Protease và chất ức chế protease trong ung thư Protease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủy
phân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơn
và các acid amin. Các protease có thể hoạt động như các yếu tố phát triển của cả tế
bào ác tính và tế bào bình thường, trong sự phân chia tế bào, sinh tổng hợp
ADN
Các Protease
Protease còn được gọi là các proteolytic enzym, là các enzym có khả năng thủy
phân các liên kết peptid của chuỗi peptid, protein thành các đoạn peptid ngắn hơn
và các acid amin.
Các protease thủy phân các liên kết peptid bên trong chuỗi polypeptid được gọi là
các endoprotease và được chia thành 4 loại trên cơ sở các nhóm hóa học tham gia
vào quá trình xúc tác: Serin proteinase (EC3.4.21), Cystein proteinase (EC3.4.22),
Aspartic proteinase (EC3.4.23) và Metalloproteinase (EC3.4.24).
Trong cơ thể, các protease đảm nhiệm nhiều chức năng sinh lý như: hoạt hóa
zymogen, đông máu và phân hủy sợi fibrin của cục máu đông, giải phóng hormon
và các peptid có hoạt tính sinh học từ các tiền chất, vận chuyển protein qua
màng Ngoài ra, các protease có thể hoạt động như các yếu tố phát triển của cả tế
bào ác tính và tế bào bình thường, là tăng sự phân chia tế bào, sinh tổng hợp
ADN
Khi so sánh tế bào bình thường và tế bào ác tính, người ta nhận thấy các tế bào ác
tính chứa nhiều protease hơn tế bào bình thường. Sự tăng của các enzym protease
đã được phát hiện thấy ở các tế bào ác tính cũng như ở máu, dịch tổ chức khác
nhau của nhiều loại động vật mang khối u ác tính. Tế bào các khối u nuôi cấy bài
tiết một protease đặc hiệu (chất hoạt hóa plasminogen) có hoạt tính tăng từ 10-100
lần so với tế bào bình thường. Protease này nằm ở bề mặt màng tế bào, được bài
tiết và xuất hiện rất sớm trong các tế bào chuyển dạng ác tính.
Phân đoạn màng tế bào tách chiết từ tế bào sợi (fibroblast) bào thai gà được gây
chuyển dạng bởi virut Rouss Sarcoma có hoạt tính protease cao hơn 40 lần so với

Fermi và Pernossi khi hai nhà khoa học này phát hiện hoạt tính chống trypsin
trong huyết thanh người. Đến nay, các chất ức chế protease đã được tìm thấy rộng
rãi trong tự nhiên từ nguồn thực vật, động vật, vi khuẩn. Có thể nói không ở tổ
chức sống nào là không tồn tại các chất ức chế protease và nhiều chất ức chế
protease đã được tổng hợp nhân tạo.
Tuy nhiên, những thành tựu trong nghiên cứu các chất ức chế chỉ thực sự được bắt
đầu với những công trình nghiên cứu của Kunitz và Nothrop về chất ức chế trypsin
tụy bò. Cùng với trypsin, sau này nhiều protease khác đã được sử dụng để phát
hiện các chất ức chế protease như: chymotrypsin, elastase, subtilisin và các
protease tinh chế từ nấm.
Các chất ức chế protease được phân loại theo protease mà chúng ức chế, nên các
chất ức chế protease cũng được chia thành 4 loại tương ứng với 4 loại protease đã
nêu ở trên. Trong đó, các chất ức chế loại serin protease được chú ý nghiên cứu
nhiều nhất và có hơn 10 dòng họ các chất ức chế này đã được công bố.
Vai trò sinh học chính xác của các chất ức chế protease trong thực vật vẫn chưa
được hiểu biết đầy đủ. Có lẽ chúng có vai trò bảo vệ thực vật chống lại sự tấn công
của các côn trùng, vật nuôi Việc tìm hiểu tác dụng của các chất ức chế protease
chống lại sự xâm lấn của các khối u ở người và động vật còn đang được nghiên
cứu. Một số kết quả nghiên cứu theo hướng này đã được công bố.
Một chất ức chế protease có khả năng ức chế hơn 80% hoạt tính toàn phần
elastase, collagenase và một protease giống chymotrysin đã được tách chiết từ tế
bào bạch cầu (Leucocyte Neutral Protease Inhibitor- LNPI) và sử dụng trong
nghiên cứu chống ung thư. So sánh hai nhóm chuột cái được cấy ghép tế bào ung
thư phổi Lewis, trong đó một nhóm có sử dụng LPNI trong 14 ngày sau khi cấy
ghép thì khối lượng của khối u di căn nhóm này chỉ bằng khoảng 50% so với
nhóm chứng.
Một số thực nghiệm trên động vật gặm nhấm và các loại động vật khác có khả
năng làm giảm sự phát sinh khối u, số lượng khối u và kéo dài thời gian im lặng
phát sinh u ở động vật được cấy ghép tế bào ung thư.
Ví dụ, ở loài chuột C3H/HeN có hệ di truyền rất dễ bị ung thư tế bào gan nguyên

thể chống lại quá trình ung thư đã đưa ra một số điểm quan trọng. Các chất ức chế
protease không cần có mặt đồng thời với sự phát sinh ung thư để ngăn sự phát
triển ung thư.
Điều quan trọng hơn là các chất ức chế protease có thể phát huy tác dụng của
chúng khi chúng có mặt trong cơ thể sau khi phát sinh ung thư (nhưng không quá
muộn). Thậm chí một số tác giả cho rằng các chất ức chế protease là những tác
nhân có hiệu quả nhất trong việc trấn áp sự chuyển dạng tế bào ung thư và những
ung thư do tia bức xạ ion hóa gây ra. Các chất ức chế BBI từ đậu có trong bữa ăn
tự nhiên của người vào tới trực tràng ở dạng hoạt động có thể là tác nhân có hiệu
quả ngăn cản sự xuất hiện một vài loại ung thư.
Cơ chế tác dụng chống ung thư của các chất ức chế protease
Vai trò của các chất ức chế protease trong quá trình phát sinh khối u đã được xác
định chắc chắn. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng của chúng phức tạp và có nhiều giả
thuyết được đưa ra để giải thích. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng quá trình sinh u
có liên quan tới sự hoạt hóa một chuỗi liên tục các protease từ các tiền chất của
chúng và các chất ức chế protease tác dụng ở bất cứ bước nào của chuỗi phản ứng
cũng có tác dụng chống ung thư.
Nói chung, các chất ức chế protease tác dụng theo 2 cách sau:
- ức chế (khóa) hoạt động của các protease bởi phản ứng tương tác protein-protein.
- Hoạt động như một chất ức chế cạnh tranh với cơ chất vào trung tâm hoạt động
của các protease.
Mỗi một protease cần một chất ức chế protease đặc hiệu bản chất là protein hoặc
phân tử nhỏ có thể che phủ vị trí hoạt động của protease (thường là các dẫn xuất
của các acid amin).
Các chất chống oxy hóa cũng có liên quan trong việc bảo vệ cơ thể chống ung thư.
Nồng độ của chất ức chế cystein protease trong huyết thanh tăng lên khoảng 2 lần
ở chuột được nuôi với chế độ thiếu vitamin E (một chất chống oxy hóa tự nhiên).
Điều này chỉ ra rằng khi thiếu hụt một cơ chế bảo vệ chống lại tác nhân gây ung
thư(giảm chất chống oxy hóa là vitamin E), cơ thể bù lại bằng một cơ chế khác
(tăng nồng độ chất ức chế trong huyết thanh).

Hiện nay các chất ức chế protease tự nhiên hay tổng hợp chưa được sử dụng trực
tiếp trong việc điều trị ung thư ở người. Mặc dù vậy, các chất ức chế protease đang
được nghiên cứu sâu hơn về cơ chế, kiểu hoạt động và khả năng ứng dụng thực tế
chống ung thư trong tương lai kể cả các chất ức chế protease được tổng hợp nhân
tạo.
Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Thị Hà
Tài liệu tham khảo:
Hocman G.: Chemoprevention of cancer: protease inhibitors. Int.J. Biochem. 9.
1365-1375. 1992.
Kenedy A.R.: Prevention of carcinogenesis by protease inhibitors. Cancer
research. 54, 1999-2005. 1994.
Lah T.T., Kunova M.K. and Turk V.: Cystein proteinase inhibitors in human
cancerous tissues and fruids. Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 371, 199-203. 1990.
Quigley J.P.: Proteolytic enzymes of normal and malignant cells. Surfacesof
Normal and malignant cell, Wiley, New York; 247-55. 1979.
Roose J.P. and Van Noorden J.F.: Synthetic protease inhibitors: promising
compouds to arrest pathobiologic processes. J. Lab. Clin.Med; 125, 433-441.
1994.