27,38]

Tương tự có thể nhận được flavon theo phương pháp Kostanheski-Robinson
nghĩa là bằng sự đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit của axit thơm và muối
của nó tới 200
o
C.
Ngoài ra còn thu được các dẫn xuất khác của cromon khi đun nóng o-
hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150÷160
o
C
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
C
OH
O
CH
3
200
o


1.2.4. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF với
xúc tác POCl
3

[41]

OH
COCH
3
R
2DMF
POCl
3
O
C
N
CH
3
N
CH
3
H
O
CH
3
CH
3
R
X

O
Ar
BuOK,Py
R
O
OH
O
Ar
X
O
R
1
R
O
OH
O
Ar
X
R
1
R
O
O
O
Ar
X
R
1
R
O


-không no:
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton

,

-không no, dưới đây là một số
phương pháp chính.
1.3.1.1. Phản ứng ngƣng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH
2
PPh
3
Cl) với andehit pivuric (MeCOCHO) (Kiểu phản ứng Vittig).
[22]

RCH
2
P
+
Ph
3
Cl
CH
3
COCHO
R-CH=CH-CO-CH
3
NaHCO
3

-không no.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

18

1.3.1.3. Tổng hợp bằng phƣơng pháp chƣng cất hồi lƣu điaxetoancol để loại
một phần tử nƣớc :
[2]

CO
CH
3
CH
3
CO
CH
3
CH
3
Ba(OH)
2
C
CH
3

CH
3

OH
CH

2–metyl–propen–1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin
nhờ có mặt xúc tác ZnCl
2
hay AlCl
3
sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ
loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no (metyl oxit) :
CCH
3
CH
2
CH
3
CH
3
COCl
CH
3
C CH
2
CO
CH
3
CH
3
Cl
HCl
CH
3
CCH

Imidazolin thu được bằng cách bức xạ dung dịch isoxazolin trong benzen ở bức
xạ sóng 2527A
o
.
1.3.1.5. Tổng hợp các xeton

,

- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl
liti (RCH=CHLi):
[18]

Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho Liti tác dụng với ankylvinyl-
halogenua.
RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX

Những hợp chất cơ - liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp chất cơ
magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất
cơ magiê nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti.
COOH COOLi
OLi
CH=CHR
OLi
CH=CHR
O
RCH=CHLi
RCH=CHLi

Cho CH
2

SnBu
3
Cl
+
O
R
CH
3
I
Cl
O
CH
3
R
89%

1.3.1.7. Oxi hoá theo Seagusa:
[21,32,46]

Phản ứng được tiến hành qua hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS-Cl (trimetyl
silyl clorua).
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá ete thu được bằng các tác nhân oxi hoá là phức hay muối
của Pd(II)
Cơ chế phản ứng như sau:
R
O
TMS-Cl
R
OTMS

TMSO OTIPS
PMBO
H
CH
3
Cl
Pd(dba)
2
O OTIPS
PMBO
H
(90%)

1.3.1.8. Selen oxi hoá xeton :
[21,47]

Phản ứng được tiến hành theo hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO
2
,
PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

21
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,

-không
no bằng các tác nhân oxi hoá là H

H
5
SeOH

Ví dụ:
C
6
H
5
O
1.THF,-78
o
2.C
6
H
5
SeBr
C
6
H
5
O
Se
C
6
H
5
H
2
O

Zr(H)Cl
toluene
R'' Cl
O
PdCl
2
(PPh
3
)
2
5mol%
R'' Pd
O
L
L Cl
Cp
2
Zn
R
R'
Cl
R''
O
R
R'
(91%)

* Tổng hợp xeton

,

CH
3
CH
3
NO2
Ar
O
Ar
O
Br
+
CH
3
CH
3
NO2
Li
+
-HNO
2
CH
3
CH
3
Ar
O

1.3.1.10. Phản ứng ngƣng tụ Claisen – Schmidt :
[1,4,42]


O
C
CH C
O
OH
CH
2
C
O
C
O

 Với xúc tác axit:
*Giai đoạn anđol hoá : Axit có vai trò enol hoá hợp phần metylen và hoạt hoá
nhóm cacbonyl.
γ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

23
+
H
+
R
C
O
H
R
C
OH

C
OH
H
C
OH
CH
2
Ar
- H
+
R
CH
OH
C
OH
CH
2
Ar
R
CH
OH
C
O
CH
2
Ar *Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay
cơ chế tạo thành cacbocation tuỳ theo bản chất nhóm thế trong anđol.

2
N CH
OH
2
CH C
OH
R
-H
2
O
-H
+ + Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm thế đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào
nhóm –OH và tách loại H
3
O
+
.
-H
+
CH
3
O CH
OH
CH
2
C
O


 Phản ứng với xúc tác bazơ:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

24
*Giai đoạn anđol hoá: Bazơ có vai trò hoạt hoá hợp phần metylen bằng cách
chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử
cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat, sau đó mới proton hoá
thành anđol:
-OH
-
C
H
O
R
+


(2)
+H
2
O
CH CH
2
R
OH
CH
Ar
O
-

2
O
không thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Trong khi đó, phản ứng anđol hóa axeton trong
D
2
O thì lại thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu
ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử
cacbon-cacbonyl.
*Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng anđol nhờ
tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng xảy ra theo cơ chế E
1
qua
một cacbocation trung gian:
CH
OH
CH
Ar
CH
2
O
R
HOH
R
CH
CH
Ar
CH
O

Sản phẩm đề hiđrat hoá theo cơ chế E

–không no từ benzinđol-3-anđehit và axeton
N
H
CHO
CH
3
C=O
CH
3
N
H
CH=CH
C=O
CH
3
AlCl
3

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và
phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Vai trò bazơ
trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metylxeton, chuyển thành
cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon
cacbonyl. Xúc tác bazơ thường dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong
CHCl
3
hoặc C
2
H
5
OH.

HO
COCH
3
O
H
3
C
O
HO
O
CH
3
C
O
C
H
Ri
CH